El consumo de 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA o éxtasis) se realiza habitualmente en ambientes festivos y es frecuente el uso de varias dosis a lo largo de una noche de fiesta. En la literatura científica no se han descrito hasta la fecha estudios controlados a dosis repetidas de MDMA que permitan vislumbrar sí con el consumo repetido de esta sustancia aparecen fenómenos de tolerancia o sensibilidad que puedan favorecer la presentación de toxicidad. El objetivo de esta Tesis fue conocer la farmacología de la MDMA tras la administración de dos dosis consecutivas de MDMA separadas por un intervalo de cuatro horas, profundizando especialmente en su farmacocinética y en la posible aparición de fenómenos de tolerancia aguda. Se diseñó un ensayo clínico a doble ciego, cruzado, controlado con placebo, con asignación aleatoria de las condiciones de tratamiento según un cuadrado latino de 4x4 balanceado. Participaron un total de ocho voluntarios sanos consumidores habituales de MDMA. Cada sujeto participo en cuatro sesiones, una para cada condición de tratamiento, separadas por al menos una semana de periodo de blanqueo. Las cuatro condiciones de tratamiento fueron: MDMA 100 mg + placebo (MDMA primera administración); placebo + MDMA 100 mg (MDMA segunda administración), MDMA 100 mg + MDMA 100 mg (MDMA dosis múltiple) y placebo + placebo (Placebo).Tras la administración repetida se observaron aumentos significativos de la presión arterial sistólica, la frecuencia cardiaca y la temperatura respecto a la dosis única. Estos aumentos no alcanzaron los esperables por el principio de superposición o suma simple de los efectos de las dos dosis. En el caso de la presión arterial diastólica la segunda administración de la dosis múltiple registró aumentos similares a los esperados por superposición. Ello sugiere que podría existir tolerancia aguda en algunas de estas variables. El rendimiento psicomotor y la tensión muscular medida por la esoforia en el ala de Maddox mostraron cambios significativos respecto a la dosis única. Los incrementos fueron incluso mayores de los esperables por el principio de superposición tras la dosis repetida. No parece existir tolerancia, y en el caso de la tensión muscular podría incluso existir una posible sensibilización. En el caso de los efectos subjetivos, la dosis repetida produjo globalmente incrementos mayores que la dosis única en las escalas de euforia, estimulación, efectos desagradables y cambios en las percepciones. En el caso de los efectos de euforia y estimulación fueron parecidos a los previstos según el principio de superposición. En ningún caso se presentaron alucinaciones ni síntomas sugestivos de alteraciones psicóticas. Las concentraciones plasmáticas de cortisol y prolactina tras la dosis repetida fueron similares a las obtenidas tras una dosis única, sugiriendo tolerancia. La concentración plasmática máxima de la MDMA tras la segunda administración de la dosis repetida superó en un 20% la que hubiera sido esperable por la suma de las dos dosis administradas. En cuanto a la concentración de HMMA, prácticamente no aumentó tras la segunda dosis, observándose niveles similares a los obtenidos tras una dosis única y por ello un 45 % menores de los esperados. La formación de la HMMA parece inhibirse por la presencia previa de MDMA y/o sus metabolitos. Integrando los efectos farmacológicos y las concentraciones plasmáticas de MDMA, se observa una clara tolerancia aguda en todas las variables estudiadas excepto para la tensión muscular y el rendimiento psicomotor.La administración de dos dosis consecutivas de MDMA produce una cierta acumulación en las concentraciones plasmáticas de MDMA pero globalmente los efectos farmacológicos son menores de los esperables para esas elevadas concentraciones. Todo ello sugiere la aparición de un fenómeno de tolerancia aguda, que posiblemente es de origen farmacodinámico. / 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy) is usually consumed in multiple doses along a party session. Till now there aren´t published controlled clinical trial after repetated administration looking for the presentation of acute tolerance or up-regulation that implies toxicity. The goal of this thesis was know the pharmacology of MDMA after repeated administration with an interval of four hours between doses considering pharmacokinetic and the possibility of acute tolerance.The study design was double-blind, randomized, crossover, and controlled. Treatment conditions were randomly using a balanced 4x4 Latin -square design. Eight healthy male recreational MDMA users participated in four sessions with a 1-week washout period. They were administered twice with a 4 hours interval on each of four experimental sessions. Drug conditions were: MDMA 100mg+ placebo(MDMA first dose), placebo+ MDMA 