Age related macular degeneration (AMD) is the leading cause of visual impairment in the elderly and the major cause of blindness in the developed world. To date, the molecular mechanisms underlying the disease are not well understood although in recent years a primary involvement of the retinal pigment epithelium (RPE) has become evident. The aim of the present study is to systematically analyse genes which are differentially expressed in the RPE, and to assess their possible association with mechanisms and pathways likely to be related to retinal disease, in particular AMD. Towards this goal, 2379 expressed sequence tags (ESTs) were established from an inhouse generated RPE cDNA library. This library was constructed by using the suppression subtraction hybridization (SSH) technique which normalises redundant sequences and ensures enrichment of rare transcripts. In a first phase, 1002 ESTs were sequenced and subjected to comprehensive alignment with public nucleotide and protein databases. A search of the 1002 ESTs against the human genome draft sequence yielded 168 known genes, 51 predicted genes, 15 unknown transcripts and 41 clones with no significant similarity. Reverse Northern blot hybridization was performed for 318 EST clusters to identify abundantly expressed genes in the RPE and to prioritize subsequent analyses. Representative clones were spotted onto a nylon membrane and hybridized with cDNA probes of driver (heart and liver) and tester (RPE) used in the cDNA library construction. Subsequently, 107 EST clusters were subjected to Northern blot hybridizations. These analyses identified 7 RPE-specific, 3 retina-specific, 7 RPE/retina-specific, and 7 tissue restricted transcripts, while 29 EST clusters were ubiquitously expressed, and evaluation was not possible for another 54 EST clusters. Of the 24 transcripts with specific or restricted expression, 16 clones were selected for further characterization. The predicted gene MGC2477 and 2 novel isoforms of the human transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 3 (TRPM3) were cloned and further described in detail. In addition, polymorphic variations for these 2 genes as well as for the human MT-Protocadherin gene were determined. For MGC2477, 15 single nucleotide polymorphisms (SNPs) were identified, with 13 having a frequency of the minor allele greater than 20%. 10 of the 15 SNPs have not been reported in so far in public SNP repertoires. Partial assessment of the TRPM3 gene yielded 35 SNPs. Of these, 30 (85.7%) were highly frequent (0.17-0.5%), and 14 (40%) were novel. The MT-Protocadherin gene revealed 35 SNPs, including 28 (80%) with high frequency of the minor allele. 23 (65.7%) were novel SNPs. These SNPs will be used to construct the most common haplotypes. These will be used in case/control association studies in 400 AMD patients and 200 ethnically and aged matched controls to assess a possible contribution of these genes in the etiology of AMD. / Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Ursache von gravierenden Einschränkungen des Sehvermögens im fortgeschrittenen Lebensalter. In den Industriestaaten ist die AMD zudem die Hauptursache für Altersblindheit. Die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung der AMD führen, sind bisher nur unzureichend bekannt. In den letzten Jahren hat es sich jedoch herausgestellt, dass das retinale Pigmentepithel (RPE) eine primäre Rolle in der Pathogenese der AMD spielt. Ziel dieser Arbeit war die systematische Analyse von Genen, welche im RPE differentiell exprimiert werden. Entsprechende Kandidatengene sollten auf deren mögliche Beteiligung an der Entstehung von Erkrankungen der Retina, insbesondere der AMD, untersucht werden. Zunächst wurden 2379 ESTs aus einer innerhalb der Arbeitsgruppe generierten RPE cDNA Bibliothek definiert. Die dazu verwendete cDNA Bibliothek wurde durch die Suppressions- Subtraktions Hybridisierungs-Technik (SSH) konstruiert. Diese Technik gestattet eine Normalisierung gegenüber redundanten Sequenzen und begünstigt gleichzeitig die Anreicherung von seltenen Transkripten. In einer ersten Phase wurden 1002 ESTs sequenziert und einer umfassenden bioinformatischen Analyse mit Hilfe der verfügbaren DNA- und Protein Datenbanken unterzogen. Der Vergleich der 1002 ESTs mit der Draft Sequenz des menschlichen Genoms ergab den Hinweis auf 168 bereits bekannte Gene, 51 mögliche Gene, 15 völlig unbekannte Transkripte und 41 nicht weiter zuordenbare cDNA Klone. 