L’injection de cellules souches provenant de la moelle osseuse est reconnue pour améliorer la fonction ventriculaire ainsi que le remodelage cicatriciel après un infarctus du myocarde (IM). Le Stromal Cell-derived factor-1 alpha (SDF-1 alpha), une chimiokine induite par l’ischémie cardiaque, représente une grande importance en raison de son rôle dans le recrutement de cellules inflammatoires et de cellules souches de la moelle osseuse vers les sites endommagés. Quoique les recherches sur le rôle de la chimiokine SDF-1 alpha dans le remodelage ventriculaire se multiplient, son implication dans la phase aiguë du remodelage reste inexplorée. Le but de la présente étude est de déterminer l’effet du SDF-1 alpha sur la taille de la cicatrice, l’hypertrophie cardiaque ainsi que la fonction ventriculaire chez des rats et des souris une semaine après un IM. La stratégie utilisée implique l’administration de l’AMD3100 (1 mg/kg, 24 heures après l’IM, pendant 6 jours), l’antagoniste sélectif du récepteur du SDF-1 alpha, le CXCR4. Ce récepteur est couplé à une protéine G alpha i et induit la migration et la prolifération cellulaire. Chez les rats du groupe IM, l’expression de la chimiokine a été détectée surtout dans les cellules musculaires lisses et les cellules endothéliales des vaisseaux cicatriciels. Le profil d’expression de la chimiokine dans le cœur infarci indique un gradient de concentration vers la cicatrice. Une semaine après l’IM, le traitement avec l’AMD3100 a diminué la taille de la cicatrice, résultant en une amélioration de la fonction ventriculaire et une diminution de l’élévation de l’expression de l’ARNm de l’ANP dans le ventricule gauche non infarci (VGNI). Chez les souris, le traitement avec l’AMD3100 a engendré les mêmes effets, soit une diminution de la taille de la cicatrice ainsi qu’une amélioration de la fonction ventriculaire. La réduction de la taille de la région infarcie chez les souris traitées avec l’AMD3100 est associée avec une atténuation de l’infiltration des neutrophiles dans la région ischémique. Ces résultats suggèrent que le blocage pharmacologique de l’axe SDF-1 alpha/CXCR4 lors de la phase aiguë du remodelage ventriculaire après un IM diminue la taille de la cicatrice et améliore la fonction ventriculaire, en partie, par la diminution de la réaction inflammatoire. / The injection of bone marrow stem cells in the infarcted heart was shown to improve ventricular function and scar remodelling. The chemokine Stromal Cell-derived factor-1 alpha (SDF-1 alpha) is implicated in the migration of inflammatory and bone marrow derived stem cells to damaged region. Despite a local increase of SDF-1 alpha expression in the damaged myocardium, the biological impact of the chemokine during the acute phase of remodelling in the ischemic heart remains undefined. Therefore, the present study examined the role of SDF-1 alpha on scar expansion, cardiac hypertrophy and ventricular function in rats following myocardial infarction (MI) via administration of AMD3100 (1 mg/kg, 24 hours post-MI and continued for 6 days) a selective antagonist of the SDF-1 alpha receptor, CXCR4. This receptor is coupled to a G alpha i protein and induced migration and proliferation of cells. In 1-week post-MI rats, chemokine expression was detected in smooth muscle and endothelial cells of blood vessels residing in the infarcted region. An SDF-1 alpha gradient towards the infarcted region was detected in the post-MI rat heart. In 1-week post-MI rats, AMD3100 therapy reduced scar size, concomitantly improved left ventricular function and partially supressed the elevated expression of ANP mRNA in the non-infarcted left ventricule. Preliminary studies on mice showed that the reduced infarct size in AMD3100-treated post-MI mice was associated with an attenuation of neutrophil infiltration in the ischemic region. These data highlight the novel observation that pharmacological antagonism of the SDF-1 alpha/CXCR4 axis during the acute phase of repartive fibrosis post-MI attenuated scar expansion and improved ventricular function in part via attenuation of the inflammatory response.

