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La majorité des morts subites correspond à un infarctus du myocarde, c'est-à-dire à une occlusion aiguë d'une artère coronaire, compliqué de trouble du rythme ventriculaire. On ne sait pas pourquoi à degré d'ischémie myocardique équivalent, à âge, sexe et statut clinique égaux, un patient développera des arythmies ventriculaires alors qu'un autre n'aura aucune complication rythmique. Dans cette étude, nous aborderons deux approches de l'étude de la mort subite. D'une part, le recueil de données biologiques et cliniques et d'autre part une approche génétique. Ainsi, il a été mis en évidence que le polymorphisme Gln27Glu du gène ADRB2 semble prédisposer les patients à l'apparition rapide de la fibrillation ventriculaire dans le cadre d'une ischémie cardiaque. Cette étude suggère également que la présence de variants dans le gène GJA1 près de résidus soumis à la méthylation pourrait être liée à la survenue de la fibrillation ventriculaire chez les patients avec infarctus du myocarde. Ces nouvelles données permettent d'améliorer les connaissances sur la mort subite à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde et d'envisager dans le futur de nouvelles stratégies de prévention / The majority of cardiac sudden deaths correspond to a myocardial infarction, ie an acute occlusion of a coronary artery, complicated by ventricular arrhythmia. It is not known why, at equivalent degree of myocardial ischemia, at equal age, sex and clinical status, one patient will develop ventricular arrhythmias while another will have no rhythmic complication.In this study, we will discuss two approaches to the study of sudden death. On the one hand, the collection of biological and clinical data and on the other hand a genetic approach.Thus, it has been shown that the Gln27Glu polymorphism in the ADRB2 gene seems to predispose patients to the rapid onset of ventricular fibrillation in the setting of cardiac ischemia. This study also suggests that the presence of variants in the GJA1 gene near residues subjected to methylation may be related to the occurrence of ventricular fibrillation in patients with myocardial infarction.These new data help to improve knowledge on sudden death in the acute phase of myocardial infarction and to consider new prevention strategies in the future

La thèse porte sur la segmentation spatio-temporelle et interactive d'images cardiaquesdynamiques. Elle s'inscrit dans le projet ANR 3DSTRAIN du programme"Technologies pour la Santé et l'Autonomie" qui a pour objectif d'estimer de façoncomplète, dense et sur plusieurs modalités d'imagerie 3D+t (telles que l'imageriepar résonance magnétique (IRM), la tomographie par émission monophotonique(TEMP) et l'échocardiographie) l'indice de déformation du muscle cardiaque : lestrain. L'estimation du strain nécessite une étape de segmentation qui doit être laplus précise possible pour fournir une bonne évaluation de cet indice. Nos travauxse sont orientés sur deux axes principaux : (1) le développement d'un modèle desegmentation conforme à la morphologie du muscle cardiaque et (2) la possibilitéde corriger interactivement et intuitivement le résultat de la segmentation obtenuegrâce à ce modèle. / This thesis focuses on the spatio-temporal and interactive segmentation of dynamiccardiac images. It is a part of the ANR 3DSTRAIN project of program "Technologiesfor Health and Autonomy" which aims to estimate full, dense and on several3D+t imaging modalities (such as Magnetic Resonance Imaging (MRI), Single PhotonEmission Computed Tomography (SPECT) and echocardiography) the indexof deformation of the heart muscle : the strain. The strain estimation requires asegmentation step which must be as precise as possible to provide a good estimationof this index. Our work was focused on two main areas : (1) the development of asegmentation model conforms to the shape of the heart muscle and (2) the abilityto interactively and intuitively correct the segmentation's result obtained with thismodel.