318 EST Cluster wurden einer reversen Northen-Blot Analyse unterzogen um hochexprimierte Gene zu identifizieren und damit Prioritäten für die weiteren Analysen zu setzen. Im Rahmen der Northern-Analyse wurden repräsentative Klone von 107 EST-Klustern mit cDNA Sonden der ursprünglichen cDNA-Bibliothek hybridisiert. Als Ergebnis dieser Analyse fanden sich 7 RPE-spezifische, 3 Retina-spezifische, 7 sowohl RPE- als auch Retinaspezifische sowie 7 auf einzelne Gewebe limitierte Transkripte. 29 EST Cluster erwiesen sich als ubiquitär exprimiert, und 54 Kluster konnten nicht näher zugeordnet werden. Von den 24 Transkripten mit spezifischer oder zumindest begrenzter Expression wurden 16 Klone zur weiteren Charakterisierung ausgewählt. Aus diesen Material wurden im Rahmen dieser Arbeit das Kandidatengen MGC2477 sowie 2 neue Isoformen des menschlichen TRPM3-Gens kloniert und näher charakterisiert. Weiterhin wurden polymorphe Varianten dieser beiden Isoformen und des menschlichen MTProtocadherin- Gens definiert. Im Gen MGC2477 wurden 15 SNPs identifiziert, wovon die Allelhäufigkeit des selteneren Allels bei 13 der SNPs über 20% lag. Für 10 der insgesamt 15 vii SNPs dieses Gens fanden sich bisher keine Einträge in den entprechenden Datenbanken. Die SNP-Suche wurde auch für das TRPM3-Gen durchgeführt und ergab 35 SNPs, wovon 30 (85,7%) als hochfrequent eingestuft werden konnten. 14 dieser 35 SNPs waren bisher nicht in den Datenbanken verzeichnet. Beim MT-Protocadherin-Gen fanden sich ebenfalls 35 SNPs, wobei 80% eine hohe Frequenz des selteneren Allels aufwiesen. In diesem Fall handelte es sich bei 23 der insgesamt 35 SNPs um bisher unbekannte Allele. Diese SNPs bilden den Ausgangspunkt zur Konstruktion der häufigsten Haplotypen der genannten Gene. Mit der Charakterisierung der Einzel-Nukleotid Polymorphismen der Kandidatengene wurde die Grundlage zur Durchführung von Fall/Kontrollstudien gelegt, in deren Rahmen die Bedeutung der jeweiligen Kandidatengene in der Pathogense der AMD untersucht werden kann.

The human retina is a multi-layered neuronal tissue specialized for the reception and processing of visual information. The retina is composed of a great diversity of neuronal cell types including rod and cone photoreceptors, bipolar cells, ganglion cells, amacrine cells, horizontal cells and Müller glia. In response to light, a coordinated series of molecular events, the so-called phototransduction cascade, is triggered in photoreceptor cells and the signals from the photoreceptors are further processed by the bipolar and ganglion cells to the higher centers of the brain. The retina as highly complex system may be greatly susceptible to genetic defects which can lead to a wide range of disease phenotypes. Therefore, isolation and characterisation of the genes active in the human retina will facilitate our deeper understanding of retinal physiology and mechanisms underlying retinal degeneration and provide novel candidates for the retinal disease genes. To identify novel genes that are specifically or predominantly expressed in the human retina, a cDNA library enriched for retina specific transcripts was generated using suppression subtractive hybridization (SSH) technique. In total, 1113 clones were randomly isolated from the retina SSH cDNA library and partially sequenced. On the basis of BLASTN algorithm analysis these clones were classified into four categories including those with I) significant homology to known human genes (766/1113), II) significant homology to partial transcripts and hypothetical