Nous avons démontré la présence d'apoptose dans le système limbique suivant un infarctus du myocarde. Cette mort cellulaire serait partiellement reliée à l'augmentation de cytokines pro-inflammatoires. Des études démontrent que certains probiotiques ont des effets bénéfiques en diminuant le ratio de cytokines pro/anti-inflammatoires. La prise de probiotiques en prévention, avant l’occlusion d’une artère coronarienne, pourrait-elle diminuer l’apoptose dans le système limbique? Méthodes : La combinaison de probiotiques Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175 ou son véhicule fut additionné dans l’eau des rats pendant 28 jours consécutifs. Un infarctus du myocarde fut provoqué par l’occlusion de l’artère coronaire gauche. Après 40 minutes d'occlusion, les régions ischémiques ont été reperfusées pour 72 heures. Les animaux furent sacrifiés et la taille de l'infarctus mesurée. L'amygdale et l'hippocampe furent prélevés pour déterminer l'activité de la caspase-3 (pro-apoptotique), le ratio Bax/Bcl2(proapoptotique/ anti-apoptotique) et l'activité d'Akt (survie cellulaire). Résultats : La taille de l’infarctus n'est pas diminuée dans le groupe probiotique (45% de la région à risque)comparé au groupe placebo. Nos marqueurs d’apoptose démontrent une diminution dans les régions du gyrus denté, de l’amygdale latérale et médiane dans le groupe probiotique par rapport au placebo. L’activité de la caspase-3 et le ratio Bax:Bcl2 furent réduits dans le groupe probiotique de 50% et 40% respectivement (p < 0.05) et phosphorylation d’Akt fut augmentée de 35% (p<0.05). Aucune différence fut observée pour les régions Ca1 et Ca3. Conclusion : La combinaison de probiotiques utilisée réduit l’apoptose dans différentes régions du système limbique 72 heures après un IM. / Apoptosis is observed in limbic system after a myocardial infarction (MI). This cell death is due to the release of pro-inflammatory cytokines. Since probiotics reduce the pro/anti-inflammatory cytokine ratio, we hypothesise that probiotics will lessen apoptosis in the limbic system following MI. Methods: Rats were given probiotics or placebo for 4 consecutive weeks. Rat in the probiotic group received a daily dose of over 1 billion live bacterial cells of Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175 in combination. A MI was then induced in anesthetised rats by a 40-minute occlusion of the left anterior coronary artery followed by a 72 hours of reperfusion. Infarct size was measured and apoptosis was determined in the amygdala and hippocampus in both groups. Results: Infarct size was not diminished in the probiotic group (45% of the risk area), apoptosis was lessened in the dentate gyrus (DG), the lateral (LA) and medial (MA)amygdala compared to the placebo group. Caspase-3 and Bax/Bcl2 ratio were reduced in the probiotic group by about 50% and 40% respectively. Akt activity was increased by 35% in these regions. No difference was observed in the hippocampus Ca1 and Ca3 regions. Conclusion: This probiotic combination can reduce the apoptosis found in specific regions of the limbic system following a MI, which may have significance for post-MI depression.

