Dissertation--Bielefeld Universität, 1998. / Bibliogr. p. 291-319. Index.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Université de Nantes : 2003. / Bibliogr. f. 145-152 [93 réf.].

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Université de Nantes : 2004. / Bibliogr. f. 74-80 [51 réf.].

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Thèse de doctorat : Biologie cellulaire et moléculaire : Paris Est : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Titre provenant de l'écran-titre.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ces travaux de thèse portent sur le développement d’outils et de méthodologies innovantes permettant la caractérisation de la paroi artérielle coronarienne. Ce développement est nécessaire pour aider au diagnostic des maladies cardiovasculaires. L’approche mécanique a été utilisée pour mettre en place des méthodes de résolution inverse restituant des informations clés sur les propriétés mécaniques des tissus. La résolution du problème inverse en mécanique utilise entre autres des champs de déformation dont l’estimation est réalisée à l’aide d’algorithmes d’élastographie de déformation. Deux outils de caractérisation ont été étudiés : l’un visant à faciliter la détection par une palpation virtuelle et l’autre l’identification par la reconstruction de cartographies locales du module de Young. Ces outils de palpographie et de modulographie peuvent faciliter la caractérisation in vivo des plaques d’athérosclérose. Les contributions apportées portent successivement sur l’élastographie, la palpographie et la modulographie.Nous avons tout d’abord amélioré l’outil de modulographie iMOD (application existante de reconstruction du module de Young) en l’adaptant aux nouvelles contraintes liées aux modalités IVUS dites de haute définition (HD-IVUS). Les performances de ce nouvel outil perfectionné nommé E-iMOD (Extended iMOD) ont été évaluées en l’appliquant sur des données d’élastographie simulées.Ensuite, nous avons développé une nouvelle version de l’algorithme d’élastographie de déformation. En effet, l’estimation des déformations est un point critique conditionnant la bonne résolution du problème inverse en mécanique. Il a été montré que les améliorations introduites permettent l’amélioration des estimations sur des données simulées et sur des données expérimentales de fantôme.Dans un troisième temps, une analyse de l’apport de la technologie HD-IVUS vis-à-vis de l’imagerie IVUS actuelle a été menée sur données simulées et expérimentales. Elle a montré que les résultats peuvent être prometteurs mais que des efforts de développement sur l’élastographie sont encore nécessaires afin d’exploiter pleinement les avancées techniques de la HD.Une dernière partie traite de l’outil de palpographie relatif à la détection des lésions. Tout d’abord, ce volet est l’occasion de mettre en œuvre une phase expérimentale sur des acquisitions d’artères animales. Le traitement de ces données participe à une phase de validation d’une technique de palpographie développée dans l’équipe. Dans un second volet, une revue de littérature de différentes techniques de palpographie nous permet de mettre en avant les points forts et les faiblesses de ces techniques sur des données simulées. Nous introduisons également un nouvel indice de palpation adapté aux milieux anisotropes. Enfin, une méthode théorique originale repensant les résultats de la palpographie a été proposée. Cette approche permet le calcul d’un premier modulogramme pouvant améliorer le pré-conditionnement des processus d’optimisation de type E-iMOD / This work focuses on the development of innovative tools and methodologies for coronary artery wall characterization. These tools are required to support the diagnosis of cardiovascular disease. A mechanical approach was used to implement inverse resolution methods that provide key data about the mechanical properties of tissues. Resolution of inverse problems in mechanics uses strain fields, which are computed thanks to elastography algorithms. Two main characterization tools were used: one aimed to allow lesions detection by applying a virtual palpation technique and the other aimed to identify a reconstructed distribution of the Young's modulus. Palpography and Modulography tools can facilitate in vivo atherosclerotic plaques characterization. The current dissertation brings contribution in the elastography, palpography and modulography fields.We started by improving the iMOD Modulography tool (previously developed application to compute the Young's modulus map). We adapted iMOD to the new constraints related to high definition IVUS modality (HD-IVUS). This new advanced tool was named E-iMOD (Extended iMOD) and its performances were was evaluated with simulated elastography data.In next step, we developed a new version of the strain elastography algorithm. Indeed, strains estimations are critical to solve of the inverse problem in mechanics. It was shown that the introduced enhancements improved estimation for both vessel simulations and phantom experimental data.In a third stage, an analysis was lead to access the contribution of HD-IVUS technology to current IVUS imaging on simulated and experimental data. Even though hopeful results were showed, further efforts in the elastography algorithm are required in order to fully exploit the HD improvements.The last part of this work deals with the palpography tool that allows the detection of lesions. First, experimental ultrasound acquisitions from animal arteries were processed. These data were involved in a validation prototcol of palpography technique developed in our team. In a second part, a review of several palpography techniques allowed us to highlight their strengths and weaknesses on simulated data. A new palpation index adapted to anisotropic material was also introduced. Finally, an original theoretical method rethinking the results of palpography was proposed. This approach computes a first modulogram to improve the prior preconditioning of optimization processes, such as the optimization process of E-iMOD

