Zusammenfassung Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. Erfahrungen mit intravitrealem Bevacizumab (Avastin®) bei exsudativer, altersabhängiger Makuladegeneration eingereicht von Roland Gib, geboren am 17.01.1981 in Homburg/Saar angefertigt an der: Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde der Universität Leipzig betreut von: Prof. Dr. med. Peter Wiedemann eingereicht im April 2013 Einleitung Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) stellt mit der choroidalen Neovaskularisation (CNV) die häufigste Ursache für eine Erblindung in den westlichen Industrienationen dar. Bei der Erforschung der pathophysiologischen Entstehung hat man große Fortschritte gemacht. Durch multifaktorielle Alterungsprozesse und genetische Veranlagung kommt es zu einer Störung der funktionalen Einheit aus Photorezeptoren, retinalem Pigmentepithel und Bruch-Membran. Gesicherte Risikofaktoren stellen das zunehmende Alter, weibliches Geschlecht, genetische Prädisposition und Nikotinkonsum dar. Das Leitsymptom der CNV, der zentrale Gesichtsfeldausfall, entsteht überwiegend durch Einsprossen neugebildeter Gefäße aus der Choriokapillaris durch die Bruch-Membran in den subretinalen oder subpigmentepithelialen Raum. Diese neu einsprossenden Gefäße sind von minderer Qualität und schädigen durch Undichtigkeiten und Austritt von Blut die sensorische Netzhaut sowie das retinale Pigmentepithel. Das therapeutische Prinzip der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor- (VEGF-) Hemmung hat sich auch in der Behandlung der choroidalen Neovaskularisation bei altersabhängiger Makuladegeneration etabliert. Unter VEGF fasst man eine Gruppe von Proteinen zusammen, die in ihrer Funktion als Signakmoleküle unter anderem das Gefäßwachstum im Auge regulieren. Inhibitoren des VEGF, zu denen auch Avastin® (Bevacizumab) gehört, hemmen die Angiogenese und wirken der Ödembildung entgegen. Zahlreiche, durchgeführte Studien über den Einsatz von VEGF- Hemmern belegen das Potential in der Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration. In 58 der hier vorliegenden Arbeit wird über die Erfahrungen mit intravitrealem Bevcizumab (Avastin®) bei altersabhängiger Makuladegeneration an der Augenklinik des Universitäts-klinikums Leipzig berichtet. Material und Methoden 201 Augen von 201 Patienten (79 Männer, 122 Frauen) im mittleren Alter von 77 Jahren wurden in eine retrospektive, nicht randomisierte Studie eingeschlossen und vor Therapie mit Avastin®, nach zweieinhalb Monaten, nach fünf Monaten sowie nach acht Monaten untersucht. Die Auswahl der retrospektiv untersuchten Patienten erfolgte mit Hilfe des Zentralcomputers der Universitätsaugenklinik Leipzig unter Eingabe der ICD – 10 Verschlüsselung „Degeneration der Makula und des hinteren Pols“ (H35.5), des Such-begriffes „Avastin“ in den Operationsberichten und der Angabe des Zeitraumes März 2006 bis Dezember 2006. Die Akten der unter Nutzung des Zentralcomputers gefundenen Patienten wurden dann manuell ausgewertet. Bei 111 der 201 Patienten erfolgte eine Avastininjektion in das erkrankte Auge, bei 71 der 201 Patienten erfolgten zwei Avastininjektionen in das erkrankte Auge. Die übrigen 19 Patienten wurden nicht mit in die statistische Auswertung aufgenommen, da sie nicht an allen Nachuntersuchungen teilnahmen. Das Hauptaugenmerk bei der Auswahl der