Au niveau clinique, il a été observé que de 15 à 30 % des patients qui ont subi un infarctus du myocarde développent une dépression majeure. De plus, la population atteinte de dépression post-infarctus présente un risque de mortalité de trois à quatre fois plus élevé, et ce, en comparaison avec la population non dépressive post-infarctus. Dans un modèle de rat développé pour étudier la dépression post-infarctus, des cellules apoptotiques ont été retrouvées au niveau du système limbique. Il apparaît que les cytokines seraient en partie responsables de cette mort cellulaire qui relie le cœur en ischémie et le système nerveux central. Donc, les objectifs de cette thèse sont : 1) de caractériser spatialement et temporellement la survenue de la mort cellulaire par apoptose dans les structures du système limbique du rat, à la suite d’un infarctus du myocarde ; 2) de déterminer l’effet de l’anti-inflammatoire celecoxib sur cette apoptose observée au niveau de l’amygdale et de déterminer l’implication de l’enzyme COX-2 ; 3) de déterminer l’implication de la cytokine pro-inflammatoire TNF-α dans l’apoptose observée au niveau des structures du système limbique du rat, à la suite d’un infarctus du myocarde. Afin d’atteindre ces objectifs, les rats ont subi une ischémie de 40 minutes, suivi d’une période de reperfusion qui varie d’un protocole à l’autre (15 minutes, 24, 48, 72 heures ou 7 jours). De plus, en fonction du protocole, ces rats ont été traités avec soit du célécoxib (inhibiteur sélectif de la COX-2), soit avec du PEG sTNF-R1 (inhibiteur du TNF-α). À la suite de ces protocoles, les rats ont été sacrifiés, la taille de l’infarctus a été déterminée et les différentes structures cérébrales du système limbique prélevées. Des tests biochimiques propres à chaque protocole ont été réalisés afin de documenter l'apoptose. Il a alors été observé qu’aucun des deux traitements ne présentait d’effet sur la taille de l’infarctus. L’étude de l’apoptose dans le système limbique a révélé que : 1) le processus apoptotique se mettait en place dans l’hippocampe dès les 15 premières minutes de reperfusion suivant l’infarctus du myocarde et que ce processus était spatialement dynamique dans le système limbique jusqu’au septième jour postreperfusion ; 2) il est apparu que la COX-2 était impliquée dans l'apoptose du système limbique ; 3) il a été observé que le TNF-α périphérique était impliqué dans ce processus apoptotique après 72 heures de reperfusion en activant la voie extrinsèque de l'apoptose. Ces résultats ont permis de caractériser la survenue de l’apoptose au niveau du système limbique chez le rat à la suite d’un infarctus du myocarde et de documenter l'implication de la COX-2 et du TNF-α dans ce processus. Bien que ces résultats n’apportent pas de schémas thérapeutiques clairs ou de mécanismes physiopathologiques globaux ces derniers permettent une meilleure compréhension de la relation existante entre le cœur et le système nerveux central dans le cadre de l’infarctus du myocarde. De manière moins spécifique ils précisent la relation entre le système inflammatoire et le système nerveux central. / About 15 to 30% of clinical patients with myocardial infarction develop major depression. This population is three to four times more vulnerable to fatalities such as death when compared to the non depressed post-myocardial population. In a rat model, developed in order to study post myocardial infarct depression, apoptotic cells within the limbic system have been found. It has been shown that cytokines could be responsible for the cell death linking the ischemic heart to the central nervous system. Thus, the aims of this thesis are: 1) to characterize the spatial time course of the apoptotic cell death within the limbic system, following a myocardial infarct, in a rat model; 2) to determine the effect of the anti-inflammatory celecoxib on this apoptosis in the amygdala and determine the COX-2 enzyme’s implication; 3) to determine the implication of the pro-inflammatory cytokine TNF-α in the apoptosis observed within the limbic system, following a myocardial infarct, in a rat model. In order to achieve these goals, rats were submitted to 40 minutes of myocardial ischemia followed by a variable reperfusion period (15 minutes, 24, 48, 72 hours or 7 days). Moreover, depending on the protocol, rats were treated with celecoxib (COX-2 selective inhibitor), or with PEG sTNF-R1 (TNF-α inhibitor). At the end of each respective reperfusion period, rats were sacrificed, infarct size was determined and the different structures of the limbic system were dissected for further analysis. Biochemical tests, specific to each protocol were performed in order to characterize this apoptosis. With respect to obtained results, we observed that the infarct size was impacted by none of the two treatments. Apoptosis study within the limbic system revealed that: 1) the apoptotic process was activated in the hippocampus area within the first 15 minutes of reperfusion and this process was spatially dynamic in the limbic system until the seventh day of reperfusion; 2) it appeared that COX-2 was implicated in the apoptosis in the limbic system; 3) peripheral TNF-α was implicated in the apoptotic process after 72 hours of reperfusion by activating the extrinsic and intrinsic pathways of apoptosis. These results allowed characterization of apoptosis within the limbic system, in a rat model, following a myocardial infarct and the establishment of the implication of COX-2 and TNF-α in this process. Although these results do not provide any clear therapeutic schemas or global physiopathological mechanisms, they allow a better comprehension of the existing relationship between the heart and the central nervous system within the myocardial infarct context. To a less specific extent these results bring more information on the relationship between the inflammatory system and the central nervous system.

