Plusieurs études ont montré que la perturbation des fonctions du système cardiovasculaire constitue un risque majeur de développement du trouble dépressif chez l'homme. De plus, suite à un infarctus du myocarde, 15-30% de la population développe la dépression majeure dans les 6 à 8 mois suivant cet événement suggérant un lien entre les maladies cardiovasculaires et la dépression. Cette dépression est caractérisée par une série de troubles du sommeil. Approximativement 80% des patients hospitalisés et 70% des malades en consultation externe avec une dépression majeure rapportent des difficultés d’initiation et de maintient du sommeil. Les travaux effectués dans les laboratoires de Roger Godbout et Guy Rousseau ont montré que suite à un infarctus aigu du myocarde chez le rat, on observait de l'anhédonie, de la détresse comportementale et de la mort cellulaire par apoptose dans le système limbique. Cette apoptose suivait un décours spatial et temporel et avait été prévenue par l’administration d’antidépresseurs. De plus, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) serait un composant majeur dans l’activation de la voie extrinsèque conduisant à la mort cellulaire observée dans le système limbique. Les résultats de cette thèse montrent que les rats ayant subi un infarctus du myocarde (IM) présentaient à la fois des troubles du sommeil, de l'anhédonie et de la détresse comportementale comparables à ceux des autres modèles animaux de dépression. Les symptômes de dépression ont été prévenus par l'administration à la fois d'un antidépresseur (escitalopram) et d'un inhibiteur de la synthèse des cytokines proinflammatoires (pentoxifylline). Les troubles du sommeil et l'apoptose avaient aussi été prévenus par l'admistration respective de l'escitalopram et de la pentoxifylline. De plus, les animaux ayant subi un IM présentaient une diminution du nombre de cellules cholinergiques dans le générateur du sommeil paradoxal expliquant en partie la réduction de la durée du sommeil paradoxal observée dans cette thèse. Les animaux ayant subi un IM montraient une augmentation systémique du TNF-α, l'interleukine-1 (IL-1β), et la prostaglandine E2 (PGE2). Le traitement par l'escitalopram bloquait l'augmentation des niveaux plasmatiques du TNF-α, de l'IL-1β, et de la PGE2 sans affecter celui de la corticostérone et de l'IL-6. Finalement, pour la première fois, nous avons mis évidence qu'un traitement autre qu'un antidépresseur (pentoxifylline) pouvait réduire le comportement dépressif dans la dépression post-infarctus du myocarde lorsqu'il est administré quelques minutes avant la période ischémique. Il apparait donc important d’intervenir rapidement chez les patients à la suite d'un IM et ce dès les premiers jours et avant même l’apparition des premiers signes d’insomnie et de dépression. Une combinaison de traitements pharmacologique et comportemental serait une voie intéressante à considérer dans la prise en charge de ces patients. / Several studies have shown that disruption of the cardiovascular system functions is a major risk of developing depressive disorder in humans. In addition, following a myocardial infarction, 15-30% of the population develops major depression within 6 to 8 months after this event suggesting a link between cardiovascular disease and depression. The depression is characterized by a series of symptoms including sleep disorders. Approximately 80% of hospitalized patients and 70% of patients with major depression reported difficulties initiating and maintaining sleep. Work in the laboratories of Roger Godbout and Guy Rousseau showed that following an acute myocardial infarction, the rats displayed anhedonia, behavioral dispair and cell death by apoptosis in the limbic system. This apoptosis follows a spatial and temporal time course and could be prevented by administration of antidepressants. Moreover, tumor necrosis factor alpha (TNF-α) is a major component in the activation of the extrinsic pathway leading to cell death observed in the limbic system. The results of this thesis show that acute myocardial infarction (MI) is accompanied, within 2 weeks, by paradoxical sleep specific insomnia. Moreover, the myocardial infarcted rats have shown a decrease in the number of cholinergic neurons in the paradoxical sleep generator in the central nervous system. The post MI syndrome is accompanied by increase systemic levels of TNF-α, interleukin-1 (IL-1β), prostaglandin E2 and circulating corticosterone. The SSRI antidepressant escitalopram blocks the post MI behavioural syndrome without affecting sleep while it decreased TNF-α, IL-1β, and PGE2 levels but not corticosterone nor IL-6. Finally, the administration of pentoxifylline, a non selective cytokine synthesis inhibitor before the ischemic period attenuates the post-MI depressive behavior. This is the first evidence that a non-antidepressant may reduce the depressive behavior in a post-MI behavioural syndrome. Therefore, it appears important to intervene quickly in patients following a MI and in the earliest days and even before the first signs of insomnia and depression. A combination of pharmacological and behavioral treatments would be an interesting way in the management of these patients.