Parameter lag auf der Verlaufsbeschreibung von Visus und Läsionsgröße. Die statistische Auswertung der Ergebnisse erfolgte anhand nichtparametrischer (Spearman-Rho) Korrelation und unter Anwendung des U-Tests und des Wilcoxon-Tests. Ergebnisse Durch die intravitreale Behandlung mit Avastin® kam es in den therapierten Augen zu keiner signifikanten Änderung des Visus oder der Läsionsgröße. Der Visus bzw. logMAR blieb in der Gruppe mit einer Injektion zur ersten Nachkontrolle annähernd konstant (Visus 0,22 ≙ logMAR 0,77 zur präoperativen Untersuchung und Visus 0,23 ≙ logMAR 0,753 zur ersten Nachkontrolle nach zweieinhalb Monaten). Der Visus in der Gruppe mit zwei Injektionen blieb bis zur zweiten Nachkontrolle annähernd konstant (Visus 0,24 ≙ logMAR 0,68 zur präoperativen Untersuchung und Visus 0,26 ≙ logMAR 0,69 zur zweiten Nachkontrolle nach fünf Monaten). Ebenfalls blieb die Läsionsgröße in der Gruppe mit einer Injektion zur ersten Nachkontrolle annähernd konstant (Läsionsgröße 11,12 mm² zur präoperativen Untersuchung und 11,25 mm² zur ersten Nachkontrolle nach zweieinhalb Monaten). Ähnlich verhielt sich auch der Verlauf der Läsionsgröße in der Gruppe mit zwei 59 Injektionen (13,18 mm² zur präoperativen Untersuchung bzw. 11,65 mm² zur zweiten Nach-kontrolle nach fünf Monaten). Schlussfolgerungen Die hier vorliegende Arbeit entstand in einem Zeitraum, in dem noch keine einheitlichen therapeutischen Richtlinien zur Anti-VEGF-Therapie bei der neovaskulären, altersabhängigen Makuladegeneration vorlagen und die Behandlung als off-label-Therapie erfolgte. Obwohl keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Visus sowie der Läsionsgröße vor und nach intravitrealer Avastininjektion bestehen, erscheint die Therapie der AMD mit Avastin® dennoch klinisch sinnvoll, da der naturgemäß progrediente Verlauf der feuchten AMD deutlich verlangsamt oder sogar gestoppt werden konnte. So kann dem behandelten Patienten eine drohende Erblindung erspart werden. Weiter bleibt zu beachten, dass die Besserung des Visus bzw. logMAR sowie die Abnahme der Läsionsgröße in der hier vorliegenden Arbeit nicht nachzuweisen war, da die vergleichbaren Studien in der Regel über strikte Einschlusskriterien und Behandlungsanweisungen verfügten. Die Patienten der Leipziger Universitätsaugenklinik hat man dagegen retrospektiv untersucht. Es wurden auch Patienten mit viel schlechteren Ausgangswerten von Visus sowie Läsionsgröße therapiert und in dieser Arbeit untersucht. Hierdurch wurden sowohl der in anderen Studien berichtete Visusgewinn als auch die Läsionsgrößenreduktion unter Avastintherapie nicht erreicht. Durch intravitreale Injektionsverfahren von Avastin® wurden keine wesentlichen Komplikationen verursacht. Auch wurde über keine unerwünschten Nebenwirkungen berichtet, die man Avastin ® zuschreiben könnte. Zusammenfassend bot Avastin zum damaligen Zeitpunkt erstmalig eine sichere Therapie zur Stabilisierung der altersabhängigen Makuladegeneration. Mit der Zulassung von Lucentis Ende Januar 2007 und regelmäßigen Injektionen kam es zu einer Änderung der Therapieoptionen der CNV bei exsudativer AMD. Die Einjahres- und Zweijahresergebnisse der CATT- Studien zeigten, dass sich Lucentis und Avastin nicht signifikant bezüglich der Wirkung unterscheiden. Lucentis bietet jedoch aufgrund seiner Zulassung eine größere Sicherheit.