100mg (MDMA second dose), MDMA 100mg+MDMA 100mg (MDMA repeated administration) and placebo+ placebo (placebo).Repeated administration significantly increased sistolic blood presure, heart rate and temperature as compared with the first administration. These increases didn´t reach the expected by the superposition criteria. The diastolic blood presure after the second administration increased like the expected by superposition criteria. There were acute tolerance in some of these physiological variables. Psychomotor performance and muscular tension measured by the esoforia in the Maddox -wing increased more than expected considering the pharmacokinetic superposition criteria. Maddox-wing and psychomotor tasks seemed not to be affected by acute tolerance and in the Maddox -wing probably there were a up-regulation phenomenon.Subjective effects after the repeated administration were increased more as compared with the first administration in scales related to euphoria, stimulated, bad effects and changes in perceptions. The effects related to euphoria and stimulated were similar with the expected by the superposition criteria. No hallucinations or psychotic episodes were observed among subjects during the study.Plasma concentrations of cortisol and prolactina after the repeated administration were similar as compared with the concentrations after the first administration, this suggested the development of tolerance.Peak concentration of MDMA after the second administration of the repeated administration was 20% higher than the expected by the superposition criteria. Peak concentration of HMMA after the repeated administration was 45% lower than the expected, this metabolite maybe inhibited by his precursor MDMA or their metabolites.In summary, the pharmacologic effects observed in relation with the plasma concentrations of MDMA, suggested the development of almost complete tolerance for all the variables essayed except Maddox-wing and psicomotor performance.Repeated administration of MDMA made plasma accumulation of MDMA but the pharmacologic effects were fewer than expected by these higher concentrations. All of this suggested the development of acute tolerance maybe pharmacodynamic.

El policonsumo es el patrón de uso de drogas más frecuente. En el policonsumo asociado a la MDMA (éxtasis), la combinación suele ser con tabaco, cannabis o alcohol. Con anterioridad a esta memoria no existían estudios experimentales en humanos que hubieran evaluado la administración combinada de MDMA y alcohol. El objetivo de la presente memoria fue estudiar los efectos en humanos del consumo simultáneo, en condiciones controladas, de una dosis única de MDMA similar a la empleada con fines recreacionales y una dosis de alcohol capaz de producir una intoxicación etílica.Se realizó un ensayo clínico con nueve voluntarios varones y sanos con experiencia en el consumo de éxtasis y alcohol. El diseño del estudio fue doble ciego y con doble enmascaramiento, cruzado, controlado con placebo y con asignación aleatoria. Las cuatro condiciones de tratamiento consistieron en la administración oral de 100 mg de MDMA, de alcohol (vodka) a una dosis ajustada por peso de 0,8 g/kg, la combinación de MDMA y alcohol a las dosis referidas, y el placebo de ambos. Estas dosis se seleccionaron a partir de los resultados de estudios pilotos. Se evaluaron parámetros farmacodinámicos, de seguridad y farmacocinéticos, incluyendo constantes vitales, rendimiento psicomotor, efectos subjetivos y niveles hormonales. Las drogas administradas y los metabolitos más importantes de la MDMA fueron analizados en plasma. Los valores se analizaron como diferencias a la basal, calculando posteriormente el Área Bajo la Curva (AUC) y el Efecto (Emax) o la Concentración Máxima (Cmax) dependiendo del tipo de variable. Ambas estimaciones fueron sometidas a un análisis de la varianza (ANOVA).La administración de una dosis única de 100 mg de MDMA produjo los efectos ya descritos, y que incluían un aumento considerable de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, midriasis, ligera elevación de la temperatura oral y esoforia. Hubo una sensación de bienestar y euforia sin cambios relevantes en las percepciones ni alucinaciones. Aumentaron las concentraciones plasmáticas de cortisol y prolactina. Las concentraciones plasmáticas de MDMA y sus metabolitos concordaron con los descritos previamente.La administración de alcohol (0,8 g/kg) produjo los efectos ya descritos como sensación de borrachera, sedación y empeoramiento del rendimiento psicomotor. No se observaron efectos neuroendocrinológicos. Las concentraciones de etanol en sangre fueron similares a las descritas en estudios anteriores. La combinación de MDMA y alcohol se asoció a un mayor incremento de la frecuencia cardíaca y la prolongación en el tiempo de los