Objectif : Étudier le risque d’hémorragies intracrâniennes et d’infarctus du myocarde chez les patients vivant avec le VIH. Méthode : J’ai réalisé deux études de cohorte au sein de la banque de données de la Régie de l’assurance maladie du Québec. J’ai défini la cohorte des patients VIH-positifs, y ai étudié l’incidence d’hémorragies intracrâniennes et d’infarctus du myocarde, et l’ai comparée à une cohorte VIH-négative de même âge et de même sexe. J’ai étudié l’association entre ces évènements et l’exposition aux antirétroviraux au moyen d’études cas-témoin nichées dans la cohorte des patients VIH-positifs. Résultats : Le VIH est associé à un risque plus élevé d’hémorragies intracrâniennes, particulièrement au stade SIDA. Les patients VIH-positif sont également plus à risque de subir un infarctus du myocarde, et certains antirétroviraux sont associés à un risque plus grand. Conclusion : Les banques de données médico-administratives représentent un moyen valable d’étudier les comorbidités non-infectieuses chez les patients atteints du VIH. / Objective: To study the risk of intracranial hemorrhage, acute myocardial infarction and their determinants in HIV-infected patients. Methods: I conducted two matched cohort studies within the database of the Régie de l’assurance maladie du Québec. I identified the cohort of HIV-infected patients and compared the incidence of intracranial hemorrhage and myocardial infarction with that in an age and sex matched cohort of HIV-negative patients. To study the association between these events and exposure to antiretrovirals, I conducted two matched case-control studies nested in the HIV-positive cohort. Results: HIV-infected patients had increased risk of developing intracranial hemorrhage, particularly if they had AIDS. They were also at greater risk of suffering from myocardial infarction. Exposure to some antiretroviral drugs was associated with greater risk of myocardial infarction. Conclusion: Administrative health data can be used to study the non-infectious complications of HIV infection, but validation studies are needed to evaluate data quality.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La pathologie athéromateuse avec ses complications cardio-vasculaires reste aujourd'hui une des principales causes de mortalité dans les pays développés. Dans ce contexte, l'élaboration de nouveaux bio-marqueurs de la maladie athéromateuse occupe une place importante. Les objectifs de ces bio-marqueurs sont : de définir les populations les plus à risque de développer une complication cardio-vasculaire, de stratifier les groupes de patients de manière à optimiser leur prise en charge clinique et thérapeutique , de dévoiler de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement de la pathologie. Dans ce contexte, nous avons ciblé trois bio-marqueurs d'intérêt à savoir la longueur des télomères leucocytaires (LTL) et le niveau d'expression leucocytaire des gènes c-Fos (impliqué dans les processus inflammatoires et oxydatifs) et OGG1 (nécessaire à la réparation des lésions oxydatives de l'ADN). Nous avons donc dans une première partie de ce travail voulu vérifier l'hypothèse selon laquelle la LTL pouvait être préservée par la prise régulière de statine, une thérapeutique ayant déjà démontré ses bienfaits en terme de prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires. De plus, nous nous sommes intéressés aux possibles relations entre les niveaux d'expression des gènes c-Fos et OGG1 et la LTL. Nous nous sommes placés dans un contexte de patients à haut risque cardiovasculaire que représentent les patients en phase aigue de l'infarctus du myocarde (IDM). Ce travail a permis de montrer que la prise régulière de statine pouvait préserver la longueur des télomères leucocytaires et ce particulièrement chez les sujets les plus jeunes (moins de 64 ans), suggérant un nouvel effet " pléïotrope " des statines. Ce travail a également permis d'identifier les gènes c-Fos et OGG1 comme étant des acteurs potentiels du maintien de l'intégrité des télomères. La seconde partie de notre travail a porté sur une étude plus approfondie