L’infarctus du myocarde est une cause majeure de morbidité et mortalité adulte dans les pays développés. Le manque de perfusion myocardique induit la mort des cardiomyocytes notamment par apoptose. Un remodelage moléculaire et cellulaire s’ensuit et comprend une hypertrophie des cardiomyocytes dans la zone péri-infarcie, de la fibrose, une réactivation des gènes fœtaux et des changements métaboliques. Ce remodelage entraîne à terme une diminution de fonction menant à la défaillance cardiaque. Les traitement médicamenteux améliorent la qualité de vie et la survie mais ne peuvent guérir. La thérapie hybride (cellulaire et génique) est une approche thérapeutique nouvelle et prometteuse pour l’infarctus du myocarde. C’est dans ce contexte que s’inscrivent les travaux de ma thèse. <p>Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont des cellules souches adultes de choix pour la thérapie cellulaire. Plusieurs études ont montré qu’elles participent à la cardioprotection et à la régénération du myocarde en sécrétant une myriade de facteurs de croissance et de cytokines aux effets pro-angiogéniques et anti-apoptotiques.<p>Le « stromal-derived factor-1 » (SDF-1) ou CXCL12 est une chimiokine produite par un grand nombre de cellules dont les CSM et les cardiomyocytes. Il est un ligand pour CXCR4 et CXCR7, 2 récepteurs de la famille des récepteurs liés aux protéines G. CXCL12a est un facteur critique pour la migration, la domiciliation et la survie des cellules souches de la moelle osseuse dans le myocarde infarci et pour la survie des cardiomyocytes. Dans l’infarctus aigu du myocarde, un délai entre la fenêtre temporelle d’activation du ligand et de son récepteur rend cet axe peu efficace. Dans les pathologies ischémiques chroniques, une altération de la signalisation CXCL12a/CXCR4 réduit ses effets bénéfiques.<p>Ces observations ont conduit au développement d’approches thérapeutiques ciblant l'axe CXCL12a/CXCR4. CXCL12a peut être administré seul, sa production peut être stimulée par la transplantation de cellules souches, enfin sa synthèse peut être augmentée dans le myocarde par thérapie génique ou par l’association d’une thérapie cellulaire et génique. La majorité des études montrent une amélioration du remodelage et de la fonction cardiaque associée essentiellement à une néovascularisation et un effet antiapoptotique. Cependant, les effets directs de CXCL12a sur les cardiomyocytes ne sont pas encore complètement élucidés.<p>L’objectif général de ce travail était de contribuer à la compréhension des mécanismes d’action de CXCL12a sur les cardiomyocytes néonataux de rat que celui-ci agisse seul ou dans le cadre d’une thérapie hybride.<p>Dans la première partie de ce travail, nous avons étudié les effets non génomiques de CXCL12a en nous focalisant sur l’homéostasie calcique et ses conséquences fonctionnelles. Nous avons investigué la modulation des flux calciques par CXCL12a en chargeant le cytoplasme de cardiomyocytes néonataux de rat en culture avec le Fluo-4 acétoxyméthyl ester, indicateur fluorescent du niveau de calcium. CXCL12a augmente le calcium intracytoplasmique. La réponse calcique dépend de la liaison de CXCL12a à CXCR4 et majoritairement de l’ouverture des canaux calciques dépendants de l’inositol triphosphate (IP3Rs). Le flux calcique induit par la caféine (un agoniste des récepteurs à ryanodine) est diminué lorsque les IP3Rs sont bloqués. Ceci peut s’expliquer par une interaction entre ces 2 canaux. L’incubation avec le CXCL12a augmente in vitro la fréquence de battement des cardiomyocytes et cet effet est additif à celui de la forskoline (un activateur de l’adénylate cyclase). In vivo, l’administration intramyocardique de CXCL12a augmente le dP/dt max (indice de contractilité cardiaque) du ventricule gauche. <p>Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié les effets génomiques de CXCL12a; le but de cette étude était double :(1) identifier de nouvelles voies de signalisation contribuant aux effets de CXCL12a sur les cardiomyocytes et (2) comparer les effets de CXCL12a administré seul aux effets du surnageant de CSM surexprimant CXCL12a. Nous avons construit le lentivirus pWXLd-CXCL12a-IRES-GFP pour transduire des CSM en culture. L’expression protéique de CXCL12a dans le surnageant des CSM transduites a été confirmée par ELISA et l’activité du CXCL12a a été vérifiée par le test à l’aequorine. Pour identifier de nouvelles voies de signalisation modulées à l’étage transcriptionnel, nous avons privilégié le microarray, méthodologie qui permet une approche globale sans à priori. Nous avons ensuite confirmé les résultats par une approche ciblée sur certains gènes par la technique de RTQ-PCR. Pour le microarray, les cardiomyocytes ont été incubés pendant 1 heure avec (a) du CXCL12a commercial &61480;&61493;µ&61517;&61481; dilué dans le milieu des cardiomyocytes sans FBS, (b) le milieu des cardiomyocytes sans FBS (échantillon témoin de a), (c) le surnageant de CSM transduites par le virus pWXLd-CXCL12a-IRES-GFP et (d) le surnageant de CSM transduites par le virus pWXLd-GFP (échantillon témoin de c). Un ensemble discret de 218 gènes correspondant à 0,63% du génome du rat étaient régulés. Parmi les 60 gènes communs rapidement modulés dans les deux conditions (a et c), 34 étaient sur-exprimés alors que 26 