En ce début de 21ème siècle, le cancer fait plusieurs millions de victimes dans le monde chaque année. Si cette maladie s’affirme comme un problème de santé publique, le souci économique qu'il exerce auprès des sociétés n'est pas moins important.Les Carbazoles et les Pyrroloiminoquinones sont des familles de molécules très diversifiées appartenant aux alcaloïdes, pouvant offrir de nombreuses activités thérapeutiques notamment en tant qu'anticancéreux. Si la liste des molécules actives connues et leurs traitements liés aux molécules d'origine naturelle ou synthétique est longue, il apparaît clairement que la recherche de nouvelles structures reste importante encore aujourd'hui afin de proposer de nouveaux traitements ou de mieux comprendre cette pathologie.Dans cette démarche et à travers divers objectifs d'intérêt chimique, ce mémoire présente la synthèse de différents composés, analogues de ces molécules naturelles à potentiel antitumoral, avec comme particularité le noyau 4,4-diméthyl-1 ,2,3,4-tétrahydroquinoléine. / At this beginning of 21th century, the cancer makes several million victims in the world every year. If this disease asserts itself as a problem of public health, the economic concern which it exercises with societies isnot less important.Carbazoles and Pyrroloirninoquinones are families of very diversified molecules belonging to alkaloids,being able to offer numerous therapeutic activities in particular as anticancer drugs.If the list of the known active molecules and their treatments connected to the molecules of natural orsynthetic origin is long, it seems c1 early that the research for new structures remains important even today topropose of new treatment or to understand better this pathology. In our approach and through diverse objectives of chemical interest, this report present the synthesis of variouscompounds, analogues of these natural molecules with potentiel antitumoral properties, with as particularity the 4,4-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydroquinoleine pattern.

Le présent projet de maîtrise s’intitule Conversion du méthanol en éther di-méthylique (DME) et de ce dernier en acétate de méthyle. Échelonné sur 24 mois, le travail a été scindé en deux parties importantes : la synthèse du DME par déshydratation du méthanol; la carbonylation du DME en acétate de méthyle. La caractérisation de ces deux systèmes catalytiques a pour but d’être une alternative à la synthèse industrielle des acétyles passant par la carbonylation du méthanol sous l’action de l’iodure de méthyle comme co-catalyseur avec le rhodium. L’impact de l’iodure de méthyle sur le plan économique fait l’objet du plusieurs efforts de développement dont une des avenues est celle passant par le DME. L’optimisation de la première réaction s’est conduite autour du choix de catalyseur, de la température, de la pression et des conditions hydrodynamiques. Ceci a permis de caractériser les performances de la réaction dont les trois principaux indicateurs choisis sont la conversion, la sélectivité et le taux de production. L’alumine-[gamma] comme catalyseur dans un réacteur à lit fixe permet d’atteindre une conversion du méthanol totalement sélective au DME de 80% à une LHSV (liquid hour space velocity) de 11h[indice supérieur -1] et ce à 330 °C et 2514 kPa. Le taux de production maximal calculé a été de 7.35 {gDME / gcat. [indice supérieur Xh]}. La carbonylation du DME s’est faite sous l’action de la zéolithe Mordénite et également dans un réacteur à lit fixe. Le ratio molaire des réactifs CO:DME, la température et la pression et ont été l’objet de l’étude paramétrique. À une GHSV[indice inférieur CO] de 1062 h[indice supérier -1], un ratio CO:DME de 10:1, une température de 230 °C et une pression de 3204 kPa (450 psig), il a été possible d’atteindre une conversion du DME en acétate de méthyle de 9%. Les résultats expérimentaux de chacune de ces deux réactions ont été analysés par rapport aux modèles théoriques d’équilibre thermodynamique ainsi qu’aux valeurs expérimentales répertoriées dans la littérature scientifique.

