Objetivo: El objetivo fundamental del presente trabajo de tesis es estudiar la influencia de los factores de riesgo cardiovascular sobre la morbi-mortalidad cardiovascular, sobre la supervivencia del injerto renal y sobre la supervivencia del paciente trasplantado renal. Material y métodos: Estudio con diseño longitudinal, de cohortes prospectivo y retrospectivo con una muestra aleatorizada de 250 pacientes trasplantados renales en el período 1980-2004. Estudio de múltiples variables independientes a lo largo del seguimiento y su relación con las variables dependientes (evento cardiovascular, pérdida del injerto renal y muerte del paciente) mediante análisis bivariantes y multivariantes. Resultados: El 23.6% de los pacientes tuvieron un evento cardiovascular después del trasplante renal. El hábito tabáquico y el índice de Charlson en el momento del trasplante, junto a la presión arterial diastólica y al colesterol total post-trasplante, son las variables predictoras más importantes de evento cardiovascular post-trasplante renal. El 26% de los pacientes perdieron su injerto renal. La presión arterial diastólica, el filtrado glomerular, el nivel de albúmina plasmática, el ejercicio físico y la edad del donante son los factores predictores más importantes de la supervivencia del injerto renal. El 16% de los pacientes fallecieron. La presión arterial diastólica, el nivel de LDL-colesterol, el ejercicio físico, la edad del receptor, la edad del donante y el índice de Charlson en el momento del trasplante son los factores más importantes en la predicción de la supervivencia del paciente trasplantado renal. Un filtrado glomerular bajo, la hipoalbuminemia y un producto calcio-fósforo elevado son factores de riesgo de mortalidad después de un evento cardiovascular post-trasplante renal. Discusión: Una de las aportaciones del estudio es la influencia negativa de los factores de riesgo cardiovascular mayores sobre la evolución del paciente trasplantado renal, de la que se deriva la necesidad de establecer intervenciones terapéuticas enérgicas y precoces. Otro interesante aspecto a comentar es el gran beneficio que la práctica de ejercicio físico regular confiere a este grupo poblacional. Por otro lado, todas aquellas medidas encaminadas a mejorar el filtrado glomerular son básicas en la evolución tanto del injerto como del paciente trasplantado renal. Aunque existe la limitación de que parte del estudio ha sido retrospectivo, la precisión de los datos es alta y el análisis de las variables ha sido longitudinal lo que confiere una mayor consistencia a los resultados encontrados. Asimismo, se ha realizado un amplio seguimiento de los pacientes después de haber padecido un evento cardiovascular, hecho muy poco frecuente en el análisis de la patología cardiovascular después del trasplante renal. Conclusiones: Los factores de riesgo cardiovascular mayores tienen un impacto negativo sobre la evolución del paciente trasplantado renal. La corrección de los factores de riesgo cardiovascular modificables debe ser precoz, en especial el abandono del tabaquismo en fases precoces de la enfermedad renal crónica, y la reducción de las cifras de presión arterial y de los niveles de colesterol total y de LDL-colesterol. / "Objective: The fundamental objective of this thesis is to study the impact of cardiovascular risk factors on cardiovascular morbi-mortality, on the survival of the renal graft and on the survival of the kidney transplant patient. Material and methods: Study with longitudinal design, of prospective and retrospective cohorts in a randomised sample of 250 kidney transplant patients in the 1980-2004 period. Study of multiple independent variables throughout the follow up and their relation with the dependent variables (cardiovascular event, loss of the renal graft and death of the patient) by means of bivariate and multivariate means. Results: 23.6% of the patients had a cardiovascular event after the kidney transplant. Smoking and the Charlson index at the time of the transplant, together with the diastolic blood pressure and total post-transplant cholesterol are the most important predicting variables of the post-kidney transplant cardiovascular event. Twenty-six percent of the patients lost the renal graft. The diastolic blood pressure, glomerular filtrate, level of plasma albumin, physical exercise and the age of the donor are the most important predicting factors of the survival of the renal graft. Sixteen percent of the patients died. The diastolic arterial pressure, LDL-cholesterol level, physical exercise, age of the receiver, age of the donor and the Charlson index at the time of the transplant are the most important factors in the survival prediction of the kidney transplant patient. A low glomerular filtrate, hypoalbuminemia and a high calcium-phosphorus product are risk factors of mortality after a post-kidney transplant cardiovascular event. Discussion: One of the contributions of the study is the negative impact of the major cardiovascular risk factors on the evolution of the kidney transplant patient, from which is derived the need to establish energetic and early therapeutic interventions. Another interesting aspect to discuss is the great benefit the practice of regular physical exercise has on this population group. On the other hand, all those measures aimed at improving the glomerular filtrate are basic in the evolution of the graft as well as the kidney transplant patient. Although there exists the limitation of part of the study being retrospective, the precision of the data is high and the analysis of the variables has been longitudinal, which gives greater consistency to the results. Likewise, an ample follow up of the patients has been conducted after their having suffered a cardiovascular event, a fact quite infrequent in the analysis of cardiovascular pathology of the kidney transplant. Conclusions: The major cardiovascular risk factors have a negative impact on the evolution of the kidney transplant patient. The correction of the modifiable cardiovascular risk factors must be early, especially stopping smoking in the early phases of chronic kidney disease, and the reduction of the blood pressure levels as well as the total cholesterol and LDL-cholesterol levels.