étaient sous-exprimés. L’analyse avec le logiciel David suggère que le CXCL12a seul à la dose de 5 μM ou présent dans le surnageant de CSM le surexprimant à la concentration d’environ 2 nM module des voies déjà connues comme la voie des MAPkinases et plusieurs voies liées à l’apoptose comme JAK/STAT, p53 et NOD ainsi que 2 nouvelles voies: le voie des adipocytokines et de PPAR. Par RTQ-PCR, nous avons confirmé la modulation positive par CXCL12a de JAK2 et AKT. De plus, CXCL12a réprime l’expression protéique de la LPL, l’expression génique de la FABP et de l’Angptl-4 et l’expression génique et protéique de l’adiponectine, protéines toutes impliquées dans le transfert des acides gras et leur β oxydation. <p>Nous avons ensuite investigué les effets génomiques de CXCL12a dans le cadre d’une thérapie hybride. L’analyse du microarray et l’analyse ciblée de quelques gènes ont permis de conclure que la modulation de l’expression génique dépend non seulement de la concentration en CXCL12a mais également de la présence d’autres facteurs soit issus directement du milieu de culture commercial des CSM soit issus du milieu conditionné des CSM.<p>Ce travail ouvre de nouvelles perspectives pour mieux comprendre le rôle de CXCL12a dans l’homéostasie calcique et le métabolisme des lipides et son impact dans la physiopathologie du cœur. De plus, ce travail appuie le fait que le développement clinique des thérapies hybrides doit être précédé d’une investigation complète des effets génomique et non génomiques de cette thérapie sur les cardiomyocytes. Cependant, il faut rester prudent car, à cause de l’environnement du myocarde sain ou malade, aucune étude fondamentale ne permet de prédire l’ensemble des effets in vivo.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La fibrillation atriale (FA) est une complication fréquente de la phase aiguë de l’infarctus (IDM) avec un moins bon pronostic des patients. Sa forme silencieuse pourrait être fréquente après un IDM. Cependant, toutes les études ayant porté sur la FA se sont focalisées sur les formes symptomatique, paroxystique ou persistante. De plus, la réduction de la biodisponibilité du •NO et la dysfonction endothéliale peuvent altérer le pronostic des patients en FA. Or, l’asymétrique diméthylarginine (ADMA) en inhibant de façon endogène l’action des NO synthases peut conduire à une dysfonction endothéliale, une inflammation ou encore à un stress oxydatif, qui sont impliqués dans de nombreuses pathologies cardiovasculaires. Cependant, au-cune étude n’a évalué la relation potentielle entre le taux plasmatique d’ADMA et la survenue d’une FA après un IDM.Notre objectif a été d’évaluer dans le cadre d’une étude prospective le pronos-tic hospitalier et à un an des patients présentant de la FA silencieuse en phase ai-guë d’IDM, et évaluer le lien potentiel entre les dimethylarginines et l’apparition d’une FA. Notre première étude prospective montre pour la première fois que la FA si-lencieuse est plus fréquente que la FA symptomatique et est associée à un moins bon pronostic après un IDM.Notre second travail, démontre que l’impact négatif de la FA silencieuse sur le pronostic des patients se maintient à un an après l’IDM.Notre troisième travail montre également, que l’ADMA est associée de ma-nière indépendante à la survenue d’une FA symptomatique après un IDM. Ces données suggèrent qu’un dépistage et qu’une prise en charge spécifiques de la FA après un IDM pourraient améliorer le pronostic des patients. L’ADMA pourrait ainsi être utilisée comme un marqueur de risque de passage en FA après un IDM. / Atrial fibrillation (AF) is a frequent complication of acute myocardial infarction (AMI) with a poorer prognosis. Silent atrial fibrillation has been suggested to be frequent after AMI. However, most part of the studies has targeted only paroxysmal or persistent AF. Thus, Reduced Nitric Oxide availability and endothelial dysfunction has been recently recognized as a possible contributor to altered prognosis in AF. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) can inhibit nitric oxide synthase and leads to endothelial dysfunction, inflammation and oxidative stress in multiple cardiovascular diseases. However, any study has addressed the relationship between ADMA levels and the occurrence of AF in AMI.We aimed to assess in-hospital and 1-year prognosis in patients experiencing silent AF in AMI and evaluate the potential relationship between dimethylarginines plasma levels and the occurrence AF after acute myocardial infarction.Our first prospective study shows for the first time that silent AF is more frequent than symptomatic AF after AMI and is associated with a worse prognosis.Our second work confirms the impact of silent AF on prognosis, with a prognosis that remains worse one year after the acute phase of MI. Our third work proved that ADMA is independently associated with symptomatic AF after AMI and strengthen the capacity to estimate symptomatic AF occurrence. In conclusion our studies highlight that AF is not a negligible event after AMI, in particular silent AF. That suggests that systematic screening and specific management should be investigated in order to improve outcomes of patients. ADMA appears to be a potential predictor of AF after AMI, because of its significant association.