O objetivo do presente trabalho foi avaliar a influência da aplicação de bevacizumab (Avastin®) sobre a angiogênese corneal. Para tanto ratos Wistar, machos, com idade entre 8 e 10 semanas, pesando 300 a 350g, foram submetidos a cauterização química com nitrato de prata por 10 segundos. Após realização da lesão, cada grupo de 5 animais foi tratado com injeções subconjuntivais de 0,02 ml de bevacizumab (Avastin ®) pela via subconjuntival no momento da lesão, no 3° e 5° dia e submetidos à eutanásia ao 7° dia após cauterização corneal. A rede vascular neoformada foi quantificada após preenchimento do leito vascular com Tinta da China e análise das imagens em sistema computadorizado (Image Pro-Plus®). Para a segunda etapa do experimento, avaliou-se a atividade das metaloproteinases MMP-2 e MMP-9 utilizando-se do mesmo modelo de angiogênese e dos mesmos tempos de tratamento. Transcorridos 7 dias de lesão corneal os animais foram eutanasiados e suas córneas submetidas a zimografia. Os resultados mostraram haver uma inibição da angiogênese quando se compara o grupo controle aos grupos tratados nos diferentes períodos de tempo. Quando a densidade vascular é comparada entre os tempos de aplicação, não se observa diferença estatisticamente significante. Estes resultados em conjunto indicam que o tempo de aplicação não influencia a inibição da angiogênese e que o bevacizumab foi eficiente na redução da formação de vasos quando se compara a densidade vascular do grupo controle. O modelo experimental produziu considerável aumento das metaloproteinases MMP-2 e MMP-9. Houve uma tendência a diminuição da atividade das MMPs quando bevacizumab foi aplicado no momento da lesão e quando foi aplicado ao 3° dia após cauterização. A atividade das MMPs mostrou-se aumentada quando o tratamento foi realizado no 5° dia. Desta forma pode-se concluir que o bevacizumab foi capaz de inibir a angiogênese corneal, independentemente do período de tratamento e ainda que houve uma tendência a redução da atividade das MMPs carecendo, por enquanto, de mais investigações que possam elucidar a interação deste fármaco com a inibição de sua atividade. / The purpose of this study was to evaluate the effects of the use of the subconjunctival injection of bevacizumab (Avastin®) on angiogenesis and metalloproteinases activities in the rat cornea after cauterization. Wistar male rats, aging 8 to 10 weeks, were used. The animals were divided in four groups: control group (GC) that received subconjunctivally 0,02 ml of 0,9% saline solution; group GO that received subconjunctivally 0,02 ml of bevacizumab just after the lesion; group G3 that received bevacizumab at day 3 after lesion and G5 that received bevacizumab at day 5 after lesion. The animals were euthanized at day 7 after lesion. The new formed vessels were quantified after the China Ink perfusion and photographs were obtained and analyzed in computadorized system (Image Pro-Plus®). The activities of metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 were evaluated by zimography in a pool of corneas obtained from animals submitted to the same model and treatment schedule. The results showed an inhibition of angiogesenis when the control group were compared with all treated groups. There were no statistic differences when vascular density was compared between the treated groups. These results may indicate that bevacizumab was able to inhibit corneal angiogenesis and that there was no influence of the injection day. This angiogenesis model promoted an increase of matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 activity. Zymography also showed a slight reduction in matrix metalloproteinases activity when bevacizumab were administrated at the injury moment and most significant at day 3. At day 5 zymography showed an increase of the activity of these metalloproteinases. Together these results may indicate that the subconjunctival injection of bevacizumab may have a therapeutic potential as an antiangiogenic agent and that matrix metalloproteinases activity decreased, but not at significant levels, demanding more investigations regarding to the interaction of bevacizumab and activity of matrix metalloproteinases.

O objetivo do presente trabalho foi avaliar a influência da aplicação de bevacizumab (Avastin®) sobre a angiogênese corneal. Para tanto ratos Wistar, machos, com idade entre 8 e 10 semanas, pesando 300 a 350g, foram submetidos a cauterização química com nitrato de prata por 10 segundos. Após realização da lesão, cada grupo de 5 animais foi tratado com injeções subconjuntivais de 0,02 ml de bevacizumab (Avastin ®) pela via subconjuntival no momento da lesão, no 3° e 5° dia e submetidos à eutanásia ao 7° dia após cauterização corneal. A rede vascular neoformada foi quantificada após preenchimento do leito vascular com Tinta da China e análise das imagens em sistema computadorizado (Image Pro-Plus®). Para a segunda etapa do experimento, avaliou-se a atividade das metaloproteinases MMP-2 e MMP-9 utilizando-se do mesmo modelo de angiogênese e dos mesmos tempos de tratamento. Transcorridos 