gene predictions (162/1113), III) no homology to known mRNAs (149/1113), and IV) vector sequences and clones derived from mitochondrial genes (36/1113). After correcting for redundancy, category I represented 234 known human genes and category II a total of 92unknown transcripts. Clones from category I, were selected for expression analysis by RT-PCR in a great number of human tissues. This resulted in the identification of 16 genes which were expressed exclusively in the retina, 13 which were highly expressed in the retina compared to other tissues, 12 genes which were specifically expressed in neuronal tissues and 48 ubiquitously expressed genes. Thus, our expression analysis resulted in the identification of 29 genes exclusively or abundantly transcribed in the human retina. Of those, retina specific genes L25,L33, L35, L37, L38 and L40 were selected for further analysis. To characterize the complete mRNA sequences of these transcripts a full-length human retina cDNA library was constructed. The analysis of the L25 gene revealed three splicing variants of the ABCC5 gene, consequently named ABCC5_SV1 (SV1), ABCC5_SV2 (SV2) and ABCC5_SV3 (SV3).These isoforms comprise the first five exons of ABCC5 and additional novel exons named 5a, 5b and 5c, generated by differential exon usage. The determined lengths of the three transcripts are 2039 bp, 1962 bp, and 1887 bp in size, respectively. RT-PCR, real-time PCR and Northern blot analysis of ABCC5 as well as the isoforms SV1, SV2 and SV3demonstrated high levels of expression for all transcripts in the retina compared to other tissues. Analysis of their nucleotide sequences revealed that inclusion of exon 5a in splicing variant SV1 produced a frame shift and premature termination codon (PTC). Our data show that this splice variant is the target of nonsense mediated mRNA decay (NMD). This was shown by inhibition of protein synthesis with antibiotics puromycin and anisomycin in human cell lines A-RPE 19 and Y79. Our analysis resulted in an increase of the PTC containing transcript and a decrease of the ABCC5 transcript. Conversely, the amount of both transcripts (SV1 and ABCC5) returned to pre-treatment levels after removal of the inhibitors. Together, our results suggest that alternative splicing of the ubiquitously expressed ABCC5 gene in addition to NMD is involved in retina-specific transcriptional regulation of the mRNA level of ABCC5. In contrast, additional experiments demonstrated that the levels of expression ofSV2 and SV3 isoforms do not appear to influence ABCC5 transcription. Several of the cloned genes were selected for additional genotyping of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in order to construct their SNP maps which are going to be used for future association studies of complex disease AMD. Thus, identification of novel retinal genes and their functional characterization will further our elucidation of retinal physiology in general and in the diseased state in particular, by providing candidate retinal disease genes. / Die menschliche Retina ist ein vielschichtiges neuronales Gewebe, das auf die Aufnahme und Verarbeitung visueller Informationen spezialisiert ist. Sie besteht aus einergroßen Vielfalt neuronaler Zelltypen, inklusive der Stäbchen und Zapfen (Photorezeptoren), Bipolar- und Ganglionzellen, Amakrinen Zellen sowie Horizontalzellen und Müllerglia. Als Antwort auf einen Lichteinfall wird eine koordinierte Serie von molekularen Ereignissen, die so genannte Phototransduktionskaskade, in den Photorezeptoren ausgelöst, die von den Photorezeptoren kommenden Signale von den Bipolar- und Ganglionzellen weiterverarbeitetund an höhere Hirnzentren gesandt. Als äußerst komplexes System kann die Retina hochanfällig für genetische Defektesein, die zu einem breiten Spektrum an Krankheitsphänotypen führen können. Deshalb wird die Isolation und Charakterisierung von in der Retina aktiven Genen unser tieferes Verständnis für die Physiologie der Netzhaut, sowie den einer