Ce travail de thèse s'articule autour de deux axes principaux : l'aide à la détection et l'aide à la caractérisation de la plaque d'athérosclérose. Il s'inscrit dans un programme de recherche qui vise à développer de nouveaux moyens de diagnostic des plaques d'athérome coronariennes et de prédiction du risque de rupture. La première partie de ce manuscrit présente l'athérosclérose, ses conséquences sur la santé des patients et les enjeux de modélisation auxquels nous sommes confrontés, notamment d'un point de vue Mécanique et Mathématique. Ce travail s'inscrit dans la lignée des problèmes inverses en mécanique des milieux continus et plus précisément en élasticité. La deuxième partie présente une méthode de détection de plaque basée sur le principe de palpographie. Cette nouvelle approche permet la prise en compte de toutes les composantes du tenseur des déformations mesurées à l'aide d'une technique intravasculaire ultrasonore (IVUS). La troisième partie est consacrée à l'élaboration d'outils de caractérisation de la plaque d'athérome et la reconstruction des propriétés mécaniques de ses différents constituants. Une nouvelle approche (I-FEM) basée sur la méthode des éléments finis est élaborée pour la résolution des problèmes inverses en élasticité linéaire. On présente le développement de ce nouveau code de calculs éléments finis qui a permis de reconstruire avec succès les cartographies d'élasticité des plaques d'athérome. De façon intéressante, I-FEM est basée sur la discrétisation des propriétés mécaniques (i.e. module d'Young et coefficient de Poisson) aux nœuds de l'élément fini. De plus, une deuxième méthode moins sensible au bruit (appelée "Fast-Modulography") est aussi proposée dans cette recherche doctorale. Elle s'inspire de la technique revisitée de palpographie développée au sein de notre laboratoire et a aussi pour but de fournir la cartographie de module d'Young (i.e. le modulogramme) de la lésion athéromateuse explorée par IVUS. Les méthodes proposées ont toutes été validées sur des données simulées, basées sur des géométries de plaques réelles acquises in-vivo à l'hôpital Cardiologique de Lyon. Une analyse de la sensibilité au bruit issu du signal ultrasonore, ainsi qu'une étude sur la stabilité et la convergence de la solution pour chacune de ces méthodes a été effectuée. L'ensemble des outils proposés semblent prometteurs. Leur utilisation pourrait aider à la compréhension des mécanismes biologiques liés au développement de la plaque d'athérome. En effet, ils pourraient permettre d'analyser les variations des propriétés mécaniques des constituants de la plaque lors de son évolution. De plus, ces mêmes outils cliniques nous permettrons de mieux diagnostiquer le degré de vulnérabilité à la rupture de la plaque explorée in vivo. / This thesis is structured around two main axes: 1) Atherosclerotic plaque detection, and 2) Atherosclerotic plaque characterization. It is a part of a research program which aims to develop new clinical tools to detect coronary atherosclerotic lesions and to predict the risk of rupture. The first part of this manuscript presents the atherosclerosis, its impact on patients' health and introduces modeling challenges we are facing, in particular in applied mechanics and mathematics. This work deals with the resolution of inverse problem in elasticity knowing the strain distributions (i.e. the elastograms). The second part of my manuscript presents a new detection method based on palpography technique. This original technique allows us, by considering all strain components, to quantify accurately the circumferential arterial wall compliance based on intravascular ultrasound (IVUS) sequence. The third part is devoted to the development of an elasticity reconstruction tool for atherosclerotic plaques. An original approach (named I-FEM), based on finite element method, is proposed for the resolution of inverse problem in linear elasticity. We detail the mathematical development of this new code, which was successfully used to reconstruct the Young's modulus maps (i.e. modulograms) of atherosclerotic plaques. Interestingly, I-FEM is based on the discretization of mechanical properties (Young Modulus and Poisson's ratio) at the finite element's nodes. Finally, in the last chapter of this part, I proposed a more robust (with regard to noise) reconstruction elasticity algorithm (called Fast-Modulography). This method was directly inspired by our previous study developed on palpography technique. It also aims to give a Young's modulus map of the atherosclerotic plaque explored by IVUS.All the proposed methods have been validated on simulated data, based on real geometries recorded in-vivo at the Cardiological hospital of Lyon. Analyzes of the noise sensitivity for IVUS data, and a study of the stability and the convergence of the solution have been conducted for all approaches.All these novel techniques appear to be promising. Using them could help for a better understood of the biological mechanisms involved in the atherosclerotic plaque development. Indeed, they could provide information about changes of mechanical properties during the plaque evolution. Furthermore, such clinical tools may be used to diagnose the risk of rupture of a vulnerable atherosclerotic plaque.