Cardiovascular disease is a major cause of mortality in the world, and is rapidly increasing. To understand the inflammatory response of various diseases, we have made tremendous advances in molecular and cellular research to show clear evidence that macrophages and dendritic cells play central roles in cardiovascular diseases, such as atherosclerosis and myocardial infarction. We have identified the two conventional DCs subsets (cDC1 and cDC2) in heart of healthy mouse. As expected, we found that the IRF8-expressing cDC1, but not the IRF4-expressing cDC2, was dependent on Flt3 for its development. Myocardial infarction significantly increased the infiltration of CD45+ leukocytes in the infarcted heart, including macrophages, neutrophils and DCs. Among cDC, the most significantly increased subset was the cDC2. The diphtheria toxin receptor (DTR) mediated depletion of Zbtb46-expressing DCs in myocardial infarcted mice led to a significant decrease of IL-1β expression together with an increased recruitment of leukocytes. This dramatically reduced the infarcted size and improved cardiac function, suggesting that cardiac DCs play an important role in immune cell infiltration following myocardial infarction. In another study, we developed, for the first time, a lipid probe-based flow cytometry method to analyze foam cells in atherosclerotic aorta. Our method enables to isolate foamy and non-foamy macrophages in order to perform the transcriptomic analysis of these cells. In addition, this technique allows to assess the severity of atherosclerosis and the characteristics of foam cells. RNA-seq analysis showed that lipid-laden foamy macrophages in atherosclerotic lesions clearly expressed different transcripts compared to non-foamy macrophages. Surprisingly, we found that non-foamy macrophages showed a pro-inflammatory signature reflected by the up-regulation of cytokines, such as Il1β, Tnf and Nlrp3. However, foamy macrophages up-regulated genes related to the transport and uptake of lipids (cholesterol and fatty acid). Collectively, we specifically identified the function of dendritic cells and macrophages in the pathogenesis of cardiovascular diseases. Understanding the precise role of these cells will help to develop appropriate immune-therapeutic strategy to attenuate cardiovascular disease. / Les maladies cardiovasculaires représentent un risque majeur de mortalité dans le monde et la prévalence de ces pathologies ne cesse d’augmenter. Pour comprendre la réponse inflammatoire de ces maladies, nous avons fait d’énormes progrès dans la recherche moléculaire et cellulaire afin de démontrer clairement que les macrophages et les cellules dendritiques jouent un rôle central dans l’athérosclérose et l’infarctus du myocarde, deux maladies cardiovasculaires mortelles. Nous avons trouvé que, à l’état normal, le coeur de souris abrite les deux types de cellules dendritiques classiques (cDC1 et cDC2). Conformément à ce qui est connue sur ces les cDC, nous avons constaté que les cDC1, qui expriment IRF8, dépendent du Flt3, un facteur de croissance important pour leur développement alors que les cDC2, qui expriment IRF4, sont Flt3 indépendantes. Nous avons trouvé que le nombre total leucocytes CD45+ augment dans le coeur des souris ayant subi l'infarctus du myocarde. Ces leucocytes étaient majoritairement des macrophages, des neutrophiles et des cDCs. Parmi ces dernières, les cDC2 ont connu une plus forte augmentation. Dans un premier projet, nous avons vérifié le rôle de ces cDCs dans cette pathologie. Pour ce faire, nous avons procédé à la déplétion de ces cellules en utilisant un modèle de souris exprimant le récepteur de la toxine diphtérique (DTR) au même temps que Zbtb46. L’expression spécifique de ce dernier dans les cDCs induit l’expression de la DRT et l’injection ultérieure de la toxine diphtérique provoque la déplétion des cDCs chez ces souris transgéniques. Nos travaux ont montré que la déplétion des cDCs diminue le recrutement des leucocytes et l'expression de la cytokine inflammatoire l'IL-1β dans le coeur des souris ayant subi l’infarctus du myocarde. Cela réduit considérablement l’ampleur de l'infarctus et améliore la fonction cardiaque, suggérant que les cDCs jouent un rôle important dans l'infiltration de cellules immunitaires après infarctus du myocarde. Dans une autre étude, nous avons mis au point, pour la première fois, une méthode basée sur l’utilisation de sonde lipidique pour analyser les cellules spumeuses de l'aorte par cytométrie en flux. Cette méthode permet de cibler et isoler les macrophages spumeux et non-spumeux afin d’analyser leur profile transcriptomique. En plus de caractériser ces cellules, cette technique permet d’évaluer la taille des plaques d’athérosclérose. Le séquençage des ARN (ARN-seq) a montré que les macrophages spumeux chargés de lipides dans les lésions athérosclérotiques expriment clairement différents transcrits par