Les petites molécules bioactives sont des acteurs clés dans la recherche biomédicale et les études de chimie biologiques, pour leur application potentielle comme sondes moléculaires pour enquêter les systèmes biologiques, et la possibilité de développer de nouveaux traitements puissants et sélectifs. Dans ce travail, nous avons exploré l'utilisation de plusieurs classes de petites molécules capables d'interférer avec des cibles biologiquement significatives, comme les acides nucléiques et les lysosomes, et déclencher des réponses biologiques. A partir de l'étoposide, l'un des agents anti-néoplasiques le plus employé en clinique, nous avons développé une nouvelle classe de petites molécules actives capables de cibler différemment les deux isoformes humaines de la topoisomérase II, TOP2A et TOP2B, qui jouent des rôles différents dans l'inhibition de la croissance des cellules cancéreuses, et le développement de tumeurs malignes secondaires. Dans un autre projet, nous avons utilisé une stratégie d'étiquetage « click in situ » pour enquêter sur la localisation subcellulaire d'un nouvel inhibiteur de la réaction d'échange nucléotidique des protéines Arf, un outil potentiel pour l'étude du trafic cellulaire et la signalisation liés a ces protéines. Enfin, nous avons étudié l'origine de l'efficacité d'un nouveau agent de ciblage du compartiment lysosomal: l'artesumycin, un hybride moléculaire des petites molécules bioactives la marmycine A et l'artésunate, qui possède une activité antiproliferative accrue en comparaison avec les deux produits naturels utilisés indépendamment. Nos résultats fournissent une précieuse contribution dans ces domaines de recherche. / Bioactive small molecules are key players in biomedical research and chemical biology studies given their potential application as molecular probes to investigate biological system, together with the possibility to develop new potent and selective therapeutics. In this work, we explored the use of several classes of small molecules able to interfere with therapeutically relevant targets, from nucleic acids to lysosomes, and evaluate ensuing biological responses. Starting from etoposide, one of the most clinically employed anti-neoplastic agents, we developed a new class of active small molecules able to differentially target the two human topoisomerase II isoforms, TOP2A and TOP2B, which have been shown to play different roles in inhibiting cancer cell growth and initiating secondary malignancies. In a separate project, we aimed to use an in situ click labelling strategies to investigate the subcellular localization of a new inhibitor of the nucleotide exchange reaction of Arf proteins, a potential tool for the study of Arf-related cellular trafficking and signalling. Finally, we studied the origins of the synergy displayed by the new lysosome targeting agent artesumycin, a molecular hybrid of the bioactive small molecules marmycin A and artesunate, which has been shown to possess enhanced antiproliferative activity in comparison to the two natural product used independently. Our results provide valuable contributions for future advances in these research areas.

Une partie de mes travaux de thèse ont été dédiés à la synthèse de composés biaryliques par catalyse photoredox. L'arylation d'(hétéro)arènes est rendu possible à partir de sels de diazonium par un processus de substitution homolytique aromatique. Au sein de notre laboratoire, nous avons développé une méthode simple facile à mettre en œuvre pour la synthèse de composés biaryliques. Cette synthèse efficace ne nécessite qu'une très faible charge catalytique et tolère un grand nombre de groupes fonctionnels.En parallèle, j'ai pris part à la synthèse totale de la marmycine A. Isolée d'un champignon marin en 2007, la marmycine A est une angucyline possédant des propriétés antibiotiques et antiprolifératives. Des tests biologiques ont montré l'efficacité de ce composé contre plusieurs lignées cellulaires cancéreuses chez l'homme ce qui en fait une cible de choix. Les ressources naturelles permettant d'obtenir ce composé ayant disparues, nous avons développé la première synthèse totale de cette molécule afin de pallier ce problème de disponibilité. Nous avons également réalisé différents tests biologiques qui ont permis d'élucider le mécanisme d'action de ce composé au sein des cellules : la marmycine A ne cible pas l'ADN mais s'accumule dans les lysosomes et induit l'apoptose. / The part of my research work is dedicated to biaryl couplings mediated by visible-light photoredox catalysis. We have shown that the arylation of unactivated (hetero)arenes were possible with aryldiazonium salts via homolytic aromatic substitution processes. We developed a simple and convenient method to assemble biaryls with remarkable efficiency, low catalyst loadings and broad functional group tolerance. In parallel, I worked on the total synthesis of marmycin A. Isolated in 2007 by Fenical, marmycin A belongs to the angucyclin family and possesses antiproliferative and antibiotic properties. The proposed mode of action was to kill cancer cells by targeting DNA. Limited natural resources of marmycin A prompted us to achieve the first total synthesis of this compound. With marmycin A in hands, we carried out biological studies and we have discovered that it does not target DNA but instead accumulates in lysosomes and promotes cancer cells death by means of apoptosis.

Le produit naturel salinomycine (SAL) est largement utilisé comme médicament anticoccidien et maintenant de plus en plus reconnu comme un agent destiné à réduire la proportion de population CD44⁺ / CD24⁻ cellules souches du cancer du sein. Ce facteur est important et intervient lors des rechutes des tumeurs du sein. Pour la première fois, nous avons décrit que l'action n’était pas ionophorique mais que le proton dit "éponge" de la salinomycine ciblait particulièrement la population des cellules souches du cancer. De plus, un analogue alcyne-amine synthétisé de la salinomycine a une action similaire à cette dernière sur la population CD44⁺ / CD24⁻ mais à une concentration inférieure : 30 nM pour 500 nM pour la salinomycine. En utilisant la méthode de clic-imagerie, nous avons observé le composé incolore dans les lysosomes et les auto-lysosomes. En augmentant le pH des vésicules acides, la salinomycine et ses analogues inhibent les activités des cathepsines B, L et D empêchant ainsi l'autophagie. Cette autophagie joue un rôle important dans la survie des cellules souches du cancer conduisant à une augmentation du facteur ROS et à une mort cellulaire par apoptose. Notre étude donne un aperçu du mécanisme par lequel la salinomycine élimine les cellules souches cancéreuses et propose des stratégies pour le traitement de cancers résistants. / A natural product Salinomycin (SAL) is widely used as an anticoccidial drug now being increasingly recognized as an agent for reducing the proportion of CD44⁺/CD24⁻ breast cancer stem cell which is perceived as important factor for breast tumor relapse. We first time report that not ionophoric action but the proton “sponge” of SAL is responsible for distinguishingly targeting cancer stem cell population. In addition, one SAL-analog alkyne-amine performed the similar action with SAL on CD44⁺/CD24⁻ population but at much lower concentration than SAL, at 30 nM compare to 500 nM of SAL. Using click-imaging method we visually observed the colorless compound saturated in lysosomes and autolysosomes. By raising pH of acidic vesicles, SAL and its analogs inhibit cathepsin B, L, D activity preventing the autophagy which plays an important role in cancer stem cell maintain and survival thus lead to cell death via increasing ROS and apoptosis. Our study provides the insight mechanism how SAL actually eradicates cancer stem cells and suggests sharpened strategies for treating resistant cancers.