du niveau de transcription du gène c-Fos en relation avec l'un des principaux facteurs de risque de la maladie athéromateuse que représente le statut tabagique chez des patients présentant une maladie coronaire. Ce travail a permis de mettre en évidence pour la première fois une relation entre le niveau d'expression de c-Fos et le statut tabagique des sujets, suggérant que l'une des voies possibles de toxicité du tabac pourrait faire intervenir les voies de signalisations impliquant c-Fos. Ainsi, ce travail de thèse a permis de mettre en évidence trois bio-marqueurs intéressants dans le domaine de la pathologie athéromateuse : 1- La longueur des télomères leucocytaires qui peut être une des voies d'action bénéfique des statines en prévention précoce des maladies cardio-vasculaires, 2- Le niveau d'expression du gène OGG1 comme étant un des acteurs potentiels du maintien de l'intégrité des télomères, 3- Le niveau d'expression du gène c-Fos comme marqueur cumulatif d'exposition tabagique et potentiel acteur des effets délétères du tabac. Restent à préciser les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu et ainsi développer des stratégies thérapeutiques adéquates afin d'optimiser la prise en charge des patients souffrant de pathologies athéromateuses.

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un problème de santé publique majeure affectant 6-13% de la population d’âge moyen. Des études épidémiologiques et l’accumulation de données cliniques ont montré que le SAOS joue un rôle important dans l’initiation et la progression des pathologies cardiovasculaires (CV) comme l’infarctus du myocarde (IM). Les patients hospitalisés post-IM présentent une prévalence pour le SAOS de l’ordre de 50%. De plus, le SAOS augmente la vulnérabilité du cœur à l’infarctus, ce qui se traduit par une taille d’IM plus grande, une ischémie myocardique prolongée, et une aggravation des évènements cardiovasculaires au long-terme, prédisposant les patients apnéiques à des infarctus surnuméraires, à l’insuffisance cardiaque (IC) et au décès. Il semble donc important de comprendre précisément les mécanismes impliqués dans cette susceptibilité accrue à l’ischémie myocardique afin de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques et améliorer la prise en charge du risque CV chez les patients apnéiques. L’hypoxie intermittente chronique (HI) est le substrat physiopathologique majeur des complications CV du SAOS via l’activation de mécanismes physiopathologiques variés, tels que l’inflammation, le stress oxydant ou encore l’activation sympathique. Ce travail de thèse avait pour but de 1) caractériser la réponse aigue et chronique à l’IM chez des animaux exposés à l’HI, 2) de disséquer les mécanismes cellulaires impliqués dans la susceptibilité accrue à l’IM chez ces mêmes animaux.Nos travaux ont confirmé que l’HI induit une majoration de la taille d’infarctus suite à un évènement ischémique aigue et aggrave le remodelage cardiaque et la dysfonction contractile dans un modèle de cardiopathie ischémique chronique chez le rat. Nous avons également mis en évidence que l’HI induisait dans ce contexte une hyperactivation sympathique persistante, un stress du RE proapoptotique et l’activation du facteur de transcription HIF-1 contribuant à l’augmentation de la vulnérabilité du cœur à l’infarctus et l’aggravation post-IM des complications cardiaques au long-terme. Ces différents facteurs pourraient représenter des biomarqueurs intéressants pour prédire le risque CV chez les patients apnéiques sévères et pourraient être considérés comme des pistes thérapeutiques potentielles pour améliorer la prise en charge des patients SAOS à haut risque CV. / Obstructive sleep apnea syndrome (OSA) is a common disease that affects 6-13% of the middle-aged population. Epidemiological and clinical data support the notion that OSA has a role in the initiation or progression of several cardiovascular (CV) diseases, including myocardial infarction (MI). Indeed, patients hospitalized with acute MI present high prevalence for OSA. Furthermore, OSA is known to major infarct size in patients that