ANTECEDENTS I OBJECTIUS: L'anàlisi dels factors pronòstic de tots els càncers de mama diagnosticats en les dones de la població diana i l'avaluació dels tumors d'interval com a mesures de resultat intermedi és la millor aproximació per valorar els beneficis d'un programa de detecció precoç. Els objectius principals van ser descriure i comparar els factors pronòstic i els tractaments de les neoplàsies de mama, i avaluar els tumors d'interval. Els objectius secundaris van ser comparar els factors pronòstic i el tractament les neoplàsies diagnosticades en cribratge inicial i successiu i identificar la possible associació de l'edat amb els factors pronòstic en aquestes neoplàsies. METODOLOGIA: Es tracta d'un estudi observacional descriptiu, desenvolupat en l'àmbit del Programa poblacional de detecció precoç del càncer de mama de Sabadell-Cerdanyola (PCCM), de les neoplàsies de mama de les dones de 50 a 69 anys, classificades en funció de l'origen diagnòstic: cribratge (diagnosticada a partir de la participació en el PCCM); assistencial (diagnosticada per la via assistencial habitual); d'interval (diagnosticada al marge del PCCM i després d'un resultat normal a la mamografia del PCCM). RESULTATS: De les 605 neoplàsies incloses, 59 (9,7%) van ser d'interval, 321 (53,1%) assistencials, i 225 (37,2%) del PCCM. El grup de cribratge presentà percentatges superiors de tumors in situ (19%) i de tumors invasius menors de 10 mm (24%) i de 10-14 mm (27%). El percentatge de tumors invasius del PCCM sense afecció ganglionar va ser del 68%, i del 52,5% a les assistencials. Un 1,3% de les neoplàsies del PCCM tenien metàstasi, i aquest percentatge va ser del 10,2% a les d'interval i del 5,6% a les assistencials. Un 57% de les neoplàsies del Programa i un 32-35% de la resta de neoplàsies es van diagnosticar en estadi I. Es va observar un predomini (al voltant del 60%) de tumors en estadi 0 ò I en relació als diagnosticats en estadis II-IV a partir de l'any 1999. Els tumors d'interval i els assistencials van presentar un major percentatge d' Índex Pronòstic de Nottingham (IPN) >5,4 (28,6% i 22,1% respectivament) en relació als tumors del PCCM (10,9%). El percentatge de tumorectomies va ser superior en els tumors del PCCM (71,1%) respecte dels d'origen assistencial (47%) i els d'interval (37,3%). Es van identificar 31 (75,6%) neoplàsies d'interval pròpiament dites i 10 (24,4%) amb resultat fals negatiu. Les primeres es van diagnosticar amb més afecció ganglionar i més metàstasi a distància. El cribratge successiu va diagnosticar tumors més petits, amb menys afecció ganglionar, amb menys invasió vascular, amb una lleugera major positivitat a receptors hormonals i amb major grau nuclear. Un 80% i un 57,8% de les neoplàsies de cribratge successiu i inicial respectivament es van tractar amb tumorectomia. El percentatge de neoplàsies amb un IPN <3,4 va ser quasi bé el doble en dones >= 60 anys respecte de les de 50-59 anys.CONCLUSIONS: Les neoplàsies del PCCM han presentat uns factors pronòstic més favorables que la resta de neoplàsies. El PCCM ha suposat una reducció del risc de rebre un tractament més agressiu per a les dones. Les neoplàsies d'interval han presentat uns factors pronòstic més desfavorables que les neoplàsies assistencials i encara més que les diagnosticades pel PCCM. En cribratge inicial es va observar una major proporció de neoplàsies amb invasió de ganglis, amb invasió vascular i de diàmetre tumoral més gran, així com una proporció significativament superior de neoplàsies tractades amb mastectomia. Les dones més joves del Programa han presentat unes neoplàsies de mama amb uns factors pronòstic més desfavorables respecte de les dones de 60-69 anys. / BACKGROUND AND