7 dias de lesão corneal os animais foram eutanasiados e suas córneas submetidas a zimografia. Os resultados mostraram haver uma inibição da angiogênese quando se compara o grupo controle aos grupos tratados nos diferentes períodos de tempo. Quando a densidade vascular é comparada entre os tempos de aplicação, não se observa diferença estatisticamente significante. Estes resultados em conjunto indicam que o tempo de aplicação não influencia a inibição da angiogênese e que o bevacizumab foi eficiente na redução da formação de vasos quando se compara a densidade vascular do grupo controle. O modelo experimental produziu considerável aumento das metaloproteinases MMP-2 e MMP-9. Houve uma tendência a diminuição da atividade das MMPs quando bevacizumab foi aplicado no momento da lesão e quando foi aplicado ao 3° dia após cauterização. A atividade das MMPs mostrou-se aumentada quando o tratamento foi realizado no 5° dia. Desta forma pode-se concluir que o bevacizumab foi capaz de inibir a angiogênese corneal, independentemente do período de tratamento e ainda que houve uma tendência a redução da atividade das MMPs carecendo, por enquanto, de mais investigações que possam elucidar a interação deste fármaco com a inibição de sua atividade. / The purpose of this study was to evaluate the effects of the use of the subconjunctival injection of bevacizumab (Avastin®) on angiogenesis and metalloproteinases activities in the rat cornea after cauterization. Wistar male rats, aging 8 to 10 weeks, were used. The animals were divided in four groups: control group (GC) that received subconjunctivally 0,02 ml of 0,9% saline solution; group GO that received subconjunctivally 0,02 ml of bevacizumab just after the lesion; group G3 that received bevacizumab at day 3 after lesion and G5 that received bevacizumab at day 5 after lesion. The animals were euthanized at day 7 after lesion. The new formed vessels were quantified after the China Ink perfusion and photographs were obtained and analyzed in computadorized system (Image Pro-Plus®). The activities of metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 were evaluated by zimography in a pool of corneas obtained from animals submitted to the same model and treatment schedule. The results showed an inhibition of angiogesenis when the control group were compared with all treated groups. There were no statistic differences when vascular density was compared between the treated groups. These results may indicate that bevacizumab was able to inhibit corneal angiogenesis and that there was no influence of the injection day. This angiogenesis model promoted an increase of matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 activity. Zymography also showed a slight reduction in matrix metalloproteinases activity when bevacizumab were administrated at the injury moment and most significant at day 3. At day 5 zymography showed an increase of the activity of these metalloproteinases. Together these results may indicate that the subconjunctival injection of bevacizumab may have a therapeutic potential as an antiangiogenic agent and that matrix metalloproteinases activity decreased, but not at significant levels, demanding more investigations regarding to the interaction of bevacizumab and activity of matrix metalloproteinases.

Angiogeneseinhibitoren haben innerhalb weniger Jahre die Medizin revolutioniert. Auf dem Gebiet der Augenheilkunde ist es v.a. das Bevacizumab (Avastin ®), welches bei verschiedenen Krankheitsbildern eingesetzt wird, um den Verlust an Sehschärfe zu bekämpfen, der u.a. durch eine Vergrößerung der Netzhautdicke zustande kommt. Diese Arbeit untersucht die Veränderungen von Visus und Netzhautdicke (Makulaödem) an Patienten mit diabetischer Retinopathie (DR) und retinalem Venenverschluss (RVO). Verschiedene Studien zeigen, dass nicht alle Patienten von dieser neuen Therapieform profitieren. Mit dem Ziel herauszufinden, welche Patienten auf die Bevacizumabbehandlung ansprechen, werden Einflussfaktoren analysiert, die mit einer Visusverbesserung und einer Verringerung der Netzhautdicke in Verbindung gebracht werden können. Zu diesen Einflussfaktoren zählen: der Untersuchungszeitpunkt, die Art und Ausprägung der Erkrankung und der Visus vor einer Behandlung. Ein zusätzlich untersuchter Einflussfaktor bei Patienten mit RVO ist die Verschlussdauer. Die Arbeit weist nach, dass sowohl Patienten mit DR als auch Patienten mit RVO auf die Behandlung ansprechen. Subgruppenanalysen können diese Ergebnisse auch für die Entitäten nicht proliferative DR (NPDR), Astvenen- (BRVO) und Zentralvenenverschluss (CRVO) belegen. Die Analyse der Einflussfaktoren zeigt, dass Patienten mit einer geringen Sehschärfe vor der Behandlung größere Verbesserungen der Sehschärfe nach der Behandlung aufweisen als Patienten mit initial guter Sehschärfe. Die Verschlussdauer hingegen erweist sich nur bedingt als signifikanter Einflussfaktor auf die Bevacizumabtherapie. Die Ergebnise dieser Arbeit können eine Entscheidungshilfe für den Einsatz der Bevacizumabbehandlung bei Patienten mit DR und RVO darstellen.