Le présent projet de maîtrise s’intitule Conversion du méthanol en éther di-méthylique (DME) et de ce dernier en acétate de méthyle. Échelonné sur 24 mois, le travail a été scindé en deux parties importantes : la synthèse du DME par déshydratation du méthanol; la carbonylation du DME en acétate de méthyle. La caractérisation de ces deux systèmes catalytiques a pour but d’être une alternative à la synthèse industrielle des acétyles passant par la carbonylation du méthanol sous l’action de l’iodure de méthyle comme co-catalyseur avec le rhodium. L’impact de l’iodure de méthyle sur le plan économique fait l’objet du plusieurs efforts de développement dont une des avenues est celle passant par le DME. L’optimisation de la première réaction s’est conduite autour du choix de catalyseur, de la température, de la pression et des conditions hydrodynamiques. Ceci a permis de caractériser les performances de la réaction dont les trois principaux indicateurs choisis sont la conversion, la sélectivité et le taux de production. L’alumine-[gamma] comme catalyseur dans un réacteur à lit fixe permet d’atteindre une conversion du méthanol totalement sélective au DME de 80% à une LHSV (liquid hour space velocity) de 11h[indice supérieur -1] et ce à 330 °C et 2514 kPa. Le taux de production maximal calculé a été de 7.35 [symboles non conformes]. La carbonylation du DME s’est faite sous l’action de la zéolithe Mordénite et également dans un réacteur à lit fixe. Le ratio molaire des réactifs CO:DME, la température et la pression et ont été l’objet de l’étude paramétrique. À une GHSV[indice inférieur CO] de 1062 h[indice supérier -1], un ratio CO:DME de 10:1, une température de 230 °C et une pression de 3204 kPa (450 psig), il a été possible d’atteindre une conversion du DME en acétate de méthyle de 9%. Les résultats expérimentaux de chacune de ces deux réactions ont été analysés par rapport aux modèles théoriques d’équilibre thermodynamique ainsi qu’aux valeurs expérimentales répertoriées dans la littérature scientifique.

Les nanocomposites à matrice polymère et plus particulièrement les élastomères chargés intéressent depuis de nombreuses années la communauté scientifique du fait notamment de leurs bonnes propriétés mécaniques. Il est établi que l'amélioration des propriétés mécaniques observées dans les élastomères renforcés par des charges nanoscopiques est principalement due à des effets de structure (dispersion des charges) et à des effets d'interface (interactions charges/matrice). Afin d'alimenter la discussion sur l'origine du renforcement dans les élastomères chargés, cette étude s'intéresse à la synthèse et à la caractérisation de nanocomposites modèles pour lesquels les interactions charges/matrice et la microstructure sont maîtrisées. En parallèle, ce travail propose également une analogie entre ces systèmes et les ionomères, matériaux constitués de macromolécules sur lesquelles des groupements ioniques sont greffés. Ces matériaux ionomère présentent des propriétés originales et permettent la création de nœuds de réticulation réversibles avec la température / In polymer-based nanocomposites macroscopic properties are driven by one specific feature: the huge interfacial area developed by nanofillers, leading to a strong improvement in mechanical properties. Even though the molecular origins of this reinforcement are still not well understood, its amplitude appears to be strongly related to two main effects: a structural effect (dispersion state) and an interfacial effect (filler/matrix interactions). The present project aims at developing and studying organic-inorganic nanocomposite materials based on an elastomeric matrix and spherical nanoparticles. A specific attention is paid to get tailored interactions and microstructures, different model nanocomposites are obtained with interesting and original thermo-mechanical properties. In parallel, this work also gives an analogy between these nanocomposite and ionomers, polymer chains on which ionic groups are grafted. These ionomer materials show original mechanical properties and allow creating reversible crosslink nodes with temperature

Les nanocomposites à matrice polymère et plus particulièrement les élastomères chargés intéressent depuis de nombreuses années la communauté scientifique du fait notamment de leurs bonnes propriétés mécaniques. Il est établi que l'amélioration des propriétés mécaniques observées dans les élastomères renforcés par des charges nanoscopiques est principalement due à des effets de structure (dispersion des charges) et à des effets d'interface (interactions charges/matrice). Afin d'alimenter la discussion sur l'origine du renforcement dans les élastomères chargés, cette étude s'intéresse à la synthèse et à la caractérisation de nanocomposites modèles pour lesquels les interactions charges/matrice et la microstructure sont maîtrisées. En parallèle, ce travail propose également une analogie entre ces systèmes et les ionomères, matériaux constitués de macromolécules sur lesquelles des groupements ioniques sont greffés. Ces matériaux ionomère présentent des propriétés originales et permettent la création de nœuds de réticulation réversibles avec la température