OBJECTIVES: The analysis of prognostic factors in all breast cancers diagnosed in the target population and the evaluation of interval tumors as an intermediate outcome measurement is the best approach to assess the benefits of an early detection program. The main aims were to describe and compare the prognostic factors and treatments for breast neoplasms and to evaluate interval cancer. The secondary objectives were to compare the prognostic factors and the treatment of the neoplasms detected in the prevalent and incident screenings and to identify a possible association of age with prognostic factors in these neoplasms. METHODOLOGY: This is a descriptive observational study carried out within the framework of the Early Detection Breast Cancer Screening Program for Sabadell and Cerdanyola (BCSP) of breast cancers in women aged 50-69 of age, classified according to diagnostic setting: screening (diagnosed within the BCSP); healthcare system (diagnosed through ordinary healthcare pathways); or interval (diagnosed outside the BCSP, after a normal mammogram in the BCSP). RESULTS: Of the total 605 neoplasms included, 59 (9.7%) were interval cancer, 321 (53.1%) were diagnosed through ordinary pathways, and 225 (37.2%) though the BCSP. The screening group had higher percentages of in situ tumors, of invasive tumors < 10 mm (24%) and of invasive tumors 10-14 mm (27%). No lymph-node involvement was present in 68% of the tumors diagnosed at screening versus 52.5% in those diagnosed through the healthcare system. Metastases were found in 1.3 % of the tumors diagnosed at screening, in 10.2% of the interval tumors, and in 5.6% of those diagnosed through the ordinary healthcare system. Fifty-seven percent of the tumors diagnosed at screening and 32-25% of the rest were stage I. A predominance (approximately 60%) of stage 0 or I tumors was seen from 1999. A higher percentage of interval tumors and those diagnosed through ordinary healthcare (28.6 % and 22.1%, respectively) scored above 5.4 on the Nottingham Prognostic Index (NPI) with respect to tumors diagnosed at screening (10.99). The percentage of breast-conserving surgery was higher in the group diagnosed at screening (71.1%) versus those in the group diagnosed in the healthcare system (47%) and those in the interval group (37.3). A total of 31 (75.6%) true interval cancers and 10 (24.4%) false-negative interval cancers were detected. The former were diagnosed with greater lymph-node involvement and a higher number of remote metastases. Incident screening diagnosed smaller tumors with less lymph-node involvement and less vascular invasion with slightly higher positivity to hormonal receptors and higher nuclear grade. Breast-conserving surgery was applied in 80% of tumors detected at incident screening and in 57.8% of those found in the prevalent screening. The percentage of neoplasms with NPI >3.4 was nearly the double in women > 60 years of age than in those between 50 and 59 years old.CONCLUSIONS: The neoplasms detected at screening had more favorable prognostic factors than those detected in the other settings. Screening reduced the risk of receiving more aggressive treatment. Interval cancers had worse prognostic factors than those detected through the normal healthcare process, and this difference was even greater with respect to those detected at screening. A higher proportion of neoplasms with lymph-node involvement was observed in the prevalent screening, with greater vascular invasion and tumor size, as well as a significantly higher proportion of neoplasms treated with mastectomy. The prognostic factors of the neoplasms found in the youngest women in the BCSP were less favorable than in the group aged 60-69 years.