Les biomarqueurs plasmatiques constituent des outils essentiels, mais rares, utilisés pour diagnostiquer les maladies, comme les maladies cardiovasculaires (MCV), et stratifier le niveau de risque associé. L’identification de nouveaux biomarqueurs plasmatiques susceptibles d’améliorer le dépistage et le suivi des MCV représente ainsi un enjeu majeur en termes d’économie et de santé publique. Le projet vise à identifier de nouveaux biomarqueurs plasmatiques prédictifs ou diagnostiques des MCV, à déterminer le profil protéomique plasmatique de patients atteints de MCV et à développer des méthodes innovantes d’analyse d’échantillon plasmatique. L’étude a été effectuée sur une large banque de plasma provenant de 1006 individus de souche Canadienne-Française recrutés à différents stades de la MCV et qui ont été suivis sur une période de 5 ans. Des séries de déplétions ont été réalisées afin de dépléter les 14 protéines majoritaires (colonne IgY14TM) de l’échantillon avant son analyse par trois approches effectuées en parallèle: 1) Une chromatographie liquide (LC) en 2 dimensions qui fractionne les protéines selon le point isoélectrique puis selon le degré d’hydrophobicité, via le système PF2D, suivie par une chromatographie liquide couplée avec une spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). 2) Une séparation classique sur gel 1D-SDS-PAGE suivie d’une LC-MS/MS; 3) Par une déplétion plus poussée du plasma avec l’utilisation en tandem avec la colonne IgY14TM d’une colonne SupermixTM permettant de dépléter également les protéines de moyenne abondance, suivie d’une séparation sur gel 1D-SDS-PAGE et d’une analyse LC-MS/MS de la portion déplétée (3a) et de la portion liée à la SupermixTM (3b). Les résultats montrent que le système PF2D permet d’identifier plusieurs profils protéiques spécifiques au groupe MCV. Sur un total de 1156 fractions (équivalent à 1172 pics protéiques pour le groupe contrôle et 926 pics pour le groupe MCV) recueillies, 15 fractions (23 pics protéiques) présentaient des différences quantitativement significatives (p<0,05) entre les 2 groupes. De plus, 6 fractions (9 pics) sont uniquement présentes dans un groupe, représentant d’autres signatures protéomiques et biomarqueurs potentiellement intéressants. Les méthodes 2, 3a et 3b ont permis l’identification de 108, 125 et 91 protéines respectivement avec des chevauchements partiels (31% entre la méthode 2 et 3a, 61% entre 2 et 3b et 19% entre 3a et 3b). Les méthodes 2 et 3 ont permis l’identification de 12 protéines qui présentaient des différences quantitatives significatives entre les 2 groupes. L’utilisation de plusieurs approches protéomiques complémentaires nous ont d’ores et déjà permis d’identifier des candidats biomarqueurs des angines instables avec récidive d’infarctus du myocarde (IM). / Coronary artery disease (CAD) is a major cause of mortality in Canada. Biomarkers are precious tools to diagnosis and risk stratification, and the identification of new candidates may substantially impact on public health and health economics. Due to its complexity, the human blood proteome remains challenging to explore. Our study aims at combining various complementary methods to determine the plasma proteome signature of patients at various stages of CAD. The total cohort includes 1006 French-Canadian, 500 controls with a normal coronary angiography, and 506 patients with documented CAD. Two pools were reconstituted to represent the extremes of our population: 1) patients with a previous myocardial infarction (MI) and a recurrent MI over a 5 years follow-up and 2) controls without CAD and no events during follow-up matched for age and sex to the CAD pool (N=18). After a depletion of highly abundant proteins, pools were analyzed using 3 different proteomic methods: i) PF2D system followed by a liquid chromatography tandem mass spectrometry analysis (LC-MS/MS); ii) 1D-SDS-PAGE followed by LC-MS/MS; iii) Further depletion of proteins followed by 1D-SDS-PAGE and LC-MS/MS analysis of both flow through (3a) and retained fractions (3b). Methods 2, 3a, and 3b allowed identification of 108, 125 and 91 proteins respectively. Overlapping proteins (31% between methods 2 and 3a, 61% between 2 and 3b and 19% between 3a and 3b) showed significant absolute and relative expressions with various methods. A total of 12 proteins were significantly (p<0.05) different in amounts (number of peptides identified) between the 2 pools. Analyses with the PF2D elution spectra (method 1) displayed numerous different profiles between the two groups. Over a total of 1156 fractions (control: 1172 peaks ACS: 926 peaks) generated, 370 fractions (674 peaks) overlapped between the two pools. 15 fractions (23 peaks) differed significantly (p<0,05) in amounts while some other peaks were uniquely present in one pool, representing biomarkers of potential interest. We conclude that plasma proteome signatures are significantly modeled by the methods serving their recognition. Cost of analyses can be reduced with the PF2D method by performing a pre-selection before MS analysis. Detection of less abundant proteins can be improved by using further depletion. Taking profit of these finding, we are now testing in our population the hypothesis that a combination of methods will sharpen our ability to detect clinically relevant proteins tailored to various clinical situations and to disease staging.