efectos hipertensor e hipertérmico comparado con la MDMA sola. También se asoció a una prolongación de los efectos euforizantes y estimulantes de la MDMA. La administración de MDMA en la combinación no supuso cambios significativos en la percepción de ebriedad, aunque sí redujo la sensación subjetiva de sedación y la somnolencia producida por el alcohol. La MDMA no modificó el deterioro del rendimiento psicomotor producido por el alcohol. La presencia de alcohol provocó una reversión parcial de la esoforia producida por la MDMA. La combinación provocó el aumento de las concentraciones plasmáticas de cortisol y prolactina de forma similar al obtenido por la MDMA. La combinación se asoció a un aumento de la Cmax de MDMA de un 11% y a una reducción del 15% en la Cmax de etanol respecto a las Cmax obtenidas por ambas condiciones en solitario.En conclusión, la combinación de MDMA y alcohol parece detentar una mayor toxicidad cardiovascular y un mayor potencial de abuso que ambas sustancias por separado. Además produce una disminución de la sedación y una falsa percepción de mejor rendimiento cuando en realidad la capacidad real de rendimiento psicomotor permanece igual de alterada que tras la administración de alcohol. / Polydrug use seems to be the most common pattern of drug abuse. MDMA ("ecstasy") is frequently consumed in combination with tobacco, cannabis, or alcohol. The interactions between MDMA and alcohol in humans had not been previously investigated by experimental studies. The main objective of this thesis was to assess the effects in humans of the simultaneous administration, under controlled conditions, of a single dose of MDMA similar to the used for recreational purposes and a dose of alcohol able to produce an ethylic intoxication.A clinical trial was conducted in nine healthy male volunteers with former experience in ecstasy and alcohol consumption. The study design was double-blind, double-dummy, randomized, crossover, and controlled with placebo. The four drug conditions were administered by oral route as follows: 100 mg of MDMA plus 0.8 g/kg of ethanol as vodka (combination condition), 100 mg of MDMA plus placebo ethanol (MDMA condition), placebo MDMA plus 0.8 g/kg of ethanol (alcohol condition), and placebo MDMA plus placebo ethanol (placebo condition). The above mentioned doses were selected according to a pilot study.Pharmacodynamic, safety, and pharmacokinetic variables were evaluated. Those included vital signs, psychomotor performance, subjective effects, and hormone levels in blood. Drugs administered and main MDMA metabolites were analyzed in plasma samples. Values obtained were analyzed as differences from baseline, and later on the Area Under the Curve (AUC) and the peak Effect (Emax) or the peak Concentration (Cmax) were calculated. Both measures were statistically analyzed by means of the variance analysis (ANOVA).Single doses of 100 mg of MDMA produced the expected effects as the significant increase of the blood pressure and the heart rate, mydriasis, mild increase of oral temperature and esophoria. There was a well-being and euphoric effect without significant changes in perceptions or hallucinations. Cortisol and prolactine plasma concentrations were increased after MDMA treatment. Plasma concentrations of MDMA and metabolites were in agreement with results from previous studies.Alcohol administration (0.8 g/kg) showed the expected effects as the drunkenness feeling, sedation, and psychomotor performance impairment. There were not changes in hormone plasma levels. Ethanol blood concentrations were the expected. The MDMA-alcohol combination produced a higher increase of the heart rate and a longer lasting hypertensive and hypertermic effect as compared with MDMA administration alone. Combination also induced a prolongation of the euphoric and stimulant effects related to MDMA. In reference to the alcohol intoxication, MDMA did not change the drunkenness induced by alcohol, but reduced some of its sedative actions. MDMA did not modified the psychomotor performance impairment induced by alcohol either. Alcohol co-administration partially reverted esophoria induced by MDMA. Increase of plasma levels of cortisol and prolactine was similar after MDMA and after its co-administration with alcohol. The combination increased the Cmax of MDMA in a 11% and reduced the Cmax of alcohol in a 15% in comparison with when both drug treatments were administered alone. In summary, MDMA-alcohol combination seems to be related to a higher cardiovascular toxicity and abuse potential than both drugs administered separately. Co-administration also induced a reduction of sedation feeling with a false perception of better performance, when in fact the actual psychomotor performance was impaired in the same degree than alcohol administration alone.