L’ischémie aigüe (restriction de la perfusion suite à l’infarctus du myocarde) induit des changements majeurs des propriétés électrophysiologique du tissu ventriculaire. Dans la zone ischémique, on observe une augmentation du potassium extracellulaire qui provoque l’élévation du potentiel membranaire et induit un "courant de lésion" circulant entre la zone affectée et saine. Le manque d’oxygène modifie le métabolisme des cellules et diminue la production d’ATP, ce qui entraîne l’ouverture de canaux potassique ATP-dépendant. La tachycardie, la fibrillation ventriculaire et la mort subite sont des conséquences possibles de l’ischémie. Cependant les mécanismes responsables de ces complications ne sont pas clairement établis. La création de foyer ectopique (automaticité), constitue une hypothèse intéressante expliquant la création de ses arythmies. Nous étudions l’effet de l’ischémie sur l’automaticité à l’aide d’un modèle mathématique de la cellule ventriculaire humaine (Ten Tusscher, 2006) et d’une analyse exhaustive des bifurcations en fonction de trois paramètres : la concentration de potassium extracellulaire, le "courant de lésion" et l’ouverture de canaux potassiques ATP-dépendant. Dans ce modèle, nous trouvons que seule la présence du courant de lésion peut entrainer une activité automatique. Les changements de potassium extracellulaire et du courant potassique ATP-dépendant altèrent toutefois la structure de bifurcation. / Acute ischemia (restriction in blood supply to part of the heart which can result in myocardial infarction) induces major changes in the electrophysiological properties of the ventricular tissue. Extracellular potassium concentration increases in the ischemic zone, leading to an elevation of the resting membrane potential that creates an “injury current” between the infarcted and the healthy zone. In addition, the lack of oxygen impairs the metabolic activity of the myocytes and decreases ATP production, thereby affecting ATP-sensitive potassium channels. A frequent complication of myocardial infarction is tachycardia, fibrillation and sudden cardiac death, but the mechanisms underlying their initiation are still debated. One hypothesis is that these arrhythmias may be triggered by abnormal automaticity. We have investigated the effect of ischemia on myocyte automaticity by performing a comprehensive bifurcation analysi(fixed points, cycles and their stability) of a human ventricular myocyte model (Ten Tusscher, 2006) as a function of three ischemia-relevant parameters: extracellular potassium, injury current, and ATP-sensitive potassium current. In this single-cell model, we found that automatic activity was possible only in the presence of an injury current. Changes in extracellular potassium and ATP-sensitive potassium current significantly altered the bifurcation structure as a function of IS, including the occurrence of early-after-depolarization. The results provide a sound basis for studying higher-dimensional tissue structures representing an ischemic heart.