rapport aux macrophages non-spumeux. De manière surprenante, nous avons constaté que les macrophages nonspumeux présentaient une signature pro-inflammatoire reflétée par une régulation à la hausse de l’Il1β, le Tnf et Nlrp3. Par contre, les macrophages spumeux présentait un profile non inflammatoire caractérisé une augmentation de l’expression des gènes liés au transport et à l'absorption de lipides (cholestérol et acides gras). Contrairement à ce qui est connue jusqu’à maintenant sur le rôle pathogénique des macrophages spumeux, nos résultats montrent que ces cellules jouent un rôle plutôt protecteur dans l’athérosclérose. Collectivement, nous avons spécifiquement identifié la fonction des cDC et des macrophages dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires. Comprendre le rôle précis de ces cellules aidera à développer une stratégie immunothérapeutique appropriée pour atténuer les maladies cardiovasculaires.

Le succès de la chirurgie cardiaque dépend essentiellement de la préservation des tissus durant l'opération. Afin d'optimiser cette dernière, une protection myocardique est appliquée à travers la perfusion d'une cardioplégie hypothermique lui permettant de tolérer l'ischémie provoquée par l'absence de vascularisation. Malgré ces progrès techniques et les connaissances accumulées, la chirurgie cardiaque reste une chirurgie à risque dont les complications sont parfois de nature inconnue. Il n'existe pourtant pas de suivi opérationnel de la protection myocardique et les seules indications disponibles pour le chirurgien sont l'arrêt contractile du cœur en début de cardioplégie ou l'apparition de fibrillations cardiaques dénonçant une inefficacité à long terme de la cardioplégie. Parmi les paramètres de mesure pouvant contribuer à la surveillance du myocarde sous cardioplégie, le suivi du changement de température induit par celle-ci pourrait devenir un indicateur pertinent. L'objectif de ce travail de thèse est donc de mettre en place un dispositif de suivi thermique du cœur permettant d'évaluer concrètement la diffusion et l'efficacité de perfusion cardioplégique durant la chirurgie cardiovasculaire.Parmi les méthodes de suivi thermique non invasives implantables en salle d'opération, la thermométrie par ultrasons (TUS) et la thermographie par infrarouges (TIR) ont retenu notre attention. Dans un premier temps, une méthode directe de thermométrie par ultrasons basée sur le principe "d'écho tracking" est expérimentée via un capteur ultrasonore $2,25 MHz mono-élément sur une gamme de température de 10 à 30°C. Cependant la caractérisation du muscle cardiaque par ultrasons et les expérimentations menées en laboratoire ont mis en avant la complexité du milieu nécessitant une calibration préalable, difficile à mettre en place en conditions opératoires. La technique présente tout de même une précision de mesure satisfaisante pour une variation de température inférieure à 10°C. Un modèle d'ajustement est alors proposé afin d'identifier la tendance de réchauffement interne du cœur à partir de la température de surface mesurable via une caméra thermique à infrarouge et par l'estimation volumique du milieu par ultrasons. Le modèle est validé dans un premier temps par simulation par éléments finis et dans un second temps durant des expérimentations sur fantômes et cœur in-vitro.Au final, le dispositif multi-physique TIR et TUS est expérimenté sur modèle in-vivo lors d'opérations, durant lesquelles des sessions de refroidissement par cardioplégie hypothermique sont effectuées. L'étude se conclut sur des premiers résultats de suivi thermique satisfaisants où les températures surfaciques acquises par TIR et l'estimation de l'épaisseur des parois ventriculaires par ultrasons permettent d'obtenir efficacement la tendance de réchauffement du myocarde. Le dispositif multi-physique a également démontré la possibilité d'appliquer une calibration directe de la thermométrie ultrasonore. Cette étude de faisabilité a démontré la possibilité d'un monitoring thermique du cœur de manière non invasive et applicable en temps réel. Ce dispositif pourrait être, après adaptation spécifique, implémenté durant les interventions cardio-vasculaire et fournir un indicateur précieux aux chirurgiens quant à l'efficacité de la protection myocardique. / The success of cardiac surgery essentially depends on tissue preservation. To optimize this latter, a myocardial protection is applied thanks to a hypothermic cardioplegia that confers a marked protective effect to the heart under ischemia. Despite these technical developments, cardiac surgery still presents risks and complications are sometimes of an unknown nature. However, no operational real-time monitoring of myocardial tissue exists. Among the metrics that could be analyzed, the temperature change measurement may be a relevant indicator. The objective of the present thesis is therefore to establish a thermal monitoring system