Introducción Teniendo en cuenta que la iniciativa de registros de ensayos clínicos (EC) a nivel global lleva algo más de una década de funcionamiento a través de proyectos como clinicaltrials.gov, y que la Organización Mundial de la Salud (OMS) definió los estándares de registro y puso en marcha la plataforma de registro con la certificación de algunos registros primarios en 2008, se evalúo por una parte, la calidad de la información contenida en estos registros y por otra, el impacto que ha tenido esta iniciativa a través de diferentes indicadores. Métodos Se realizaron varios estudios metodológicos que evaluaron aleatoriamente dos diferentes grupos de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y la información contenida en los registros de la plataforma de registro de la OMS (ICTRP). Se plantearon los siguientes objetivos para cada una de las tres publicaciones y un artículo adicional: Primer artículo: Evaluar la influencia del registro prospectivo de EC en el reporte de la calidad de la publicación de los ECA. Segundo artículo: Evaluar la calidad del reporte de la información disponible en los registros primarios de la OMS y clinicaltrials.gov en una muestra aleatoria de ECA. Tercer artículo: Determinar la prevalencia de registro de ECA en América Latina y el Caribe (ALC) y evaluar las características de los ECA en relación al registro. Un artículo adicional evaluó las características y el riesgo de sesgo de los ECA publicados en ALC en relación al financiamiento. Resultados 1) El 36% de los ECA publicados en las 55 revistas de mayor factor de impacto reportaron haber sido incorporados en un registro de EC internacional. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en algunos de los ítems de CONSORT entre los estudios registrados y aquellos que no lo fueron. 2) La proporción de dominios valorados como adecuados de los EC registrados en la ICTRP fue: generación de la secuencia de aleatorización (5,7%), ocultamiento de la secuencia de aleatorización (1,4%,), cegamiento (41,0% incluyendo estudios abiertos), desenlaces primarios (66,0%), desenlaces secundarios (46,0%,), desenlaces de daño (eventos adversos) (5,0%), criterios de elegibilidad (81,0%), duración del seguimiento del estudio (62,0%), intervenciones (53,0%), cálculo del tamaño de la muestra (1,0%). El adecuado reporte de los dominios varió sustancialmente de acuerdo con el registro. 3) El 16,9% (89/526) de los ECA publicados en ALC en 2010 fueron registrados en alguno de los registros pertenecientes a la ICTRP; únicamente el 4,0% fueron registrados prospectivamente. En el análisis de una muestra aleatoria de 326 de los ECA, se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la evaluación global del riesgo de sesgo entre los ECA registrados y los no registrados. Una mayor proporción de estudios registrados fueron multinacionales, calcularon el tamaño de muestra y reportaron más frecuentemente información de financiamiento, conflictos de interés, aprobación ética. 4) Se evaluaron 526 ECA (N=73.513 participantes) de 19 países de ALC. El 95% de los ECA tuvieron como filiación del autor a cinco países: Brasil (70,9%), México, Argentina, Colombia y Chile. Una muestra aleatoria de 358 de los ECA encontró que 33,9% estaban financiados exclusivamente por el sector público, 14,4% por el sector privado y en 36,6%, no se reportó. Se encontraron diferencias significativas en el tipo de financiamiento según el reporte de los conflictos de interés, el registro en la ICTRP y si el estudio fue multinacional. Conclusiones La proporción de ensayos registrados es baja, en especial en las publicaciones de ALC. Los EC registrados en alguno de los registros pertenecientes a la ICTRP presentan mayor calidad en el reporte de los resultados, un menor riesgo de sesgo y la descripción más adecuada de algunas características metodológicas adicionales que aquellos estudios que no han sido registrados. / Introduction The global clinical trial registries initiative has more than a decade of implementation through diverse projects (i.e. clinicaltrials.gov and the International Clinical Trials Registry platform-ICTRP). This thesis assessed the quality of the information contained in these records as well as the impact it has had in increasing transparency in research. Methods Four different methodological studies assessing different aspects related with trial registration where developed in a number of published and registered clinical trials. This thesis has the following objectives for each of the three publications: First article: To evaluate the reporting quality of key methodological items of randomized control trials (RCTs) in 55 of the highest ranked journals. 