persists over time and aggravates long-term adverse events post-MI, as reinfarction, heart failure (HF) and death. OSA is characterized by intermittent hypoxia (IH) which results in desaturation-reoxygenation sequences and appears to be the major consequence of OSA in term of cardiovascular alterations associated with apneas. However, the mechanisms remain unclear. Therefore, the understanding of pathophysiologic mechanisms involved in cardiac disorders is a research priority for OSA in order to develop new therapeutic targets and improve the management of CV risk in apneic patients. There are growing evidences suggesting a major role of endoplasmic reticulum (ER) stress and HIF-1 activation in the vulnerability to acute ischemic events and in long-term adverse complications associated with prolonged MI. Furthermore, the progression of ischemic cardiomyopathy following MI is also associated with activation of the sympathetic nervous system which substantially contributes to cardiac alterations. Furthermore, these are three mechanisms known to be activated with IH. This project aimed 1) to assess the IH-induced acute and chronic cardiac alterations following MI, 2) to study the implication of cellular mechanisms involved in the adverse ischemic events related to OSA.We have shown that IH increases infarct size following acute MI and aggravates cardiac remodeling and contractile dysfunction in a rat model of chronic ischemic cardiomyopathy. In these contexts, IH is associated with a sympathetic over activity, a proapoptotic ER stress and the activation of HIF-1, which substantially contribute to increased heart vulnerability to infarction and worsening of long-term heart complications post-MI. These different factors may represent interesting biomarkers for predicting CV risk in severe apneic patients and may be considered as potential therapeutic targets to improve the management of OSA patients with high CV risks.

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Cette thèse "Tractographie cardiaque optimale utilisant l'IRM du tenseur de diffusion" à pour but de proposer et d'étudier une nouvelle formulation globale de la tractographie cardiaque à partir d'images de tenseur de diffusion synthétisant les données pondérées en diffusion. Les raisons sous-jacentes ayant conduits à une nouvelle formulation sont multiples. Les méthodes existantes sont pour la plupart locales comme les algorithmes de « streamline » (ligne de champ) et sont sujettes à de nombreuses imperfections, en particulier, leur faible robustesse par rapport au bruit dans les données. Un autre problème de ce type d'approches basé sur la résolution d'équations différentielles est leur dépendances quant à l'initialisation, ce dont notre méthode s'est totalement affranchit. L'autre but de cette thèse est de déterminer un ou plusieurs critères numériques pour comparer et qualifier les objets fibres. En effet, même s'il semble facile de caractériser qualitativement les fibres de façon visuelle, la création de mesures pour caractériser les fibres soit dans l'absolue, soit en comparaison aux données ou à d'autres fibre relève d'une toute autre approche. / This thesis "Optimal cardiac tractography using DT-MRI" offers and studies a new formulation of cardiac tractography based on the use of diffusion tensor images that synthetize the information of the diffusion weighted images. The underlying reasons that led to a new formulation are manifold. Existing methods are mostly based on local data, such as the streamlining algorithms, and thus are subject to many imperfections, especially they are not robust to noise in the data. Another problem with this type of approach based on solving differential equations is their dependency on initialization, unlike the method under study. The other aim of this thesis is to determine one or more numerical criteria to compare and qualify fibers. Even though it seems easy to qualitatively characterize fibers based on the visualization, creating measures to characterize the fibers, either in absolute or in comparison to the data or other fibers, is actually challenging.