Retinadegeneration zu Grundeliegenden Mechanismen, erleichtern. Um neue Gene, die spezifisch oder überwiegend in der Netzhaut exprimiert werden, identifizieren zu können wurde, unter Nutzung der subtractive hybridization technique (SSH) eine cDNA Bibliothek, angereichert mit retinaspezifischen Genen, generiert. Insgesamt wurden 1113 Klone zufällig aus der Retina SSH cDNA Bibliothek ausgewählt und teilweise sequenziert. Auf der Basis einer BLASTN Algorithmus Analyse wurden diese Klone in 4 Kategorien eingeteilt, wobei I) Klone mit signifikanten Homologien zu bekannten menschlichen Genen (766/1113) beinhaltet, II) Klone mitsignifikanten Homologien zu partiellen Transkripten und hypothetischen Genvorhersagen (162/1113), III) Klone ohne Homologie zu bekannten mRNAs (149/1113) und IV)Vektorsequenzen und Klone, erhalten von mitochondrialen Genen (36/1113). Nach Redundanzkorrektur repräsentierte Kategorie I 234 bekannte menschliche Gene undKategorie II insgesamt 92 unbekannte Transkripte. Klone der Kategorie I wurden für eine Expressionsanalyse mittels RT-PCR in einer Vielzahl menschlicher Gewebe ausgewählt. Dies führte zur Identifikation von 16 exklusiv inder Retina exprimierten Genen, weiteren 13 mit, im Vergleich zu anderen Geweben, hoher Expression in der Netzhaut, 12 Genen, die spezifisch in neuronalen Geweben exprimiertwerden, sowie 48 ubiquitär exprimierten Genen. Somit resultierte unsere Expressionsanalysen der Identifikation von 29 exklusiv oder reichlich in der menschlichen Retina transkribierten Genen. Aus diesen wurden die retinaspezifischen Gene L25, L33, L35, L38 und L40 für weitere Analysen ausgewählt. Um die kompletten mRNA Sequenzen dieser Transkripte zucharakterisieren wurde eine full-length human retina cDNA Bibliothek konstruiert. Die Analyse des L25 Genes erbrachte 3 Splicevarianten des ABCC5 Genes, die konsequent mit ABCC5_SV1 (SV1), ABCC5_SV2 (SV2) und ABCC5_SV3 (SV3) benannt wurden. Diese Isoformen bestehen aus den ersten 5 Exonen von ABCC5 und zusätzlichenneuen 5a, 5b und 5c genannten Exonen, die durch unterschiedliche Exonnutzung entstehen. Die ermittelten Längen der drei Transkripte sind 2039 bp, 1962 bp, und 1887 bp. RT-PCR, real time PCR und Northern Blot Analyse des ABCC5 Genes sowie der Isoformen SV1, SV2und SV3, konnten hohe Expressionslevel all dieser Transkripte in der Retina im Vergleich zu anderen Geweben zeigen. Die Analyse ihrer Nukleotidsequenzen enthüllte, dass der Einschluss von Exon 5a in Splicevariante SV1 eine Leserahmenverschiebung sowie die Entstehung eines premature termination Kodons (PTC) bewirkt. Unsere Daten zeigen, dass diese Splicevariante Ziel eines nonsense mediated mRNA decay (NMD) ist. Dies wurde durch Hemmung der Proteinsynthese mittels Gabe der Antibiotika Puromycin und Anisomycin in den humanen Zelllinien ARPE-19 und Y79 gezeigt. Es kam bei diesem Versuch zu einem Anstieg des PTC enthaltenden Transkripts und einem Abfall des ABCC5Transkripts. Umgekehrt ging die Menge beider Transkripte (SV1 und ABCC5) nach Wegnahme der Inhibitoren auf die Ausgangswerte vor Antibiotikagabe zurück. Zusammengefasst weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass alternatives Splicing des ubiqitärexprimierten ABCC5 Genes zusätzlich zu NMD in der retinaspezifischen Transkriptionsregulation der mRNA Level des ABCC5 Genes involviert ist. Im Gegensatzdazu zeigten zusätzliche Experimente, dass die Expressionslevel der SV2 und SV3 Isoformendie ABCC5 Transkription scheinbar nicht beeinflussen. Einige dieser klonierten Gene wurden zur zusätzliche Genotypisierungen ihrer single nucleotide Polymorphismen (SNPs) ausgewählt, mit dem Ziel SNP Karten zu erstellen, die für spätere Assoziationsstudien komplexer AMD Erkrankungen verwendet werden sollen.Auf diese Weise wird die Identifizierung neuer retinaler Gene sowie deren Funktionscharakterisierung die Aufklärung der Netzhautphysiologie im Allgemeinen und deren krankhafter Veränderungen im besonderen fördern, indem sie Kandidatengene für Retinaerkrankungen zu Verfügung stellt.