Zusammenfassung Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. Erfahrungen mit intravitrealem Bevacizumab (Avastin®) bei exsudativer, altersabhängiger Makuladegeneration eingereicht von Roland Gib, geboren am 17.01.1981 in Homburg/Saar angefertigt an der: Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde der Universität Leipzig betreut von: Prof. Dr. med. Peter Wiedemann eingereicht im April 2013 Einleitung Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) stellt mit der choroidalen Neovaskularisation (CNV) die häufigste Ursache für eine Erblindung in den westlichen Industrienationen dar. Bei der Erforschung der pathophysiologischen Entstehung hat man große Fortschritte gemacht. Durch multifaktorielle Alterungsprozesse und genetische Veranlagung kommt es zu einer Störung der funktionalen Einheit aus Photorezeptoren, retinalem Pigmentepithel und Bruch-Membran. Gesicherte Risikofaktoren stellen das zunehmende Alter, weibliches Geschlecht, genetische Prädisposition und Nikotinkonsum dar. Das Leitsymptom der CNV, der zentrale Gesichtsfeldausfall, entsteht überwiegend durch Einsprossen neugebildeter Gefäße aus der Choriokapillaris durch die Bruch-Membran in den subretinalen oder subpigmentepithelialen Raum. Diese neu einsprossenden Gefäße sind von minderer Qualität und schädigen durch Undichtigkeiten und Austritt von Blut die sensorische Netzhaut sowie das retinale Pigmentepithel. Das therapeutische Prinzip der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor- (VEGF-) Hemmung hat sich auch in der Behandlung der choroidalen Neovaskularisation bei altersabhängiger Makuladegeneration etabliert. Unter VEGF fasst man eine Gruppe von Proteinen zusammen, die in ihrer Funktion als Signakmoleküle unter anderem das Gefäßwachstum im Auge regulieren. Inhibitoren des VEGF, zu denen auch Avastin® (Bevacizumab) gehört, hemmen die Angiogenese und wirken der Ödembildung entgegen. Zahlreiche, durchgeführte Studien über den Einsatz von VEGF- Hemmern belegen das Potential in der Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration. In 58 der hier vorliegenden Arbeit wird über die Erfahrungen mit intravitrealem Bevcizumab (Avastin®) bei altersabhängiger Makuladegeneration an der Augenklinik des Universitäts-klinikums Leipzig berichtet. Material und Methoden 201 Augen von 201 Patienten (79 Männer, 122 Frauen) im mittleren Alter von 77 Jahren wurden in eine retrospektive, nicht randomisierte Studie eingeschlossen und vor Therapie mit Avastin®, nach zweieinhalb Monaten, nach fünf Monaten sowie nach acht Monaten untersucht. Die Auswahl der retrospektiv untersuchten Patienten erfolgte mit Hilfe des Zentralcomputers der Universitätsaugenklinik Leipzig unter Eingabe der ICD – 10 Verschlüsselung „Degeneration der Makula und des hinteren Pols“ (H35.5), des Such-begriffes „Avastin“ in den Operationsberichten und der Angabe des Zeitraumes März 2006 bis Dezember 2006. Die Akten der unter Nutzung des Zentralcomputers gefundenen Patienten wurden dann manuell ausgewertet. Bei 111 der 201 Patienten erfolgte eine Avastininjektion in das erkrankte Auge, bei 71 der 201 Patienten erfolgten zwei Avastininjektionen in das erkrankte Auge. Die übrigen 19 Patienten wurden nicht mit in die statistische Auswertung aufgenommen, da sie nicht an allen Nachuntersuchungen teilnahmen. Das Hauptaugenmerk bei der Auswahl der Parameter lag auf der Verlaufsbeschreibung von Visus und Läsionsgröße. Die statistische Auswertung der Ergebnisse erfolgte anhand nichtparametrischer (Spearman-Rho) Korrelation und unter Anwendung des U-Tests und des Wilcoxon-Tests. Ergebnisse Durch die intravitreale Behandlung mit Avastin® kam es in den therapierten Augen zu keiner signifikanten Änderung des Visus oder der Läsionsgröße. Der Visus bzw. logMAR blieb in der Gruppe mit einer Injektion zur ersten Nachkontrolle annähernd konstant (Visus 0,22 ≙ logMAR 0,77 zur präoperativen Untersuchung und Visus 0,23 ≙ logMAR 0,753 zur ersten Nachkontrolle nach zweieinhalb Monaten). Der Visus in der Gruppe mit zwei Injektionen blieb bis zur zweiten Nachkontrolle annähernd konstant (Visus 0,24 ≙ logMAR 0,68 zur präoperativen Untersuchung und Visus 0,26 ≙ logMAR 0,69 zur zweiten Nachkontrolle nach fünf Monaten). Ebenfalls blieb die Läsionsgröße in der Gruppe mit einer Injektion zur ersten Nachkontrolle annähernd konstant (Läsionsgröße 11,12 mm² zur präoperativen Untersuchung und 11,25 mm² zur ersten Nachkontrolle nach zweieinhalb Monaten). Ähnlich verhielt sich auch der Verlauf der Läsionsgröße in der Gruppe mit zwei 59 Injektionen (13,18 mm² zur präoperativen Untersuchung bzw. 11,65 mm² zur zweiten Nach-kontrolle nach fünf Monaten). Schlussfolgerungen Die hier vorliegende Arbeit entstand in einem Zeitraum, in dem noch keine einheitlichen therapeutischen Richtlinien zur Anti-VEGF-Therapie bei der neovaskulären, altersabhängigen Makuladegeneration vorlagen und die Behandlung als off-label-Therapie erfolgte. Obwohl keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Visus sowie der Läsionsgröße vor und nach intravitrealer Avastininjektion bestehen, erscheint die Therapie der AMD mit Avastin® dennoch klinisch sinnvoll, da der naturgemäß progrediente Verlauf der feuchten AMD deutlich verlangsamt oder sogar gestoppt werden konnte. So kann dem behandelten