L’infarctus du myocarde (IDM) résulte des complications de l’athérosclérose, dont le développement serait initié par une dysfonction endothéliale, s’accompagnant d’un état de stress oxydant. Le fer interagirait dans cette pathogenèse à différents niveaux et aurait également un rôle majeur dans la survenue de la dysfonction endothéliale. L’hepcidine et l’érythroferrone (découverte auparavant sous le nom de myonectine/CTRP 15), participeraient dans la régulation de certaines étapes du métabolisme du fer. La diméthyl-arginine asymétrique (ADMA), marqueur de dysfonction endothéliale, est associée à la plupart des facteurs de risque cardiovasculaire. Son stéréo-isomère, la diméthyl-arginine symétrique (SDMA), a une élimination exclusivement rénale et est considéré comme un puissant marqueur de fonction rénale.Nous nous sommes proposés d’étudier, chez des patients en phase aiguë d’IDM, la signification des paramètres traditionnels du statut du fer, des protéines impliquées dans la régulation du fer, l’hepcidine et la myonectine, ainsi que des dérivés méthylés de la L-arginine, l’ADMA et la SDMA.Dans notre première étude prospective, nous observons que les valeurs de SDMA, et dans une moindre mesure celles d'ADMA, sont associées à la glycémie d'admission et pourraient donc exercer des actions biologiques indépendantes de la fonction rénale. Notre second travail suggère que les patients présentant de l’insuffisance cardiaque à la phase aiguë de l’IDM sont caractérisés par une anémie et un certain degré de carence en fer. Le dosage des nouveaux biomarqueurs de la régulation du métabolisme du fer, l'hepcidine et la myonectine a montré une tendance à l’augmentation de ces taux sériques chez ces patients en lien avec une augmentation de la CRP. Ainsi nos travaux laissent entrevoir les liens qui uniraient, à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, ces nouveaux biomarqueurs régulateurs du métabolisme du fer aux conséquences fonctionnelles des pathologies cardiovasculaires, notamment en termes d’anémie et d’insuffisance cardiaque. / Myocardial infarction (MI) is mostly caused by complications of atherosclerosis, whose the development would be initiated by a dysfunction of the vascular endothelium, characterized by an inflammatory condition and oxidative stress.In this pathogenesis, iron interacts at different levels and also has a major role in the development of endothelial dysfunction. Hepcidin and erythroferrone (discovered earlier as the myonectin/CTRP 15) participate in a major way in regulating certain stages of iron metabolism.Asymmetric dimethylarginine (ADMA), a marker of endothelial dysfunction is associated with most cardiovascular risk factors. Symmetrical dimethyl-arginine (SDMA), its stereoisomer, has an exclusively renal elimination and is considered as a powerful renal function marker.We aimed to study, in patients with acute MI, the meaning of the "traditional" status iron parameters, two proteins involved in the regulation of iron, hepcidin and myonectin, as well as the two L-arginine derivatives, ADMA and SDMA. In our first prospective study, we observe that, in patients with acute MI, the values of SDMA, and only weakly ADMA, are associated with admission blood glucose, beyond traditional dimethylarginine determinants and may therefore have biological activity beyond renal function.Our second work suggests that patients with heart failure in the acute phase of MI present more frequently anemia and a certain degree of iron deficiency. New iron metabolism regulators biomarkers, hepcidin and myonectin showed a trend toward an increase in the serum levels in these patients characterized by an increase in CRP.Thus, our work suggests the links between these new regulators of iron metabolism in acute MI with functional consequences of cardiovascular diseases, particularly in terms of anemia and heart failure.