L’infarctus du myocarde (IDM) résulte des complications de l’athérosclérose, dont le développement serait initié par une dysfonction endothéliale, s’accompagnant d’un état de stress oxydant. Le fer interagirait dans cette pathogenèse à différents niveaux et aurait également un rôle majeur dans la survenue de la dysfonction endothéliale. L’hepcidine et l’érythroferrone (découverte auparavant sous le nom de myonectine/CTRP 15), participeraient dans la régulation de certaines étapes du métabolisme du fer. La diméthyl-arginine asymétrique (ADMA), marqueur de dysfonction endothéliale, est associée à la plupart des facteurs de risque cardiovasculaire. Son stéréo-isomère, la diméthyl-arginine symétrique (SDMA), a une élimination exclusivement rénale et est considéré comme un puissant marqueur de fonction rénale.Nous nous sommes proposés d’étudier, chez des patients en phase aiguë d’IDM, la signification des paramètres traditionnels du statut du fer, des protéines impliquées dans la régulation du fer, l’hepcidine et la myonectine, ainsi que des dérivés méthylés de la L-arginine, l’ADMA et la SDMA.Dans notre première étude prospective, nous observons que les valeurs de SDMA, et dans une moindre mesure celles d'ADMA, sont associées à la glycémie d'admission et pourraient donc exercer des actions biologiques indépendantes de la fonction rénale. Notre second travail suggère que les patients présentant de l’insuffisance cardiaque à la phase aiguë de l’IDM sont caractérisés par une anémie et un certain degré de carence en fer. Le dosage des nouveaux biomarqueurs de la régulation du métabolisme du fer, l'hepcidine et la myonectine a montré une tendance à l’augmentation de ces taux sériques chez ces patients en lien avec une augmentation de la CRP. Ainsi nos travaux laissent entrevoir les liens qui uniraient, à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, ces nouveaux biomarqueurs régulateurs du métabolisme du fer aux conséquences fonctionnelles des pathologies cardiovasculaires, notamment en termes d’anémie et d’insuffisance cardiaque. / Myocardial infarction (MI) is mostly caused by complications of atherosclerosis, whose the development would be initiated by a dysfunction of the vascular endothelium, characterized by an inflammatory condition and oxidative stress.In this pathogenesis, iron interacts at different levels and also has a major role in the development of endothelial dysfunction. Hepcidin and erythroferrone (discovered earlier as the myonectin/CTRP 15) participate in a major way in regulating certain stages of iron metabolism.Asymmetric dimethylarginine (ADMA), a marker of endothelial dysfunction is associated with most cardiovascular risk factors. Symmetrical dimethyl-arginine (SDMA), its stereoisomer, has an exclusively renal elimination and is considered as a powerful renal function marker.We aimed to study, in patients with acute MI, the meaning of the "traditional" status iron parameters, two proteins involved in the regulation of iron, hepcidin and myonectin, as well as the two L-arginine derivatives, ADMA and SDMA. In our first prospective study, we observe that, in patients with acute MI, the values of SDMA, and only weakly ADMA, are associated with admission blood glucose, beyond traditional dimethylarginine determinants and may therefore have biological activity beyond renal function.Our second work suggests that patients with heart failure in the acute phase of MI present more frequently anemia and a certain degree of iron deficiency. New iron metabolism regulators biomarkers, hepcidin and myonectin showed a trend toward an increase in the serum levels in these patients characterized by an increase in CRP.Thus, our work suggests the links between these new regulators of iron metabolism in acute MI with functional consequences of cardiovascular diseases, particularly in terms of anemia and heart failure.

Les leucémies, syndromes myéloprolifératifs et myelodysplasiques sont la première cause de cancer chez l’enfant de moins de 15 ans. Les facteurs de transcription STAT5 ont un rôle indispensable dans la genèse et le maintien des leucémies. L’inhibition de STAT5 contribuerait à diminuer la survie, l’auto-renouvellement et la quiescence des cellules leucémiques ainsi que leur résistance potentielle aux agents anti-cancéreux. Suite à un précédent criblage de notre chimiothèque, un dérivé comprenant un noyau 4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine lié à un indole par une chaine éthoxy, a été identifié comme inhibiteur de la phosphorylation de STAT5. Dans ce contexte, nous avons optimisé la synthèse du bicycle et réalisé une étude de pharmacomodulation donnant ainsi 31 nouveaux inhibiteurs potentiels. Un des composés obtenus réduit la viabilité de lignées modèles de leucémie myéloïde chronique et aigüe avec des CE50 de 3 à 9 µM. Ce « lead » inhibe sélectivement la phosphorylation de STAT5. / Leukemias, myeloproliferative and myelodysplastic syndromes are the leading cause of cancer in children under 15 years. STAT5 transcription factors have a key role in the genesis and maintenance of leukemia. The inhibition of STAT5 could decrease survival, self-renewal and quiescence of leukemic cells and their potential resistance to anti-cancer agents. After a previous screening of our chemical library, a derivative comprising a 4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline core linked to an indole by an ethoxy chain, was identified as an inhibitor of STAT5 phosphorylation. In this context, we have optimized the synthesis of the biheterocyclic scaffold and carried out pharmacomodulation studies yielding 31 new potential inhibitors. One of these new compounds reduced viability of chronic and acute myeloid leukemia cell lines with EC50 from 3 to 9 µM. This new lead selectively inhibits STAT5 phosphorylation.