of the heart in a way to evaluate the quality of the cardioplegia perfusion during cardiovascular surgery.Among the non-invasive thermal monitoring methods implantable in the operating room, the ultrasonic thermometry and infrared thermography caught our attention. In the first stages of the study, a direct method of ultrasonic thermometry based on the echo tracking is performed on in-vitro samples with 2.25 MHz ultrasonic sensor in a temperature range between 10 to 30°C. The ultrasonic characterization of the heart muscle and the laboratory experiments brought to the forth an environmental complexity requiring prior calibration that may be difficult to implement in operational conditions. However, the technique has a satisfactory measurement accuracy for temperature variations of less than 10°C.An adjustment model is then proposed to identify the in-depth warming trend of the heart thanks to the surface temperature measurement performed by thermal infrared camera and the medium thickness estimated by ultrasound. The model is validated by finite element simulations and experiments realized on ghosts and in-vitro heart samples.Finally, the device is experimented on in-vivo animal models while hypothermic cardioplegia were conducted. Conclusive results were obtained on the heart thermal monitoring. In particular, the surface temperatures acquired by infrared thermography and the thickness estimation of the ventricular walls by ultrasound allowed an estimation of the myocardial-warming trend.This feasibility study has demonstrated the possibility of heart thermal monitoring, noninvasively and appropriate in real time. After specific adaptation, this device could be implemented during cardiovascular interventions and provide a valuable indicator for the surgeons about the efficacy of myocardial protection.

L’activité plaquettaire joue un rôle clé dans la physiopathologie de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (IDM ST+). La réactivité plaquettaire est augmentée lors d’un IDM ST+, traité par angioplastie primaire ou par fibrinolyse avec succès. La relation entre la réactivité plaquettaire résiduelle après un pré-traitement, la charge athérothrombotique et la qualité de la reperfusion myocardique reste peu décrite dans le cadre des IDM ST+. La tomographie par cohérence optique et celle plus récente par domaine de fréquence offrent une imagerie de haute résolution permettant l’identification et la quantification précise de la charge athérothrombotique intracoronaire (CAT). La CAT résiduelle intra-stent peut aider à mieux comprendre la relation entre la réactivité plaquettaire et la reperfusion. Dans un premier temps, nous avons évalué la précision des tests VerifyNow et PFA en comparaison à l’agrégométrie optique pour la détection de l’hyperréactivité plaquettaire dans le contexte particulier des IDM ST+ traités par fibrinolyse avec succès. Nous avons aussi décrit les caractéristiques de la CAT avant et après angioplastie selon la présence d’une rupture de plaque ou d’une érosion coronaire chez des patients traités par fibrinolyse avec succès. Ensuite, nous avons étudié la relation entre la réactivité plaquettaire résiduelle (en réponse au ticagrelor et à l’aspirine) mesurée par VerifyNow et la reperfusion myocardique chez des patients traités par angioplastie primaire. En parallèle, nous avons décrit la relation entre la reperfusion myocardique et la CAT résiduelle intra-stent dans la même cohorte. / Platelet activity plays a key role in the pathophysiology of ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). Platelet reactivity is enhanced after STEMI treated with primary percutaneous coronary intervention (PCI) or successful thrombolysis. The relationship between residual platelet reactivity after pre-treatment, the atherothrombotic burden and the quality of reperfusion remains poorly described in STEMI. Optical coherence tomography (OCT) and optical frequency domain imaging (OFDI) provide high resolution imaging allowing identification and accurate quantification of intracoronary atherothrombotic burden (ATB). Residual in-stent ATB may help to better understand the relation between platelet reactivity and reperfusion. First, we assessed the accuracy of the point-of-care tests VerifyNow and PFA in comparison to light transmittance aggregometry to detect high on-treatment platelet reactivity (HPR) in the particular setting of STEMI successfully treated with fibrinolysis. We also described the characteristics of ATB before and after PCI according to the underlying presence of rupture or erosion in patients successfully treated with fibrinolysis. Then, we assessed the relationship between residual platelet reactivity (in response to ticagrelor and aspirin) using VerifyNow and myocardial reperfusion in primary PCI patients. In parallel, we studied the relationship between myocardial reperfusion and residual in-stent ATB in the same cohort.