Patienten eine drohende Erblindung erspart werden. Weiter bleibt zu beachten, dass die Besserung des Visus bzw. logMAR sowie die Abnahme der Läsionsgröße in der hier vorliegenden Arbeit nicht nachzuweisen war, da die vergleichbaren Studien in der Regel über strikte Einschlusskriterien und Behandlungsanweisungen verfügten. Die Patienten der Leipziger Universitätsaugenklinik hat man dagegen retrospektiv untersucht. Es wurden auch Patienten mit viel schlechteren Ausgangswerten von Visus sowie Läsionsgröße therapiert und in dieser Arbeit untersucht. Hierdurch wurden sowohl der in anderen Studien berichtete Visusgewinn als auch die Läsionsgrößenreduktion unter Avastintherapie nicht erreicht. Durch intravitreale Injektionsverfahren von Avastin® wurden keine wesentlichen Komplikationen verursacht. Auch wurde über keine unerwünschten Nebenwirkungen berichtet, die man Avastin ® zuschreiben könnte. Zusammenfassend bot Avastin zum damaligen Zeitpunkt erstmalig eine sichere Therapie zur Stabilisierung der altersabhängigen Makuladegeneration. Mit der Zulassung von Lucentis Ende Januar 2007 und regelmäßigen Injektionen kam es zu einer Änderung der Therapieoptionen der CNV bei exsudativer AMD. Die Einjahres- und Zweijahresergebnisse der CATT- Studien zeigten, dass sich Lucentis und Avastin nicht signifikant bezüglich der Wirkung unterscheiden. Lucentis bietet jedoch aufgrund seiner Zulassung eine größere Sicherheit.

BACKGROUND: Many different ocular diseases produce a common symptom of macular edema - a leakage of fluid into the retina. In addition to the presence of this structural aberration, functionally, the retina’s capacity to effectively conduct electrochemical signals will be impaired. The impediment can be demonstrated by a decreased electrical response measured via electroretinography (ERG) and visualized as a waveform with quantifiable amplitude. Macular edema and its associated effects on retinal structure and function are resultant of abnormal blood vessel growth, or angiogenesis. The process of angiogenesis involves a pathway of multiple growth factors and signaling molecules, including vascular endothelial growth factor (VEGF). Modern day treatments to help resolve macular edema target VEGF in order to inhibit pathological angiogenesis; two such anti-VEGF medications are aflibercept, or Eylea, and bevacizumab, also known as Avastin. This retrospective cohort study aims to compare the outcomes of patients treated with either Avastin or Eylea, and to observe what structural or functional changes occur in each sample. METHODS: This study included twelve eyes of 8 eligible patients that were injected with intravitreal Avastin for diabetic macular edema (DME), clinically significant macular edema (CSME), proliferative diabetic retinopathy, or non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR), and had resolved macular edema. Five eyes of 6 eligible patients that were injected with intravitreal Eylea for NPDR, neovascular age-related macular degeneration (AMD), cystoid macular edema (CME), central retinal vein occlusion (CRVO), or DME, and had resolved edema were also included in the study. Patient data was randomly screened and collected via the MDIntelleSys (MDI) electronic medical record system at Fromer Eye Centers, New York. No personally identifiable information was collected in this study. The parameters used for comparison of the two anti-VEGF medications were the length of treatment, frequency of injection, change in ERG magnitude between subsequent scans, and net change in ERG magnitude between the baseline scan and the most recent scan obtained during the period of the study. The means of each parameter were determined to be the best measure of central tendency to summarize the data. Welch’s t-tests were conducted at a significance level of α= 0.05 between the parameters of each group to determine the significance of the differences in the means obtained. RESULTS: There was no significant difference found between the mean number of injections, time until recovery, change in magnitude, and net change in magnitude for both Avastin-treated patients and those treated with Eylea. CONCLUSION: The results of this study support the conclusion that both aflibercept and bevacizumab are comparably effective anti-VEGF treatments, in both relieving macular edema and restoring function in retinal cells. The similar outcomes observed in each treatment group offer insight into the versatility of anti-VEGF treatment and provide physicians with the flexibility of pursuing alternative medication options for their patients. Further study into the structural and functional effects of various anti-VEGF medications is needed to account for variables such as age, sex, race, or other possibly confounding factors. An inclusion of other quantifiable data such as visual acuity would also benefit this investigation. Furthermore, this study is limited by its focus solely on anti-VEGF medication; this subject of discussion would benefit from an experimental comparison between anti-VEGF treatments and other allopathic interventions. Recent studies have suggested alternatives to anti-VEGF altogether such as intravitreal triamcinolone acetonide and intravitreal steroids like dexamethasone, marketed as Ozurdex.