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The clinical application of MDMA has long been an issue of great interest for doctors, counselors, researchers, and users alike. Originally synthesized by a pharmaceutical company and subsequently tested on military personnel, the drug was then used by many clinicians and physicians prior to the DEA's strict regulation of the drug, which began in the mid 1980s (Mithoefer et al, 2010). The DEA has classified MDMA a "Schedule 1" drug, which means that it among the most controlled substances, a fact which has hindered the progress of research. For a detailed explanation of the DEA's scheduling of controlled substances, please refer to appendix A. Exception was made to this restriction, however, in 2003 when the US government permitted one organization, the Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies ("MAPS," for short), to conduct studies wherein the drug was to be administered to human participants in a clinically controlled experimental environment--a setting which allows for many of the most prevalent confounds found in MDMA research to be minimized and, in some cases, eliminated (Mithoefer et al., 2007; Mithoefer et al, 2010; MAPS.org, 2012). Though MAPS' studies are only just beginning, they have already had promising results in treating protracted cases of PTSD. These recent developments in MDMA research and the results of the subsequent studies have piqued the interest of academics and advocates alike as well as motive numerous other organizations to lend their support to the MAPS organization. This literature review aims to provide an overview of past and present paradigms within the body of MDMA research in order to provide an informational framework within which the recent works regarding the drug's therapeutic merit can be adequately examined.

Studies using animal models have found considerable evidence of neurological damage resulting from exposure to 3,4- methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy). Yet, studies comparing the cognitive performance of human recreational ecstasy users to ecstasy naïve controls have produced inconsistent results. The present study is a meta-analysis of the published empirical literature on the cognitive sequelae of human recreational ecstasy use. The pooled effect size estimate for combined cognitive domains was statistically significant and moderate in size. Small to large, statistically significant aggregate effect sizes resulted for eight of the nine cognitive ability domains included in the analysis. Moderator analyses suggested that frequent ecstasy use is associated with greater cognitive impairment, cognitive impairment can occur after relatively low amounts of total lifetime cumulative use, and recovery of functioning does not occur within one year post cessation.