Bakgrund: Åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) är den vanligaste orsaken till allvarlig synnedsättning hos den äldre delen av befolkningen i Europa, och övriga högutvecklade delar av världen. Sjukdomen finns i två olika former, en torr och en våt. De främsta riskfaktorerna för sjukdomen är åldern och hereditet, och dessa faktorer kan man inte påverka själv. Påverkbara riskfaktorer som diskuterats är bl.a. rökning, högt blodtryck, övervikt, kostsammansättning och exponering av UV-ljus. Av dessa faktorer är rökning den riskfaktor som är starkast sammankopplad med sjukdomen. Syfte: Studiens syfte är att med hjälp av litteratur ta reda på hur sambandet mellan rökning och AMD ser ut. Det som undersökts i de vetenskapliga studierna och som tas upp i det här arbetet är hur mycket risken att drabbas av AMD ökar för en rökare jämfört med en icke-rökare, samt om det hjälper att sluta röka för att minska denna risk. Metod: Arbetet har gjorts i form av en litteraturstudie. Vetenskapliga artiklar har sökts via sökmotorerna PubMed, Web of science och Google Scholar. Resultat: 9 artiklar som presenterar resultatet från studier som gjorts på relationen mellan rökning och AMD har valts ut och presenteras i detta arbete. Slutsats: Flertalet av studierna pekar på att det finns ett samband mellan rökning och AMD.  Risken ökar med antalet cigaretter som rökts under livstiden. Den ökade risken för AMD verkar finnas kvar upp till 20 år efter att en rökare slutat röka. Detta är en anledning för en person som röker att sluta röka redan vid tidig ålder.

Syfte: Syftet med arbetet var att utvärdera effekten av ett års behandling med Lucentis hos patienter med exsudativ åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) på ögonkliniken i Kalmar. Metod: Ett brev skickades till de 41 patienter som någon gång under 2008 eller januari 2009 hade fått minst en behandling med Lucentis på ögonkliniken i Kalmar. I brevet tillfrågades patienterna om uppgifter fick hämtas ur deras journaler. Följande data inhämtades från de 33 patienter som godkände detta: kön, ålder, visus (avstånd och nära) före behandlingens början, visus (avstånd och nära) omkring ett år efter första behandlingen samt antal erhållna injektioner. Dessutom efterfrågades den subjektiva upplevelsen av visus via telefonsamtal med patienterna. Resultat: Den genomsnittliga synskärpan före behandlingens början och ett år senare var i princip oförändrad både på avstånd och nära håll. Denna utvärdering visar därmed inte någon signifikant förändring av visus efter ett års behandling med Lucentis. Det noterades dock hög standardavvikelse, vilket pekar på stora individuella skillnader mellan patienterna. 65,6% (avstånd) och 59,4% (nära) av patienterna upplever att synskärpan är förbättrad eller den samma efter behandlingen med Lucentis. Slutsats: Utvärderingen visar inte någon signifikant förändring av visus efter ett års behandling med Lucentis på ögonkliniken i Kalmar. Eftersom visus hos patienter med AMD sjunker utan behandling, tyder detta på att Lucentisbehandlingen på ögonkliniken i Kalmar har effekt och fördröjer synnedsättningen. Behandlingen på ögonkliniken i Kalmar är dock inte lika effektiv som den har varit i studier med månatliga injektioner eller månatliga återbesök med OCT och visuskontroll inför beslut om ytterligare Lucentisinjektion ska ges.

Syfte: Att undersöka ifall ett ökat intag av antioxidanter via kost eller supplement kan förhindra uppkomst och progression av åldersrelaterad makuladegeneration, AMD. Metod: Granskning och sammanställning av publicerade forskningsresultat inom området. Resultat: Av 7 granskade studier visade 5 på en skyddande effekt mot uppkomst eller progression av AMD vid ett ökat intag av antioxidanter. Resterande 2 studier kunde inte finna något signifikant samband. Resultatet varierar för specifika antioxidativa ämnen i olika studier. Slutsats: Forskningen tyder på att ett ökat intag av antioxidanter, antingen via kosten eller supplement, skulle kunna förebygga och bromsa de skador som uppkommer vid AMD. Man bör dock ytterligare utreda eventuella negativa bieffekter vid höga doser av bland annat β-karoten och E-vitamin. Det behövs fler långtidsstudier för att fullt ut förstå samspelet mellan hur olika livsmedel och specifika antioxidanter tas upp och metaboliseras och hur dessa kan påverka uppkomst och progression av AMD.