Submitted by Ana Lúcia Torres (bfmhuap@gmail.com) on 2017-09-29T23:29:42Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇAO RENATO GOMES.pdf: 1085453 bytes, checksum: 52c34bec90105d63a6d951a99405c02d (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Lúcia Torres (bfmhuap@gmail.com) on 2017-09-29T23:31:18Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇAO RENATO GOMES.pdf: 1085453 bytes, checksum: 52c34bec90105d63a6d951a99405c02d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-29T23:31:18Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇAO RENATO GOMES.pdf: 1085453 bytes, checksum: 52c34bec90105d63a6d951a99405c02d (MD5) Previous issue date: 2012 / Santa Casa de Misericórdia de Vitória. Escola Superior de Ciências / Objetivo: Comparar a acuidade visual em pacientes com oclusão de ramo de veia central da retina (ORVCR), antes e após tratamento combinado de injeção intravítrea de bevacizumabe com fotocoagulação a laser. Método: Uma análise retrospectiva de pacientes com ORVCR que foram tratados com injeção intravítrea de bevacizumabe (1,25mg/0,05ml) seguida de fotocoagulação a laser na área afetada. Os pacientes passaram por avaliação oftalmológica completa, incluindo medida da acuidade visual (AV) com tabela de Snellen no momento do diagnóstico e nas visitas de acompanhamento. Foram excluídos prontuários incompletos ou com erros de preenchimentos e prontuários de pacientes com outras alterações oculares que pudessem interferir nas medidas da acuidade visual. Resultados: Foram analisados 26 prontuários (11 homens e 15 mulheres) de pacientes com diagnóstico de ORCVR no Serviço de Oftalmologia da Santa Casa de Vitória durante todo o ano de 2010. Todos os pacientes foram acompanhados por 6 meses. O tempo médio de baixa da acuidade visual antes do diagnóstico foi de 21,2 dias (1-140 dias). Com acuidade visual inicial média de 0.74 LogMAR (p<0.001) e com melhora média após 6 meses do início do tratamento para 0.32 LogMAR (p<0.001), representando assim um ganho médio de 0.42 LogMAR (p<0.001) ou 19.4 letras de ETDSR (p<0.001). Foram utilizados testes não paramétricos a fim de permitir mais generalização aos resultados evitando a premissa de normalidade. O teste de Wilcoxon foi utilizado para verificar a variação da acuidade visual inicial e final. Não foram observadas complicações oculares ou sistêmicas durante o acompanhamento. Conclusão: Houve melhora da acuidade visual comparando pré o pós tratamento combinado de injeção intravítrea de bevacizumabe com fotocoagulação a laser. A estabilidade do ganho obtido no tratamento combinado com a ausência de complicações demonstra o potencial do uso combinado de injeção intravítrea de bevacizumabe com fotocoagulação a laser no tratamento de ORVCR / Purpose: Compare the visual acuity (VA) in patients with branch retinal vein occlusion (BRVO), before and after been treated with a combination of intravitreal injection of bevacizumab followed by laser photocoagulation. Method: A retrospective analyses of patients with BRVO that underwent a treatment of intravitreal injection of bevacizumab (1,25mg/ 0,05ml) followed by laser photocoagulation on the affected area. Patients went through complete eye examination, including visual acuity measure with Snellen chart on the diagnostic visit and on the follow-ups. Uncompleted and miswritten charts ware excluded as well as charts of patients with others ocular affections that could interfere in visual acuity measure Results: 26 charts (11 male and 15 female) of patients with BRVO from the Ophthalmological Department of Santa Casa de Misericórdia Hospital during 2010 were analyzed. All patients underwent a 6 months follow-up. The average VA loss before diagnostics was 21.2 days (1-140). The average VA was 0.74 LogMAR (p<0,001) with improvement after 6 month of treatment to 0.32 LogMAR (p<0,001), representing a average gain of 0.42 LogMAR (p<0,001) or 19.4 ETDRS letters (p<0,001). Non parametric tests ware used to allow more generalization of the results avoiding normality assumption. The Wilcoxon was applied to verify de VA variation during de study. No eye or systemic complications ware observed during the study. Conclusions: Visual acuity gain occur comparing before and after treatment with bevacizumab intravitreal injection followed by laser photocoagulation. The stability of the gain combined with a absences of complications demonstrate de potential of combined intravitreal bevacizumab and laser photocoagulation in patients with BRVO