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O propósito do estudo realizado foi de investigar o comportamento voltamétrico da 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA), substância psicoativa do ecstasy, uma droga que tem se tornado cada vez mais popular entre os usuários de drogas. Empregou-se o uso da técnica de cromatografia líquida de alta eficiência, para isolar a substância a partir de amostras de ecstasy obtidas em parceria com a Polícia Científica de Ribeirão Preto, bem como a técnica de espectrometria de massas, para confirmar a presença da MDMA nas mesmas. Os estudos voltamétricos foram realizados utilizando-se um sistema de três eletrodos, sendo o eletrodo de trabalho de carbono vítreo, eletrodo de referência Ag/AgCl e eletrodo auxiliar de fio de platina. O comportamento eletroquímico desta substância foi investigado diante de diferentes modalidades voltamétricas: Voltametria cíclica, de pulso diferencial e de onda quadrada, nas quais se pôde observar um pico anódico em Ep = +1,1 V. Foram otimizados os parâmetros voltamétricos de modo a tornar a análise mais rápida e sensível, sem perda de intensidade e qualidade do sinal voltamétrico. Com os parâmetros voltamétricos otimizados, foram construídas curvas analíticas para o analito em questão nas diferentes modalidades voltamétricas estudadas. Foi possível determinar o teor de MDMA nas cinco diferentes amostras de ecstasy utilizadas, das quais quatro apresentaram MDMA com teores variando de 3 a 10% (m/m) e uma na qual não foi constatada a presença da droga, mas sim de outro fármaco, a lidocaína. / The main purpose of the present study was to investigate the voltammetric behavior of 3,4-methylenedioxymethanphetamine (MDMA), the psychoactive substance of ecstasy, a drug that has become increasingly popular among drug users. The high performance liquid chromatography technique was employed in order to isolate the substance from ecstasy samples obtained in partnership with Polícia Científica de Ribeirão Preto and also the mass spectrometry technique was employed to confirm the presence of MDMA. The voltammetric studies were performed using the three electrodes system, being glassy carbon as the working electrode, Ag/AgCl as the reference electrode and platinum wire as counter electrode. The electrochemical behavior of the substance was investigated using different voltammetric techniques: Cyclic, differential pulse and square wave voltammetry modalities, in which an anodic peak was observed at Ep = +1,1 V. The voltammetric parameters were optimized in order to make the analysis faster and more sensitive, without loss of quality and intensity of the voltammetric signal. With the voltammetric parameters optimized, analytical curves of the studied analyte were built for the different voltammetric techniques. It was possible to determine the content of MDMA in the five different ecstasy samples utilized, in which four showed MDMA with contents ranging from 3 to 10% (m/m) and one in which no MDMA was observed but another drug, lidocaine.

A 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) é a principal substância psicoativa comercializada ilegalmente em comprimidos de ecstasy. O MDMA é uma droga de ação psicotrópica e uso proscrito, conforme lista F (grupo F2) da ANVISA, pois apresenta propriedades alucinógenas e estimulantes e seu uso/abuso pode gerar uma série de danos à saúde dos usuários. O desenvolvimento de eletrodos quimicamente modificados (EQMs) na eletroanalítica tem por finalidade a obtenção de sistemas de detecção mais sensíveis e seletivos para o analito de interesse. Também, considera-se necessário desenvolver novas técnicas e métodos para a detecção de compostos em amostras de interesse forense, a fim de obter ferramentas para auxiliar os cientistas forenses no combate ao comércio ilícito de substâncias. Conforme problemática exposta, este trabalho teve por finalidade o desenvolvimento de eletrodos quimicamente modificados utilizando como modificadores da superfície eletródica de carbono vítreo o Nafion e Nafion/CB[7], utilizando deposição por drop coating e spin coating para a detecção de MDMA através das técnicas de voltametria cíclica e onda quadrada. Conforme o sistema empregado, os melhores EQMs desenvolvidos foram de Nafion (1,5% v/v) e Nafion (1,5% v/v)/CB[7] (10,0 µg.mL-1). Os EQMs desenvolvidos apresentaram limite de detecção e quantificação na faixa de traços e menores que aqueles reportados em outros trabalhos da literatura. Considerando a aplicação dos EQMs para a detecção de MDMA em amostras de ecstasy, verificaram-se