148 RCTs were assessed using the Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) statement. Second article: The objective of the study was to evaluate the reporting of key methodologic study characteristics in trial registries in a random sample (n = 265) of actively recruiting RCTs using the ICTRP search portal. The Cochrane Collaboration’s ‘Risk of bias’ tool (RoB) was used. Third Article: To determine the prevalence of trial registration in randomized controlled trials (RCTs) published in 2010 (PUBMED/LILACS) from Latin America and the Caribbean’s (LAC) and to compare methodological characteristics between registered/nonregistered RCTs. The RoB was assessed in all registered RCTs (n=89) and in a sample of nonregistered RCTs (n=237). An additional article (under peer-review process) assessed the characteristics and the RoB of published RCTs in LAC according to funding in a sample of studies indentified in PubMed and LILACS in 2010. The primary outcomes were RoB assessment and funding source. Results 1) 36% of RCTs reported that the study was registered in any trial registry. A significant difference in the quality of reporting for baseline characteristics, recruitment, participant’s flow, and randomization implementation was found when comparing registered and non registered RCT. Adherence to CONSORT methodological items was as follows: sample size determination (60%), sequence generation (49%), allocation concealment (40%), and blinding (25%). 2) The proportion of domains judged as adequate in the ICTRP was as follows: generation of randomization sequence (5.7%), allocation concealment (1.4%), blinding (41.0% including open studies), primary outcomes (66.0%), secondary outcomes (46.0%), safety outcome (adverse events) (5.0%), eligibility criteria (81.0%), duration of follow-up study (62.0%), interventions (53.0%), calculating the size of the sample (1.0%). 3) The search identified 526 RCTs from 19 countries. 16.9% (89/526) of RCTs were registered in the ICTRP; only 21 (4.0%) were prospectively registered. A significant difference was found in the overall assessment of the RoB between registered and nonregistered RCTs. Overall, registered RCTs were multinational, had larger sample size and longer follow-up, and reported more frequently information on funding, conflict of interests, and ethic issues. 4) We evaluated 526 RCTs (N = 73,513 participants) from 19 countries of LAC. Most of the RCTs were published in non-LAC journals (84.2%). Only five of the 19 identified countries accounted for nearly 95% of all RCTs conducted in the region. Brazil (70.9%) represented the greatest majority, followed by Mexico, Argentina, Colombia, and Chile. A sample of RCTs (n=358) was assessed for funding source: exclusively public (33.9%), private (14.4%); no reporting of funding source in 36.6% of RCTs. Overall assessments for RoB showed no statistically significant differences between RCTs and funding source. Statistically significant differences between RCTs and funding source were detected in the study setting, trial registration, and conflict of interest reporting. Conclusion The proportion of registered trials is low, especially in publications from LAC. The clinical trials registered in the ICTRP have higher quality in the reporting of results, reduced RoB and a most appropriate description of methodological characteristics than studies that were not registered.

Antecedents: Els problemes relacionats amb l’equilibri i la força muscular en persones grans o afectades de malalties neurodegeneratives poden comportar conseqüències importants com ara les caigudes. L’entrenament mitjançant vibracions de cos sencer sembla ser una intervenció que podria comportar beneficis en els problemes relacionats amb les caigudes o mobilitat funcional, aspectes importants per l’autonomia de la persona. Malgrat això, la base d’evidència científica d’aquesta intervenció és incerta i poc estudiada. Mètodes: S’han realitzat dues revisions sistemàtiques per avaluar l’eficàcia i la seguretat de les intervencions amb vibracions de cos sencer, en un col·lectiu sobre el qual l’evidència és incerta (gent gran o persones afectades de malaltia neurodegenerativa). També s’ha portat a terme un assaig clínic aleatorizat per tal d’avaluar l’eficàcia de les intervencions de cos sencer per a la millora de l’equilibri i la força muscular en persones grans institucionalitzades de Catalunya. Addicionalment s’ha realitzat un seguiment de les caigudes per valorar-ne l’efecte. Resultats: L’entrenament amb vibracions de cos sencer sembla millorar la força muscular i l’equilibri en persones grans si es compara amb un grup control o placebo (el qual realitza el mateix exercici sense la vibració o bé no canvia les rutines diàries), però les diferències no semblen existir quan es compara amb la realització d’exercici físic o convencional (exercicis d’equilibri, entrenament de la resistència muscular, caminar o un programa de condicionament físic). En aquest