Zusammenfassung Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. Erfahrungen mit intravitrealem Bevacizumab (Avastin®) bei exsudativer, altersabhängiger Makuladegeneration eingereicht von Roland Gib, geboren am 17.01.1981 in Homburg/Saar angefertigt an der: Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde der Universität Leipzig betreut von: Prof. Dr. med. Peter Wiedemann eingereicht im April 2013 Einleitung Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) stellt mit der choroidalen Neovaskularisation (CNV) die häufigste Ursache für eine Erblindung in den westlichen Industrienationen dar. Bei der Erforschung der pathophysiologischen Entstehung hat man große Fortschritte gemacht. Durch multifaktorielle Alterungsprozesse und genetische Veranlagung kommt es zu einer Störung der funktionalen Einheit aus Photorezeptoren, retinalem Pigmentepithel und Bruch-Membran. Gesicherte Risikofaktoren stellen das zunehmende Alter, weibliches Geschlecht, genetische Prädisposition und Nikotinkonsum dar. Das Leitsymptom der CNV, der zentrale Gesichtsfeldausfall, entsteht überwiegend durch Einsprossen neugebildeter Gefäße aus der Choriokapillaris durch die Bruch-Membran in den subretinalen oder subpigmentepithelialen Raum. Diese neu einsprossenden Gefäße sind von minderer Qualität und schädigen durch Undichtigkeiten und Austritt von Blut die sensorische Netzhaut sowie das retinale Pigmentepithel. Das therapeutische Prinzip der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor- (VEGF-) Hemmung hat sich auch in der Behandlung der choroidalen Neovaskularisation bei altersabhängiger Makuladegeneration etabliert. Unter VEGF fasst man eine Gruppe von Proteinen zusammen, die in ihrer Funktion als Signakmoleküle unter anderem das Gefäßwachstum im Auge regulieren. Inhibitoren des VEGF, zu denen auch Avastin® (Bevacizumab) gehört, hemmen die Angiogenese und wirken der Ödembildung entgegen. Zahlreiche, durchgeführte Studien über den Einsatz von VEGF- Hemmern belegen das Potential in der Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration. In 58 der hier vorliegenden Arbeit wird über die Erfahrungen mit intravitrealem Bevcizumab (Avastin®) bei altersabhängiger Makuladegeneration an der Augenklinik des Universitäts-klinikums Leipzig berichtet. Material und Methoden 201 Augen von 201 Patienten (79 Männer, 122 Frauen) im mittleren Alter von 77 Jahren wurden in eine retrospektive, nicht randomisierte Studie eingeschlossen und vor Therapie mit Avastin®, nach zweieinhalb Monaten, nach fünf Monaten sowie nach acht Monaten untersucht. Die Auswahl der retrospektiv untersuchten Patienten erfolgte mit Hilfe des Zentralcomputers der Universitätsaugenklinik Leipzig unter Eingabe der ICD – 10 Verschlüsselung „Degeneration der Makula und des hinteren Pols“ (H35.5), des Such-begriffes „Avastin“ in den Operationsberichten und der Angabe des Zeitraumes März 2006 bis Dezember 2006. Die Akten der unter Nutzung des Zentralcomputers gefundenen Patienten wurden dann manuell ausgewertet. Bei 111 der 201 Patienten erfolgte eine Avastininjektion in das erkrankte Auge, bei 71 der 201 Patienten erfolgten zwei Avastininjektionen in das erkrankte Auge. Die übrigen 19 Patienten wurden nicht mit in die statistische Auswertung aufgenommen, da sie nicht an allen Nachuntersuchungen teilnahmen. Das Hauptaugenmerk bei der Auswahl der Parameter lag auf der Verlaufsbeschreibung