<p>Background: Stem cell therapy can facilitate cardiac repair after healed myocardial infarction but the optimal cell type remains uncertain. <p>Aims: To investigate the pathophysiology of heart failure in a canine model of healed myocardial infarction and to compare the efficacy and the safety of autologous bone marrow mononuclear cell (BMNC) transfer and mesenchymal stem cell (MSC) transfer in this model. It was a blind, randomized and placebo control study.<p>Methods: Eleven weeks after coronary ligation, 24 dogs received intramyocardial injections of BMNC, MSC or Placebo (n = 8 per groups). Echocardiography, conductance method, magnetic resonance imaging, serum neurohormones, holter monitoring, macromorphometry, histology and real time quantitative polymerase chain reaction were used to assess cardiac performance, safety and remodelling in healthy animals, before cell transplantation and up to 16 weeks’ follow-up. <p>Results: The model was characterized by decreased left ventricular end-systolic elastance and ventricular-arterial uncoupling without alteration of compliance. <p>Four months after BMNC transfer, the regional systolic function measured at echocardiographic showed a sustained improvement. This improvement was associated with an improved left ventricular end-systolic elastance and a decreased infarct size. Although the left ventricular ejection fraction stayed unchanged, the serum level of N-terminal B-type natriuretic propeptide level decreased. Mononuclear cell transfer was also associated with increased left ventricular relative wall area, increased vascular density, intramyocardial vascular remodelling and upregulation of angiogenic factors gene expression. Mesenchymal stem cell transfer only improved lately and moderately the regional systolic function, without improvement of cardiac contractility or decreased infarct size. <p>Conclusions: In a canine model of chronic myocardial infarction, BMNC transfer is superior to MSC transfer in improvement of cardiac contractility and regional systolic function, and to reduce the infarct size and plasma N-terminal B-type natriuretic propeptide level. Functional improvement is associated with a favourable angiogenic environment and neovascularization. <p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'infarctus du myocarde constitue la première cause de mortalité cardiovasculaire. Dans ce contexte, depuis plus de 40 ans et les premières études sur les populations du Groenland, il est connu qu'une consommation de poisson riche en acide gras polyinsaturés de type omégas 3 (AGPI n-3) a des effets cardioprotecteurs. De très nombreuses études cliniques, animales et cellulaires ont ensuite confirmé ces résultats cardioprotecteurs des AGPI n-3 qui semblent passer par une prévention des arythmies cardiaques post infarctus.Cependant, du fait de leurs nombreuses doubles liaisons carbone-carbone, les principaux AGPI n-3 que sont l'acide eicosapentaénoïque et l'acide docosahexaénoïque sont très sensibles à l'oxygénation à l'air et peuvent subir une peroxydation non enzymatique spontanée sous condition de stress oxydant qui accompagne notamment l'ischémie/reperfusion lors d'un infarctus du myocarde.Dans ce travail de thèse, nous posons la question de savoir quelle forme d'AGPI a des effets cardioprotecteur : la forme réduite ou oxydée. En effet, les effets des AGPI n-3 sur la fonction cardiaque sont très controversés, notamment due au manque d'information sur les mécanismes impliqués. Particulièrement, on ne sait pas quel lipide est actif : les AGPI n-3 ou un des leurs métabolites oxygénés.Durant l'ischémie reperfusion puis dans les mois qui suivent l'infarctus du myocarde, le stress oxydant est élevé et de nombreux métabolites non enzymatiques dérivés des AGPI n-3 comme les NeuroProstanes sont alors produits à tel point qu'ils sont reconnus comme biomarqueurs du stress oxydant. Ainsi, dans ce travail de recherche, nous spéculons que les NeuroProstanes ne sont pas seulement des biomarqueurs du stress oxydant mais auraient un rôle biologiquement actif qui expliqueraient les effets cardioprotecteurs connus de leurs précurseurs ; les AGPI n-3.Le but de cette thèse est dans un premier temps d'investiguer l'influence de la peroxydation lipidique du DHA sur ses propriétés antiarythmiques in cellulo sur des cellules ventriculaires cardiaques isolées puis in vivo sur des souris ayant subit un infarctus du myocarde par ligature de l'artère coronaire gauche. De la même manière, nous avons évalué les propriétés antiarythmiques des métabolites non enzymatique des AGPI n-3 et notamment le 4(RS)-4F4t-NeuroProstane. Dans un second temps et de manière plus précoce, nous avons observé si une infusion préventive de 4(RS)-4F4t-NeuroP chez le rat, 20 minutes