as respostas voltamétricas de outras substâncias: cafeína, metanfetamina, teobromina, lidocaína, cloridrato de procaína, (±)-metanfetamina e cloridrato de cocaína. Nas condições experimentais empregadas, observou-se que as substâncias estudadas não atuam como falsos positivos para o MDMA. Paralelamente, obtiveram-se onze lotes de comprimidos de ecstasy (apreendidos e cedidos pela Polícia técnico-científica de Ribeirão Preto-SP) e realizaram-se análises qualitativas e quantitativas nos mesmos, utilizando técnicas colorimétricas (Marquis, Ácido sulfúrico, Simon e Simon com acetona) e cromatográficas (CG-EM E CLAE-EM). Considerando o melhor EQM desenvolvido, quantificaram-se 11 lotes de ecstasy pela técnica voltamétrica e cromatográfica, dentre os lotes estudados, dois não continham MDMA, um apresentou uma mistura de MDMA e cafeína e os demais continham MDMA. A concentração de MDMA presente nos lotes variou de 0 até 61 % em massa. A detecção de MDMA em ecstasy pelo método voltamétrico desenvolvido se mostrou viável e sensível para o analito de interesse. / The 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) is the main psychoactive component of ecstasy tablets, that have an illicit trade. MDMA has been an illicit psychotropic drug, and it has a prohibited use (group F2, in ANVISAs F list), because of its hallucinogenic and stimulating effects, and the use/abuse can poses serials health risks. The development of chemically modified electrodes (CME) in electroanalytical methods aims to get more sensitive and selective systems to detect the analytes. In this context, it is necessary to develop new techniques and methodologies to the detection of illicit samples; it provides more tools to help the forensic scientists to combat the illicit drug trade. So, this work focused in the development of chemically modified electrodes (CMEs) with modifications on the glassy carbon surface by drop coating and spin coating using Nafion and Nafion/CB[7] solutions. The CMEs were tested using cyclic, and square wave voltammetry to detect MDMA. Considering the employed system, the best CMEs were made by Nafion (1.5% v/v), and Nafion (1.5% v/v)/CB[7] (10.0 µg.mL-1) thin films. It was possible to observe better sensitivities for these sensors, in comparison to other MDMA studies reported in the literature. The specificity of the proposed sensors was checked in relation to other drugs: caffeine, methamphetamine, theobromine, lidocaine, procaine hydrochloride, and cocaine hydrochloride. These drugs do not interfere in this voltammetric method. Additionally, we studied eleven lots of ecstasy samples, allowed by the Scientific Police - Ribeirão Preto-SP, and we provide qualitative and quantitative studies using colorimetric techniques (Marquis, Sulfuric acid, Simon, and Simon with acetone), and chromatografic techniques (GC-MS and HPLC-MS). The MDMA quantification in real samples was obtained by high performance liquid chromatography with a mass spectrophotometer, and we compared with the voltammetric technique, using the developed CME. Between the analyzed lots, two of them didnt present in their composition, one lot had a mix of caffeine and MDMA, and another presented MDMA. The MDMAs concentration in lots had a large variation, with 0 to 61 % w/w. The MDMAs voltammetric detection in ecstasy lots was viable. And, it is also possible to apply this methodology to analyze MDMA traces.

La 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) es una anfetamina sustituida de consumo frecuente y abusivo. La enzima principal que participa en el metabolismo de fase I de la MDMA, la isoforma 2D6 (CYP2D6) del citocromo P450, resulta también inhibida por la MDMA. Además, ésta es a la vez metabolizada por otras isoformas de CYP, por ejemplo la CYP1A2. La contribución de esta enzima y los posibles cambios en su actividad tras una administración de MDMA nunca han sido estudiados in-vivo. En consecuencia, se realizó un ensayo clínico donde los marcadores, dextrometorfano y cafeína se administraron tras una dosis oral de MDMA. En base a la farmacocinética de ambos marcadores se evaluaron posibles cambios en la actividad de las enzimas. En base al ratio metabólico urinario de dextrometorfano i dextrorfano (MR) se calculó la vida-media de degradación de CYP2D6. Tras una dosis de MDMA, el Cmax i AUC del dextrometorfano aumentó aproximadamente 10 veces con la correspondiente disminución en los parámetros farmacocineticos de dextrorfano. Se aumentó el MR casi 100 veces después de una dosis de MDMA, con un 67% de los sujetos superando la antimoda de 0.3 para