von Visus und Läsionsgröße. Die statistische Auswertung der Ergebnisse erfolgte anhand nichtparametrischer (Spearman-Rho) Korrelation und unter Anwendung des U-Tests und des Wilcoxon-Tests. Ergebnisse Durch die intravitreale Behandlung mit Avastin® kam es in den therapierten Augen zu keiner signifikanten Änderung des Visus oder der Läsionsgröße. Der Visus bzw. logMAR blieb in der Gruppe mit einer Injektion zur ersten Nachkontrolle annähernd konstant (Visus 0,22 ≙ logMAR 0,77 zur präoperativen Untersuchung und Visus 0,23 ≙ logMAR 0,753 zur ersten Nachkontrolle nach zweieinhalb Monaten). Der Visus in der Gruppe mit zwei Injektionen blieb bis zur zweiten Nachkontrolle annähernd konstant (Visus 0,24 ≙ logMAR 0,68 zur präoperativen Untersuchung und Visus 0,26 ≙ logMAR 0,69 zur zweiten Nachkontrolle nach fünf Monaten). Ebenfalls blieb die Läsionsgröße in der Gruppe mit einer Injektion zur ersten Nachkontrolle annähernd konstant (Läsionsgröße 11,12 mm² zur präoperativen Untersuchung und 11,25 mm² zur ersten Nachkontrolle nach zweieinhalb Monaten). Ähnlich verhielt sich auch der Verlauf der Läsionsgröße in der Gruppe mit zwei 59 Injektionen (13,18 mm² zur präoperativen Untersuchung bzw. 11,65 mm² zur zweiten Nach-kontrolle nach fünf Monaten). Schlussfolgerungen Die hier vorliegende Arbeit entstand in einem Zeitraum, in dem noch keine einheitlichen therapeutischen Richtlinien zur Anti-VEGF-Therapie bei der neovaskulären, altersabhängigen Makuladegeneration vorlagen und die Behandlung als off-label-Therapie erfolgte. Obwohl keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Visus sowie der Läsionsgröße vor und nach intravitrealer Avastininjektion bestehen, erscheint die Therapie der AMD mit Avastin® dennoch klinisch sinnvoll, da der naturgemäß progrediente Verlauf der feuchten AMD deutlich verlangsamt oder sogar gestoppt werden konnte. So kann dem behandelten Patienten eine drohende Erblindung erspart werden. Weiter bleibt zu beachten, dass die Besserung des Visus bzw. logMAR sowie die Abnahme der Läsionsgröße in der hier vorliegenden Arbeit nicht nachzuweisen war, da die vergleichbaren Studien in der Regel über strikte Einschlusskriterien und Behandlungsanweisungen verfügten. Die Patienten der Leipziger Universitätsaugenklinik hat man dagegen retrospektiv untersucht. Es wurden auch Patienten mit viel schlechteren Ausgangswerten von Visus sowie Läsionsgröße therapiert und in dieser Arbeit untersucht. Hierdurch wurden sowohl der in anderen Studien berichtete Visusgewinn als auch die Läsionsgrößenreduktion unter Avastintherapie nicht erreicht. Durch intravitreale Injektionsverfahren von Avastin® wurden keine wesentlichen Komplikationen verursacht. Auch wurde über keine unerwünschten Nebenwirkungen berichtet, die man Avastin ® zuschreiben könnte. Zusammenfassend bot Avastin zum damaligen Zeitpunkt erstmalig eine sichere Therapie zur Stabilisierung der altersabhängigen Makuladegeneration. Mit der Zulassung von Lucentis Ende Januar 2007 und regelmäßigen Injektionen kam es zu einer Änderung der Therapieoptionen der CNV bei exsudativer AMD. Die Einjahres- und Zweijahresergebnisse der CATT- Studien zeigten, dass sich Lucentis und Avastin nicht signifikant bezüglich der Wirkung unterscheiden. Lucentis bietet jedoch aufgrund seiner Zulassung eine größere Sicherheit.

University, Diss., 2003--Würzburg.

University, Diss., 2003--Würzburg.