La restauration rapide du flux sanguin est essentielle pour limiter l’étendue de l’infarctus myocardique mais elle est à l’origine de lésions irréversibles. Le préconditionnement ischémique à distance (RIPC) qui désigne l’application non invasive de brèves séquences d’ischémie/reperfusion au niveau d’un organe à distance du cœur peut prévenir la survenue de ces lésions de reperfusion. De nombreuses études suggèrent une implication de facteurs de transcription et de facteurs humoraux dans la cardioprotection induite par le RIPC, mais leurs identités restent inconnues. Dans la première partie du travail, nous avons donc étudié le rôle potentiel du facteur de transcription induit par l’hypoxie (HIF-1α) dans la phase précoce du RIPC. Nous avons ainsi démontré, en utilisant deux modèles expérimentaux : les souris transgéniques déficientes en HIF-1α et les rats traités par un inhibiteur pharmacologique de HIF-1α, que HIF-1α n’est pas indispensable pour cette phase du RIPC. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons essayé d’identifier, de façon directe cette fois, le ou les facteurs humoraux responsables de l’effet protecteur du RIPC. En se basant sur les résultats des études protéomiques démontrant une augmentation des concentrations plasmatiques d’apolipoprotéine A1 (Apo A1) suite au RIPC, nous avons alors cherché à mettre en évidence si cette protéine pourrait être un facteur circulant du RIPC. L’Apo A1, injectée directement avant la réalisation de l’infarctus chez le rat, était capable de reproduire l’effet cardioprotecteur et d’activer les mêmes voies de signalisation du RIPC. L’Apo A1 pourrait donc être un facteur humoral du RIPC. / Although early restoration of blood flow to the ischemic heart is essential to reduce the extent of myocardial infarction, reperfusion per se may cause irreversible tissue injury. Remote ischemic preconditioning (RIPC), the phenomenon whereby brief episodes of I/R are applied in distant tissues or organs, can protect the myocardium against reperfusion injuries. Several studies suggest that transcription factors and humoral mediators may be involved in RIPC mechanisms ; however the actual identity of these factors remains unknown. Therefore, in the first part of the study, we aimed to identify the role of hypoxia inducible factor (HIF-1α) in the acute phase of RIPC. We have thus demonstrated, using two animal models: partially HIF-1α-deficient mice and rats pretreated with a pharmacological inhibitor of HIF-1α, that HIF-1α is not crucial for this phase of RIPC. In the second part of the study, we have used a more direct approach and attempted to identify one or more humoral mediators of RIPC. Based on the results of proteomic studies showing an increase in plasmatic apolipoprotein A1 (Apo A1) levels following RIPC, we thus sought to determine if Apo A1 may constitute a blood-borne factor involved in RIPC’s protective effects. Our findings indicated that Apo A1 injected before myocardial infarction in rats acutely protected the heart, recapitulating RIPC-induced cardioprotection and that Apo A1 share some common signaling pathways with RIPC. Apo A1 may then be a humoral mediator of RIPC.