la asignación del fenotipo de metabolizador lento de CYP2D6. La actividad de CYP2D6 se recuperó después de 10 días con una vida media de degradación de CYP2D6 de 46.6 h. La farmacocinética de la cafeína y sus metabolitos no fue afectada por la MDMA. Se debería avisar los consumidores de MDMA de las consecuencias de tal inhibición. A pesar de que hay muchas evidencias en animales sugiriendo que el MDMA es una neurotoxina serotonergica, todavía hay mucho debate sobre cuál es la causa de estos cambios cerebrales a largo plazo. La investigación apunta a la producción excesiva de especies reactivos de oxigeno (ROS) en el cerebro después de la administración de MDMA. La MDMA induce hipertermia, la liberación excesiva de dopamina cerebral y lleva a la desregulación energética del metabolismo. Conjuntamente, el metabolismo de MDMA produce un catecol reactivo, cuyos productos causan neurotoxicidad serotonergica en ratas. Cualquiera de los factores anteriores podrían ser la causa de la excesiva producción de ROS y los consecuentes cambios serotonergicos. A tenor de estas hipótesis, se investigó si diferentes temperaturas corporales afectarían el metabolismo de MDMA. Se administró MDMA a ratas a tres temperaturas ambientales distintas con el fin de prevenir o exacerbar la hipertermia inducida por MDMA. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de MDMA y sus metabolitos principales durante las 6 h posteriores a la administración de la droga. Después de siete días, se sacrificaron los animales y se determinaron las cantidades de índoles cerebral. La administración de MDMA a 15ºC bloqueó la respuesta hipertermica y la disminución a largo plazo de 5-HT encontrada en ratas administradas a 21.5 ºC. A 15ºC, las concentraciones plasmáticas de MDMA aumentaron significativamente mientras que las concentraciones de sus metabolitos disminuyeron en comparación con ratas administradas a 21.5ºC. En contraste, la hipertermia y las deficiencias de indoles fueron exacerbadas en ratas tratadas a 30ºC. Se observó que las concentraciones plasmáticas de metabolitos de MDMA aumentaron significativamente en estos animales. La depleción a largo plazo de 5-HT no estuvo potenciada por la perfusión intrastriatal de MDMA después de una dosis sistémica de MDMA. Además, la interferencia del metabolismo de MDMA con la administración del inhibidor de catecol-o-metiltransferasa, entacapona, potenció la neurotoxicidad de MDMA, indicando que los metabolitos que son sustratos para este enzima podrían contribuir a la neurotoxicidad. Estos resultados tienen implicaciones tanto con el papel de la temperatura en el mecanismo del desarrollo de la neurotoxicidad del MDMA como en el abuso en humanos donde la hipertermia esta asociado con casos de toxicidad aguda. Se ha sugerido también que la causa de la depleción de 5-HT por MDMA es debido a un aumento de niveles de tirosina en el cerebro, cuyo hidroxilación no enzimática conduce a la formación de radicales libres derivados de la dopamina. En consecuencia, se propuso que el metabolismo de MDMA en compuestos pro-oxidantes fuera el paso limitante del proceso. En una serie de experimentos se encontraron niveles más altos de hipertermia aguda, concentraciones plasmáticas de tirosina, MDMA y sus metabolitos después de una dosis toxica de MDMA (15 mg/kg i.p.) versus una dosis no-toxica (7.5 mg/kg i.p.). La administración de una dosis no-toxica de MDMA (7.5 mg/kg i.p.) en conjunto con L-tirosina (0.2 mmol/kg i.p.) produció un aumento similar de niveles de tirosina en el suero con los niveles encontrados tras una dosis toxica de MDMA, sin embargo, los niveles de 5-HT cerebral permanecieron en niveles normales. Una dosis no-toxica de MDMA en combinación con una dosis alta de tirosina (0.5 mmol/kg i.p.) causó depleciones a largo plazo en ratas administradas a 21.5ºC pero no a 15ºC, condiciones conocidas por disminuir el metabolismo de MDMA. Al mismo tiempo, la perfusión estriatal de MDMA en combinación con tirosina (0.5 mmol/kg i.p.) en ratas hipertermicas no causaron depleciones de 5-HT. En contraste, se observaron reducciones significativas en 5-HT cerebral tras la administración de una dosis no-toxica de MDMA en ratas en condiciones de hipertermia en combinación con entacapona o acivisina, compuestos capaces de interferir con el metabolismo de MDMA o aumentar la disponibilidad de sus metabolitos en el cerebro, respectivamente. En conjunto estos datos indican que a pesar de que la tirosina y la hipertermia pueden contribuir a la neurotoxicidad inducida por la MDMA, el metabolismo de la droga parece ser el paso limitante.