Hintergrund: In dieser retrospektiven Studie soll der Einfluss von Rauchen, Alter und systemischer Medikation auf den Behandlungserfolg einer Anti-VEGF Therapie bei altersbedingter Makuladegeneration (AMD) über einen Zeitraum von 24 Monaten untersucht werden. Patienten und Methode: 100 Patienten mit choroidalen Neovaskularisationen bei AMD wurden in die Studie eingeschlossen. Best korrigierter Visus (BV), Anzahl der Injektionen in 24 Monaten sowie Rauchgewohnheiten und systemische Medikation wurden für die Analysen berücksichtigt. Ausschlusskriterium war ein BV < 0,1 zu Beginn der Behandlung. Resultate: 42 Raucher (inkl. 31 Exraucher) mit 23,5 Packyears (Py) im Median wurden identifiziert. Je mehr Py ein Patient rauchte, umso niedriger war sein BV nach der letzten Injektion (p = 0,009). Je mehr Zigaretten pro Tag ein Raucher rauchte, umso mehr Injektionen erhielt er in 24 Monaten (p = 0,0042). Bluthochdruckpatienten hatten einen niedrigeren BV nach der letzten Injektion (p = 0,045). Schlussfolgerungen Rauchen ist nicht nur ein Risikofaktor für die Entwicklung einer AMD, sondern auch für die Effektivität der Anti-VEGF Therapie. Auch unter sozioökonomischen Gesichtspunkten ist dies ein weiterer Grund, Patienten zur Aufgabe des Rauchens aufzufordern. / Background: To investigate the influence of smoking, age and systemic medication on the effectiveness of an anti-VEGF therapy in patients with exsudative age-related macular degeneration (AMD). Patients and methods: A total of 100 patients were included in the retrospective analysis. Data included best-corrected visual acuity (BCVA) and number of injections in 24 months. Subjects with BCVA < 0.1 at baseline were rejected. All patients were interviewed about smoking habits and current systemic medication. Results: The study comprised 42 smokers (including 31 past-smokers) with a median of 23.5 packyears (py). The more py a patient had smoked, the lower BCVA was after the last injection (p = 0.009). The more cigarettes per day a smoker had smoked the more injections he had received (p = 0.0042). Patients with arterial hypertension had a lower BCVA after the last injection (p = 0.045). Conclusions: Smoking is not only a risk factor for the development of AMD but also for the effectiveness of an anti-VEGF treatment. Also from a socio-economic point of view AMD patients should be instructed to quit smoking.

Hintergrund In einer retrospektiven Studie in der Augenklinik Würzburg wurde die Ranibizumabtherapie bei Patienten mit altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) im klinischen Alltag ausgewertet. Methoden Patientenakten von Patienten mit AMD, die im Jahr 2007 mit der Ranibizumabtherapie begannen, wurden untersucht. Daten wurden bis zum Ende der Behandlung und/oder Nachbeobachtung bis 2009 gesammelt. Der primäre Endpunkt war das Verhältnis der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben (bzw. 0,3 logMAR Einheiten) an Visus verloren zwischen Beginn und nach 12 Monaten. Ergebnisse 375 Patienten wurden einbezogen, nur 298 Patienten beendeten die Untersuchung nach einem Jahr. Nach 12 Monaten verloren 72% der Patienten weniger als 15 Buchstaben. Die Sehschärfe verbesserte sich bis 12 Wochen nach der ersten Injektion und verschlechterte sich danach wieder. Patienten mit mehr als 3 Injektionen profitierten mehr als Patienten mit weniger Injektionen. Durchschnittlich wurden 4,25 Injektionen innerhalb eines Jahres gegeben. Der durchschnittliche Rückgang der Netzhautdicke betrug 50 µm. Schlussfolgerung Intravitreale Injektionen von Ranibizumab in der Augenklinik Würzburg führten zu einer Visusverbesserung. Der Visusgewinn konnte nach 3 Monaten nicht gehalten werden. Bessere Reinjektionskriterien, mehr OCT Untersuchungen und besseres Nachsorgemanagement sollten entwickelt werden. / Background Real-life ranibizumab therapy used in patients with wet age related macular degeneration (AMD) was assessed in a retrospective study in Augenklinik Würzburg Methods Medical records of patients with AMD, who started ranibizumab treatment in 2007, were evaluated. Data were collected until the end of treatment and/or monitoring until 2009. The primary end point was the proportion of patients losing fewer than 15 letters (0,3 logMAR units) from baseline visual acuity at 12 months. Results 375 patients were included, only 298 patients finished one-year examination. At 12 months 72% of the patients lost fewer than 15 letters. Visual acuity improved until 12 weeks after first injection and was not maintained afterwards. Patients with more than 3 Injections profited more than patients with less injections. In average, there were 4,25 injections given in one year. The average decrease in retinal thickness was 50µm. Conclusions Intravitreal administration of ranibizumab in Augenklinik Würzburg improved vision acuity. The vision gain was not maintained after 3 months. Criteria for reinjection, more oct examinations and better control management must be developed.