cas, els efectes són similars excepte en la densitat mineral òssia. No hi ha cap estudi que avaluï l’eficàcia de l’entrenament amb vibracions de cos sencer per prevenir caigudes. Pel que fa a la seva eficàcia en les persones afectades de malalties neurodegeneratives, s’ha estudiat únicament en la malaltia de Parkinson i en l’esclerosi múltiple. No hi ha suficient evidència per refusar o no la intervenció, ja que no hi ha suficients estudis. Tot i això, una única sessió de vibracions mecàniques sembla millorar la deambulació en persones afectades de Parkinson. Discussió: Les revisions sistemàtiques permeten clarificar les incerteses davant una qüestió clínica, tot i englobant la millor evidència disponible. Les revisions sistemàtiques que avaluen intervencions de fisioteràpia estan condicionades, tant per les deficiències metodològiques dels corresponents assaigs clínics com també per una presentació dels resultats poc rigorosa. Així doncs, la qualitat de les evidències disponibles en les dues revisions s’ha vist afectada per les limitacions pròpies dels estudis originals i s’ha qualificat de moderada a baixa. No obstant això, aquestes debilitats juntament amb algunes incerteses encara existents, han estat el punt de partida per elaborar un protocol d’assaig clínic que pugui arribar a clarificar-les. Així doncs, s’ha pogut arribar a conclusions més clares sobre l’eficàcia de l’entrenament amb vibracions de cos sencer en persones grans, però, pel que fa a l’efecte en persones amb malalties neurodegeneratives, l’evidència roman incerta. Conclusions: L’entrenament amb vibracions de cos sencer pot millorar l’equilibri, la força i la potència muscular en comparació amb un grup control o placebo, encara que aquestes diferències no apareixen quan es compara amb la realització d’un programa d’exercici físic (exercici més convencional). Els resultats obtinguts en la densitat mineral òssia quan es comparen amb una intervenció basada en exercici físic no semblen ser clínicament rellevants. La intervenció sembla prou segura, tot i que es recomana que els futurs estudis prevegin un adequat mètode per controlar i seguir els possibles efectes adversos. Hi ha necessitat de més assaigs clínics controlats per poder avaluar millor els beneficis potencials de les vibracions de cos sencer en la prevenció de caigudes en gent gran, i en la millora de l’autonomia per a la realització de les activitats quotidianes en persones afectades de malalties neurodegeneratives. / Background: Problems related with poor balance and muscle weakness in the elderly or in people with neurodegenerative diseases are factors that increase the risk of falls. The high prevalence of falls among the elderly (between 30% and 35%) and institutionalized aged people (40%), carries a high social and clinical impact. Whole body vibration training is an intervention that could promote a reduction in falls and an increase in mobility, which are key aspects for this population. However, the basis of scientific evidence for this intervention is unclear and poorly understood. Methods: We conducted two systematic reviews to evaluate the efficacy and safety of whole body vibration interventions in the elderly and in people with neurodegenerative disease. We also conducted a randomized clinical trial to assess the efficacy of whole body training in institutionalised elderly to improve balance and muscle strength. Additionally, we evaluated the incidence of falls to measure the effect of the intervention. Results: Whole body vibration training seems to improve muscle strength and balance in the elderly compared to a control or placebo group (who performed the same exercises as the intervention group but without the vibration, or who did not change their daily activities). However, there were no differences when compared to programs of physical or conventional exercise (balance exercises, resistance training, walking, or fitness). In this case, the effects were similar except regarding bone density. There are no studies in the currently available literature that evaluates the efficacy of whole body vibration training in the prevention of falls. Regarding its effect on people with neurodegenerative diseases, it has been studied only on those with Parkinson's disease and multiple sclerosis. Heterogeneity of interventions and outcomes measured make it difficult to determine the potential benefits among this population. For this reason, there is insufficient evidence regarding the effect of this intervention in the improvement of autonomy during the activities of daily living. However, a single session of whole body vibration training seems to improve parkinsonian gait. Discussion: Contemporary physiotherapists need fast, comprehensive, and reliable information to facilitate their decision-making process. Systematic reviews can clarify