Ce travail a été réalisé en cotutelle. / Le syndrome du surentraînement survient généralement suite à un haut degré de stress, associé ou non, au stress de l’entraînement et à un manque certain de repos et de récupération. La manifestation d’un tel syndrome peut être lourd de conséquences tant sur le plan médical que sur le plan social et économique. Il est donc important à ce jour, de valider des outils de prévention pertinents. Plusieurs théories ont donc tenté de déterminer l’avènement du surentraînement et d’en extraire des outils de prévention valides. Néanmoins, nos connaissances à ce sujet restent encore parcellaires. Malgré tout, deux axes de recherches nous permettraient d’accéder à des outils non-invasifs et accessibles. Les mesures de la régulation autonome du myocarde semblent être, depuis les résultats très encourageants de Bosquet et al (2008), des outils très prometteurs. De même, l’utilisation des performances cognitives pourraient être des outils très intéressants dans la prévention du surentraînement (Nederhof et al. 2006, Dupuy et al. 2010). Dans une perspective holistique, le modèle de Thayer et al (2009), nous permettrait d’intégrer l’utilisation combinée des performances cognitives aux indices de la variabilité de la fréquence cardiaque. Dans une démarche de validation il est également nécessaire de connaitre la sensibilité de ces techniques. Or à ce jour la reproductibilité des indices de la réactivation parasympathique ; technique relativement récente, ne sont pas connues. De même, il est important de faire la distinction entre la fatigue aiguë induite par une séance d’entraînement et une fatigue plus chronique. Si les relations entre fatigue aiguë et régulation autonome du myocarde sont bien connues, les relations avec la cognition, sont relativement moins claires. Les deux premières études de cette thèse, vont donc s’intéresser à connaitre la reproductibilité de indices de la réactivation parasympathique et les effets de la fatigue aiguë induite par un exercice sur la cognition associée au contrôle autonome du cœur. Les résultats nous montrent que les indices de la réactivation parasympathique sont moyennement reproductibles, nécessitant une attention toute particulière sur la standardisation de leurs mesures. Par ailleurs, bien que la fatigue induite par l’exercice, produise des désordres d’ordre physiologique, les performances cognitives semblent relativement stables. Apres avoir vérifié ces points d’ordre technologique et méthodologique, il était intéressant de vérifier l’effet d’une surcharge d’entraînement sur les outils retenus, afin d’apprécier leur sensibilité aux effets d’une fatigue chronique. Les résultats nous montrent à la fois l’intérêt d’utiliser les mesures de la variabilité de la fréquence cardiaque ainsi que les mesures de la réactivation parasympathique. Ces deux mesures semblent sensibles aux variations de la charge d’entraînement ainsi qu’à l’état de fatigue des sportifs. Tout aussi intéressant, les performances cognitives semblent également nous permettre de prévenir un état d’intolérance à l’entraînement. Ce travail de thèse trouve toute sa légitimité car il s’inscrit dans une logique d’amélioration de la santé et de prévention du dépassement voire du surentraînement chez le sportif. Les résultats issus de ce travail de thèse, nous permettent d’apporter de nouveaux outils de prévention ainsi que des recommandations quant à leur utilisation. / Overtraining syndrome usually occurs due to a high degree of stress, associated or not, the stress of training and a certain lack of rest and recovery. The demonstration of such a syndrome can have serious consequences both medically and socially and economically.It is therefore important to date to validate relevant prevention tools. Several theories have attempted to determine the advent of overtraining and extract valid prevention tools.Nevertheless, our knowledge on this subject are still patchy. Nevertheless, two lines of research would allow us to access non-invasive tools and accessible. Measures of autonomic regulation of the myocardium seem to be, from the very encouraging results of Grove et al (2008), tools very promising. Similarly, the use of cognitive performance could be very interesting tools in the prevention of overtraining (Nederhof et al. 2006, Dupuy et al. 2010). From a holistic perspective, the model of Thayer et al (2009), we would integrate the combined use of cognitive performance indices of heart rate variability. In a process of validation is also necessary to know the sensitivity of these techniques. Yet to date the reliability of the indices of parasympathetic reactivation; relatively new technique, are not known. Similarly, it is important to distinguish between acute fatigue induced by a workout and more chronic fatigue. If the relationship between acute fatigue and autonomic regulation of the myocardium are well known, the relationship with cognition, are relatively less clear. The first two studies in this thesis are therefore interested to know the reproducibility of indices of parasympathetic reactivation and effects of acute