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le travail présenté dans ce mémoire consiste à élaborer en une seule étape une couche mince organique ayant les propriétés chimiques et/ou morphologiques souhaitées. Cette démarche vise à copolymériser par voie plasma (PECVD) deux monomères antagonistes (apolaire et polaire) afin de contrôler la répartition et la taille des nodules de l’un des polymères dispersé dans l’autre phase et d’obtenir ainsi une structuration chimique et/ou morphologique. Pour ce faire, six précurseurs ont été sélectionnés de façon à couvrir une large gamme de polarité: l’alcool allylique (AA), l’acide acrylique (AAc), l’aniline (ANi), le diéthylèneglycol diméthyl éther (DEGDME), le 1H,1H,2H-perfluoro-1-décène (HDFD) et le 2-(diméthylamino) éthyle méthacrylate (DMAEMA).La première partie de ce travail est centrée sur l’étude des mécanismes de croissance des différents homopolymères par voie plasma pulsé. Les cinétiques de dépôt, les structures chimiques et les morphologies sont plus spécifiquement détaillées pour deux monomères, les HDFD et DMAEMA en fonction des paramètres du procédé plasma, la polymérisation plasma de ces deux précurseurs étant pour la première fois décrite. La caractérisation des couches minces obtenues repose sur la spectroscopie Infrarouge à Transformée de Fourier (FTIR), la spectroscopie de photoélectrons X (XPS) et la microscopie à force atomique (AFM). Cette étude a montré le rôle catalytique des groupements fluorés induisant des vitesses de dépôt plus conséquentes. Même si la croissance est prépondérante durant le temps de décharge, le dépôt est non négligeable pendant la post-décharge. La structure chimique des polymères plasma est fortement dépendante des paramètres de la décharge et notamment la puissance et le temps de décharge. La spectroscopie FTIR s’est révélée comme un outil performant pour l’évaluation de la rétention de la structure chimique de l’entité monomère initiale dans le polymère plasma. Ces homopolymères présentent une morphologie homogène sans rugosité.Dans la deuxième partie, nous abordons la copolymérisation plasma pulsé. Les différents copolymères synthétisés sont p-AA-co-HDFD, p-AAc-co-HDFD, p-ANi-co-HDFD, p-DEGDME-co-HDFD, p-DMAEMA-co-HDFD, p-DMAEMA-co-ANi. La plupart sont issus de comonomères hydrophiles et hydrophobes à l’exception d’un synthétisé à partir de deux précurseurs polaires. Les cinétiques de dépôt, les propriétés chimiques et morphologiques sont discutées en fonction des paramètres plasma tels que la puissance injectée mais aussi des proportions relatives des différents comonomères. Les différentes analyses chimiques entreprises montrent plutôt la formation d’un mélange d’homopolymères ou d’un copolymère à bloc plutôt que la croissance d’un nouveau matériau. Cette hypothèse est étayée par la mise en évidence d’une structuration morphologique correspondant à la présence d’îlots à la surface. / The work presented in this thesis consists to elaborate only in one step a thin organic layer having the required chemical and/or morphological properties. This approach aims to plasma copolymerize (PECVD) two antagonistic monomers (nonpolar and polar) in order of controlling the repartition and the size of nodules of one of the polymers dispersed in the other phase and thus, of inducting a chemical and/or morphological structuring. For this, six precursors have been selected to cover a large range of polarity: allyl alcohol (AA), acrylic acid (AAc), aniline (ANi), the diethylene glycol dimethyl ether (DEGDME), the 1H,1H,2H-perfluor-1-decene (HDFD) and 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate (DMAEMA).The first part of this work is centered on studying the growth mechanism of different homo-polymers through pulsed plasma. The kinetics of deposition, the chemical structures and morphologies are more specifically detailed for two monomers, HDFD and DMAEMA in function of plasma parameters, the plasma polymerization of these two precursors being described for the first time. The thin layers were characterized through Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) and atomic force microscopy (AFM). This study showed the catalytic role of fluorine groups inducing more consequent deposit rates. Even if the growth is significant during the plasma on-time, the deposit is not negligible during the plasma off-time. The chemical structure of plasma polymers is highly dependent on the discharge parameters and mainly the power and the pulse period. The FTIR spectroscopy was shown to be a relevant tool for evaluating the chemical structure’s retention of the initial monomer entity in the plasma polymer. These homopolymers present a homogenous morphology without roughness.In the second part, the pulsed plasma copolymerization is described. The different synthesized copolymers are p-AA-co-HDFD, p-AAc-co-HDFD, p-ANi-co-HDFD, p-DEGDME-co-HDFD, p-DMAEMA-co-HDFD, p-DMAEMA-co-ANi. The majorities are issued from hydrophilic and hydrophobic co-monomers excepted for one synthesized from two polar precursors. The kinetics of deposits, the chemical and morphological properties were discussed in function to plasma parameters such as the injected power as well as the relative proportions of different co-monomers. The different chemical analyses showed the formation of a mixture of homopolymers or of a block copolymer rather than the growth of a new material. This hypothesis is unsubstantiated by evidencing a morphological structuring corresponding to the presence of spherical nanostructure at the surface.