L’objectif de cette thèse de doctorat était de développer l’échographie ultrarapide 3D du cœur, plus particulièrement dans le but de caractériser le muscle cardiaque. A cet effet, un échographe ultrarapide assemblé dans notre laboratoire a été utilisé. Dans la première partie de cette thèse, un mode d’imagerie temps-réel a été développé pour faciliter l’imagerie in-vivo en utilisant ce scanner, ainsi que des outils de visualisation 3D et 4D. Par la suite, l’imagerie 3D du tenseur de rétrodiffusion a été développée pour analyser l’orientation des fibres musculaires du cœur de manière non-invasive au cours du cycle cardiaque. Des résultats obtenus sur un volontaire avant et après la contraction cardiaque ont été obtenus. De plus, les effets indésirables du mouvement axial ont été étudiés, et une méthode d’estimation de la vitesse axiale et de correction des aberrations induites a été proposée et appliquée sur l’homme. Cette technique pourrait devenir un outil intéressant de diagnostic et quantification de la désorganisation des fibres musculaires dans le cadre de cardiomyopathies hypertrophiques. De plus, l’échographie ultrarapide 3D a été utilisée pour visualiser la propagation dans les parois du cœur d’ondes de cisaillement générées naturellement au cours du cycle cardiaque, et un algorithme pour déterminer leurs vitesses a été développé. Cette technique a été validée grâce à des simulations numériques puis appliquée sur deux volontaires sains, pendant les phases de contraction et relaxation du myocarde. Etant donné que la vitesse des ondes de cisaillement est directement reliée à la rigidité du cœur, cette méthode pourrait permettre d’estimer la capacité du cœur à de contracter et à se relâcher, qui sont des paramètres important pour son fonctionnement. Enfin, l’activation de la contraction cardiaque de cœurs de rats isolés a été imagée à haute cadence et en 3D dans le but d’analyser la synchronisation de la contraction. Les délais d’activation mécanique ont pu correctement être quantifiés lors du rythme naturel du cœur, de stimulations électriques extérieures ainsi qu’en hypothermie. Ensuite, la faisabilité de la technique en 2D sur des cœurs humains de manière non-invasive a été étudiée et appliquée sur des fœtus et des adultes. Cette technique d’imagerie pourrait aider la caractérisation d’arythmies et améliorer leur traitement. En conclusion, nous avons introduit dans ces travaux de thèse trois nouvelles modalités d’imagerie ultrarapide 3D permettant de quantifier des propriétés structurelles et fonctionnelles du myocarde qui jusqu’ici ne pouvaient pas être imagée en échocardiographie. L’imagerie 3D ultrarapide est une modalité très prometteuse, non ionisante, transportable et qui pourrait améliorer fortement dans le futur le diagnostic et la prise en charge des patients. / The objectives of this PhD thesis were to develop 3D ultrafast ultrasound imaging of the human heart toward the characterization of cardiac tissues. In order to do so, a customized, programmable, ultrafast scanner built in our group was used. In the first part of this thesis, a real-time imaging sequence was developed to facilitate in-vivo imaging using this scanner, as well as dedicated 3D and 4D visualization tools. Then, we developed 3D Backscatter Tensor Imaging (BTI), a technique to visualize the muscular fibres orientation within the heart wall non-invasively during the cardiac cycle. Applications on a healthy volunteer before and after cardiac contraction was shown. Moreover, the undesired effects of axial motion on BTI were studied, and a methodology to estimate motion velocity and reduce the undesired affects was introduced and applied on a healthy volunteer. This technique may become an interesting tool for the diagnosis and quantification of fibres disarrays in hypertrophic cardiomyopathies. Moreover, 3D ultrafast ultrasound was used to image the propagation of naturally generated shear waves in the heart walls, and an algorithm to determine their speed was developed. The technique was validated in silico and the in vivo feasibility was shown on two healthy volunteers, during cardiac contraction and relaxation. As the velocity of shear waves is directly related to the rigidity of the heart, this technique could be a way to assess the ability of the ventricle to contract and relax, which is an important parameter for cardiac function evaluation. Finally, the transient myocardial contraction was imaged in 3D on isolated rat hearts at high framerate in order to analyse the contraction sequence. Mechanical activation delays were successfully quantified during natural rhythm, pacing and hypothermia. Then, the feasibility of the technique in 2D on human hearts non-invasively was investigated. Applications on foetuses and adults hearts were shown. This imaging technique may help the characterization of cardiac arrhythmias and thus improve their treatment. In conclusion, we have introduced in this work three novel 3D ultrafast imaging modalities for the quantification of structural and functional myocardial properties. 3D ultrafast imaging may become an important non-ionizing, transportable diagnostic tool that may improve the patient care at the bed side.