fatigue induced by exercise on cognition associated with the autonomous control of the heart. The results show that the indices of parasympathetic reactivation are moderately reproducible, requiring special attention on the standardization of measurements. Moreover, although fatigue induced by exercise, produce physiological disorders, cognitive performance appear relatively stable. After checking these points technological and methodological, it was interesting to test the effect of overload training on the tools used in order to assess their sensitivity to the effects of chronic fatigue. The results show both the value of using measures of heart rate variability and measures of parasympathetic reactivation. These two measures appear sensitive to changes in training load and to the fatigue of athletes. Equally interesting, cognitive performance also appear to us to prevent a state of intolerance in training. This thesis finds its legitimacy because it is a logical improvement of health and prevention of overtraining or even exceeded in athletes. The results of this thesis, we can provide new tools for prevention and recommendations for their use.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La pathologie athéromateuse avec ses complications cardio-vasculaires reste aujourd’hui une des principales causes de mortalité dans les pays développés. Dans ce contexte, l’élaboration de nouveaux bio-marqueurs de la maladie athéromateuse occupe une place importante. Les objectifs de ces bio-marqueurs sont : de définir les populations les plus à risque de développer une complication cardio-vasculaire, de stratifier les groupes de patients de manière à optimiser leur prise en charge clinique et thérapeutique , de dévoiler de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement de la pathologie. Dans ce contexte, nous avons ciblé trois bio-marqueurs d’intérêt à savoir la longueur des télomères leucocytaires (LTL) et le niveau d’expression leucocytaire des gènes c-Fos (impliqué dans les processus inflammatoires et oxydatifs) et OGG1 (nécessaire à la réparation des lésions oxydatives de l’ADN). Nous avons donc dans une première partie de ce travail voulu vérifier l’hypothèse selon laquelle la LTL pouvait être préservée par la prise régulière de statine, une thérapeutique ayant déjà démontré ses bienfaits en terme de prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires. De plus, nous nous sommes intéressés aux possibles relations entre les niveaux d’expression des gènes c-Fos et OGG1 et la LTL. Nous nous sommes placés dans un contexte de patients à haut risque cardiovasculaire que représentent les patients en phase aigue de l’infarctus du myocarde (IDM). Ce travail a permis de montrer que la prise régulière de statine pouvait préserver la longueur des télomères leucocytaires et ce particulièrement chez les sujets les plus jeunes (moins de 64 ans), suggérant un nouvel effet « pléïotrope » des statines. Ce travail a également permis d’identifier les gènes c-Fos et OGG1 comme étant des acteurs potentiels du maintien de l’intégrité des télomères. La seconde partie de notre travail a porté sur une étude plus approfondie du niveau de transcription du gène c-Fos en relation avec l’un des principaux facteurs de risque de la maladie athéromateuse que représente le statut tabagique chez des patients présentant une maladie coronaire. Ce travail a permis de mettre en évidence pour la première fois une relation entre le niveau d’expression de c-Fos et le statut tabagique des sujets, suggérant que l’une des voies possibles de toxicité du tabac pourrait faire intervenir les voies de signalisations impliquant c-Fos. Ainsi, ce travail de thèse a permis de mettre en évidence trois bio-marqueurs intéressants dans le domaine de la pathologie athéromateuse : 1- La longueur des télomères leucocytaires qui peut être une des voies d’action bénéfique des statines en prévention précoce des maladies cardio-vasculaires, 2- Le niveau d’expression du gène OGG1 comme étant un des acteurs potentiels du maintien de l’intégrité des télomères, 3- Le niveau d’expression du gène c-Fos comme marqueur cumulatif d’exposition tabagique et potentiel acteur des effets délétères du tabac. Restent à préciser les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu et ainsi développer des stratégies thérapeutiques adéquates afin d’optimiser la prise en charge des patients souffrant de pathologies athéromateuses. / Atherosclerosis with cardiovascular complications remains today one of the leading causes of death in developed countries. In this context, development of new biomarkers of atherosclerosis has an important place. Objectives of these biomarkers are: • to identify populations most at risk of developing cardiovascular complications, • to stratify patient groups to optimize their clinical management and therapeutic, • to reveal new therapeutic targets in the treatment of the disease. In this context, we identified three biomarkers of interest, leukocyte telomere length (LTL) and level of expression of leukocyte genes c-Fos (involved in inflammatory processes and oxidative) and OGG1 (necessary