Free analyte is measured to be able to understand the pharmacological effects of a drug in the body, the binding to its ligand, and the effective drug level among other things. Thereby, it is important with correct measurements of free analyte, although it is not that easy to achieve since overestimations can occur. In this project, several immunoassays were developed for the bioanalytical methods Gyrolab and ELISA to measure free analyte, where the biotherapeutics Avastin® and Lucentis®, and the ligand VEGF were used as analytes. One difference between the methods is the short contact time of just a few seconds for Gyrolab compared to the sample incubation time of a couple of hours for ELISA. One difference between the antibodies is that Lucentis is an affinity-matured Fab region, and therefore, has a stronger affinity to VEGF compared to Avastin. When free Avastin was measured, the difference was significant, with ELISA estimating higher concentrations compared to Gyrolab. However, this was not the case for all assays. In some cases, this was probably due to differences between the methods that could not be seen. Otherwise, the results with no difference between the methods, when measuring free analyte with Lucentis as the drug, were expected due to the stronger affinity and longer halftime of dissociation. However, the difference with the longer sample incubation time for ELISA compared to the short contact time for Gyrolab seems to influence the measurement of free analyte, depending on the affinity of the components being measured.

Angiogeneseinhibitoren haben innerhalb weniger Jahre die Medizin revolutioniert. Auf dem Gebiet der Augenheilkunde ist es v.a. das Bevacizumab (Avastin ®), welches bei verschiedenen Krankheitsbildern eingesetzt wird, um den Verlust an Sehschärfe zu bekämpfen, der u.a. durch eine Vergrößerung der Netzhautdicke zustande kommt. Diese Arbeit untersucht die Veränderungen von Visus und Netzhautdicke (Makulaödem) an Patienten mit diabetischer Retinopathie (DR) und retinalem Venenverschluss (RVO). Verschiedene Studien zeigen, dass nicht alle Patienten von dieser neuen Therapieform profitieren. Mit dem Ziel herauszufinden, welche Patienten auf die Bevacizumabbehandlung ansprechen, werden Einflussfaktoren analysiert, die mit einer Visusverbesserung und einer Verringerung der Netzhautdicke in Verbindung gebracht werden können. Zu diesen Einflussfaktoren zählen: der Untersuchungszeitpunkt, die Art und Ausprägung der Erkrankung und der Visus vor einer Behandlung. Ein zusätzlich untersuchter Einflussfaktor bei Patienten mit RVO ist die Verschlussdauer. Die Arbeit weist nach, dass sowohl Patienten mit DR als auch Patienten mit RVO auf die Behandlung ansprechen. Subgruppenanalysen können diese Ergebnisse auch für die Entitäten nicht proliferative DR (NPDR), Astvenen- (BRVO) und Zentralvenenverschluss (CRVO) belegen. Die Analyse der Einflussfaktoren zeigt, dass Patienten mit einer geringen Sehschärfe vor der Behandlung größere Verbesserungen der Sehschärfe nach der Behandlung aufweisen als Patienten mit initial guter Sehschärfe. Die Verschlussdauer hingegen erweist sich nur bedingt als signifikanter Einflussfaktor auf die Bevacizumabtherapie. Die Ergebnise dieser Arbeit können eine Entscheidungshilfe für den Einsatz der Bevacizumabbehandlung bei Patienten mit DR und RVO darstellen.