avant un épisode d'ischémie reperfusion peut protéger le myocarde des dommages ischémiques (morts cellulaires), des arythmies et des altérations morpho-fonctionnelles.L'ensemble de ce travail de thèse a ainsi permis de mettre en évidence que un des médiateurs lipidiques des AGPI n-3 ; le 4(RS)-4-F4t-NeuroP peut exercer des effets biologiquement actifs qui passent par une prévention des arythmies dans les mois qui suivent l'infarctus du myocarde ; effets passant par une prévention des modifications post-translationnelles du RyR2 et in fine d'une régulation de l'homéostasie calcique. De manière plus précoce durant l'ischémie reperfusion, nos résultats montrent que le 4(RS)-4-F4t-NeuroP réduit les arythmies ventriculaires, la taille de la zone infarcie et la dysfonction cardiaque, effets cardioprotecteurs qui passent par des mécanismes mitochondriaux.Le travail de cette thèse démontre pour la première fois que le DHA n'exerce pas d'effets cardioprotecteurs mais que ce serait les produits issus de son oxydation non enzymatique tel le 4(RS)-4-F4t-NeuroP pouvant ainsi expliquer l'ensemble des effets connus des AGPI n-3. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives sur les produits oxydés non enzymatiques des AGPI n-3 comme des potentiels médiateurs dans les maladies comme durant l'infarctus du myocarde ou le stress oxydant qui est généré joue un rôle prépondérant dans les altérations physiopathologiques qui en découlent. / Since 40 years, ω3 poly-unsaturated fatty acids (n-3 PUFA) are known to have cardioprotective properties in ischemic disease such as cardiac infarction following ischemia/reperfusion period. Many studies in isolated cells or in animals confirmed these effects and it has been suggested that n-3 PUFA have direct effects on targeted proteins such as ionic channels. However, due to the abundance of double carbone bounds, the main n-3 PUFA; eicosapentaenoic acid (C20: 5 n-3, EPA) and docosahexaenoic acid (C22: 6 n-3, DHA) are very sensitive to free radical oxidation and can undergo non-enzymatic spontaneous peroxidation under oxidative stress conditions as it occurs in ischemia/reperfusion. In the present work, we addressed the question of the form of DHA having cardioprotective properties: reduced or oxidized. Indeed, the effects of n-3 PUFA on cardiac function are controversial, notably due to the lack of information on the mechanisms involved. Particularly, it is not well understood which is the active lipid: the PUFA or one of its oxygenated metabolites. In the context of oxidative stress, during ischemia/reperfusion and in month following cardiac infarction, a lot of oxygenated metabolites of PUFA like Neuroprostane; 4(RS)-4F4t-NeuroP are produced and used as biomarkers of oxidative stress. This metabolite is associated to a lower atherosclerosis risk suggesting a beneficial role in cardiovascular diseases. In this context we speculate that Neuroprostane are not just a markers of stress conditions but have biological activities.The aim of this thesis was in first time to investigate the influence of DHA peroxidation on its potentially anti-arrhythmic properties in isolated ventricular cardiomyocytes and in vivo in post-myocardial infarcted (PMI) mice. In same way, we investigated in cellulo and in vivo anti-arrhythmic properties of oxygenated metabolites of n-3 PUFA such as 4(RS)-4F4t-NeuroP. In second time we investigated if the pericardial delivery 20 minutes before occlusion of 4F4t-NeuroP protects in prevention the myocardium from ischemic damages and arrhythmias during and following an I/R episode in rats.In this study, we challenged the paradigm that spontaneously formed oxygenated metabolites of lipids are undesirable as they are unconditionally toxic. This study reveals that the lipid mediator 4(RS)-4-F4t-NeuroP derived from non-enzymatic peroxidation of DHA, can counteract such deleterious effects through cardiac anti-arrhythmic properties in month following cardiac infarction by preventing deleterious post-translational modification of RyR2 and thus regulating calcium homeostasis. More early, during ischemia/reperfusion, our results show that pericardial delivery of 4(RS)-4-F4t-NeuroP reduced ischemia-induced ventricular arrhythmias, infarct sizes, and cardiac dysfonction ; cardioprotective effects involving mitchondria mecanisms.This thesis demonstrate for the first time that DHA per se has no anti-arrhythmic effects and 4(RS)-4-F4t-NeuroP as a mediator of the cardioprotection characteristics of DHA. This discovery opens new perspectives for products of non-enzymatic oxidized n-3 PUFA as potent mediators in oxidative stress diseases like during a cardiac infarction, where oxidative stress generated play fundamental role in pathophysiological alterations.