repair of oxidative DNA damage). We therefore first part of this study wanted to test the hypothesis that LTL may be maintained by regular use of statin therapy which has already demonstrated its benefits in terms of primary and secondary prevention of cardiovascular disease. In addition, we examined the possible relationship between gene expression levels of c-Fos and OGG1 and LTL. We placed in the context of patients at high cardiovascular risk posed by patients in acute phase of myocardial infarction (MI). This work has shown that regular use of statins could preserve leukocyte telomere length and particularly among the younger subjects (under 64), suggesting a new effect "pleiotropic" statin. This work has also identified the genes c-Fos and OGG1 as potential actors for the maintenance of telomere integrity. The second part of our work focused on further study of the level of transcription of c-Fos in connection with one of the main risk factors for atherosclerosis posed by smoking status in patients with coronary artery disease. This work has to show for the first time a relationship between the expression level of c-Fos and smoking status of subjects, suggesting that one possible way of tobacco toxicity may involve the signaling pathways involving c-Fos. Thus, this thesis has highlighted three biomarkers of interest in the area of atherosclerotic disease: 1. Leukocyte telomere length may be one way of beneficial action of statins in early prevention of cardiovascular disease, 2. The level of OGG1 gene expression as a potential actor for maintained the integrity of telomeres, 3. The level of expression of the gene c-Fos as a marker of cumulative smoking exposure and potential actor of deleterious effects of tobacco. Remains to clarify the cellular and molecular mechanisms brought into play and thus develop appropriate therapeutic strategies to optimize the management of patients with atherosclerotic disease.

La perfusion est un facteur important dans la viabilité et la fonction du myocarde. Des atteintes microvasculaires diffuses, précédant l'infarctus ou l'insuffisance cardiaque sont impliqués dans bon nombre de pathologies cardiaques. Ce travail vise à améliorer les techniques existantes de mesure quantitatives et non-invasive de la perfusion myocardique par marquage de spins artériels (ASL). La première partie de mon travail de thèse a consisté en la mise place chez la souris d'une technique alternative pour mesurer la perfusion myocardique. Celle-ci est basée sur un marquage pulsé et régulièrement répété afin de construire un état d'équilibre de l'aimantation sous l'influence de la perfusion (approche steady-pulsed ASL). Le modèle théorique associé à cette technique spASL a été développé en parallèle afin de quantifier le flux sanguin tissulaire. Il a été montré que spASL permettait d'obtenir un résultat similaire aux techniques existantes avec en plus, les avantages d'améliorer la sensibilité au signal de perfusion ainsi que de réduire le temps d'acquisition. Dans un second temps, un transfert vers l'imagerie clinique pour une application chez l'homme a été entrepris. Le marquage de type spASL a été conservé et le module de lecture a été adapté aux spécificités de l'imagerie cardiaque chez l'homme pour une acquisition en respiration libre. Un post-traitement dédié qui comprend une correction de mouvement rétrospective a ensuite vu le jour afin d'améliorer la robustesse de nos mesures. Parallèlement aux développements conduits chez l'homme, nous avons exploité l'approche spASL chez l'animal en proposant diverses améliorations en fonction des études menées. / Myocardial blood flow is an important factor of tissue viability and function. Diffuse changes in microcirculation preceding heart failure are involved in various cardiac pathologies. This work aim at improving existing techniques allowing quantitative and non-invasive myocardial perfusion assessment using arterial spin labeling. The first step of my work was to design an alternative approach to quantify myocardial blood flow in mice. The so called steady-pulsed ASL (spASL) is based on a regularly repeated pulsed labeling in order to build up a stationary regime of the magnetization under the influence of perfusion. The associated theoretical model has been developed in parallel to quantify tissue blood flow. We have shown that spASL allows to obtain similar results than the previously employed techniques, with the additional advantages of an increased sensitivity to the perfusion signal and a reduced acquisition time. A transfer towards clinical imaging for human applications was then undertaken. The spASL labeling scheme has been preserved while adapting the readout module to the specificities of cardiac MRI when applied to free-breathing human acquisitions. A dedicated post-processing, which includes a retrospective motion correction, has emerged subsequently to improve the robustness of our measurements. In parallel to the developments made for human studies, some optimization of the spASL technique when applied to rodent have been carried out depending on the conducted studies.

Les complications cardiovasculaires au décours du syndrome métabolique ou le diabète, sont une conséquence directe de l'installation d'un stress oxydant, dont la progression est associée à une augmentation de la production de radicaux libres et des composés de dégradation des molécules biologiques, parallèlement à une diminution des défenses antioxydantes. Ces pathologies, enjeux important de santé publique, suscitent la recherche de méthodes de prévention ou de traitement. Dans ce contexte notre 1er objectif a été de développer deux modèles chez le rat, mimant les conditions du syndrome métabolique et du diabète, le premier par administration d'un régime ou d'une boisson riches en fructose, le deuxième étant induit par voie chimique. Notre 2ème objectif a été de préparer des extraits riches en phycocyanines d'un antioxydant naturel, la spiruline, et de les évaluer dans ces deux modèles expérimentaux. Les résultats ont montré l'effet bénéfique de la spiruline sur la diminution de la glycémie, l'amélioration de l'insulinémie et du profil lipidique, ainsi que sur le renforcement des défenses antioxydantes et l'amélioration de la récupération fonctionnelle du myocarde après ischémie/reperfusion. Notre 3ème objectif a été de d'évaluer la capacité antioxydante et cardioprotectrice de nouveaux dérivés polyphénoliques. Une trentaine de nouveaux flavonols ont été isolés au Laboratoire, les meilleurs résultats ont été obtenus avec ceux portant un groupement ionisable en C6, et des groupements méthoxy en C3' et C5', apportant une meilleure solubilité et une plus faible cytotoxicité. / Cardiovascular disorders related to metabolic syndrome or diabetes are a direct consequence of the installation of oxidative stress, which progress is associated with free radicals overproduction and increase of biomolecules degradation, in parallel with lowered antioxidant defenses. These pathologies represent a considerable public health problem, and research to improve prevention and treatment is strongly encouraged. In this context, our 1st objective was to develop two models in vivo, mimicking on rats metabolic syndrome and diabetes conditions, one by administration of a fructose-enriched diet or drink, the second being chemically induced. Our 2nd objective was to prepare phycocyanine-rich extracts of spirulina, a natural antioxidant, and to evaluate their properties on the two experimental animal models. Results showed the beneficial effect of spirulina on glycemia decrease, insulinemia improvement and lipid profile, accompanied by and increase of the antioxidant defenses and an improvement of myocardial functional recovery after ischaemia/reperfusion. Our 3rd objective was of to evaluate the antioxidant and cardioprotective capacities of new polyphenol derivatives. Around thirty new flavonols have been isolated in our Laboratory; best results were obtained with molecules bearing an ionizable group in C6 position, and methoxy groups in C3' and C5', leading to better solubility and lower cytotoxicity. Finally, the 4th objective was to quantify the therapeutic and cardioprotective potential of hybrid compounds, associating an antioxidant pattern with an antidiabetic molecule.