uncertainties using the best available evidence. However, systematic reviews that evaluate physiotherapy interventions are conditioned by methodological limitations of the trials included and by poor presentation of results. Thus, quality of the evidence available from the two systematic reviews conducted is moderate to low, mainly because of limitations in the studies, including deficiencies in design and methodology, heterogeneity of interventions, diversity in the methods of evaluation of outcomes, and a poor presentation of results. However, these weaknesses, together with uncertainties on this topic that still exist, were the starting point for developing a clinical trial protocol that could clarify these uncertainties. Thus, it was possible to arrive at clear conclusions about the efficacy of whole body vibration training in the elderly. Its effect on people suffering from neurodegenerative diseases remains unclear. Conclusions: Whole body vibration training can improve balance, strength, and muscle power compared to a control group or placebo, although these differences are not seen when compared against physical exercise programs (conventional exercise). The data results obtained on bone density do not seem to be clinically relevant. The intervention appears to be safe, although it is recommended that future studies anticipate an adequate method for controlling and monitoring possible adverse effects. There is a need for more controlled clinical trials to better evaluate the potential benefits of whole body vibration training in the prevention falls and in the improvement of the functional capacity in daily activities of people with neurodegenerative diseases.

Lately adipose tissue mesenchymal stem cells (hAMSCs) have emerged as cellular vehicles for therapy of solid tumors, due to their ease of isolation and manipulation, and wound/tumor homing capacity. HAMSCs have been successfully used in suicide gene therapy, employing the prodrug activating system based on Herpes simplex virus type I thymidine kinase (HSV-TK)/ganciclovir (GCV). In the current study we demonstrate an effective model of glioblastoma therapy based on the use of genetically modified hAMSCs and in vivo monitoring of tumor and therapeutic cells. Due to the capacity of photons to pass through living tissue, non-invasive monitoring by bioluminescence imaging has become a cutting edge technology for the study of ongoing biological processes in small lab animals. This technique uses photoproteins as cell reporters that generate light photons as byproducts of chemical reaction. Luciferases catalyze the oxidation of a substrate (luciferin) in the presence of ATP and oxygen to generate oxiluciferin, ADP and light photons. In spite of the apparent opacity of tissues, light can be detected at several millimeters of depth in live animals. Combination of several types of luciferases allows simultaneous monitoring of different cell populations proliferation or differentiation. We stably transduced hAMSCs for expression of Renilla luciferase, HSV-TK and red fluorescent protein, generating RLuc-R-TK-AMSC and U87MG human malignant glioma cells for expression of Firefly luciferase and green fluorescent protein, generating Pluc-G-U87 cells. SCID mice were stereotactically implanted in the brain first with Pluc-G-U87 and RLuc-R-TK-AMSC afterwards. Mice were subjected to GCV treatment and the therapeutic process was evaluated in real time. Tumor response was monitored in vivo by BLI. Therapeutic cell differentiation was assessed by labeling the above Renilla luciferase expressing hAMSCs with a Firefly luciferase reporter regulated by the CD31, endothelial specific promoter and in vivo monitorization. Endothelial lineage differentiation of hAMSC was impaired, by Notch1 shRNA, and therapeutic effect was assessed by BLI monitorization of tumor response. In our model of therapy, we show that tumor size can be continuously monitored by BLI and is significantly reduced (99,9% relative to control untreated tumours) by repeated inoculations in the tumours with thymidine kinase expressing hAMSCs followed by the prodrug ganciclovir. Moreover treatment resulted in a significant prolongation of survival time. In addition, the combination of BLI and confocal microscopy analysis of therapeutic cells suggests that efficient tumor eradication results from hAMSCs homing to tumor vessels, where they differentiate to endothelial cell lineage, intensifying their cytotoxic effect by destroying tumor vasculature and negating nutrient supply. Besides, hAMSCs endothelial differentiation inhibition resulted in an inefficient therapeutic effect compared to normal hAMSC (64% vs 6% respectively). Close association between hAMSCs and gliomas stem cells integrated in the tumor vascular system seems to be essential for an effective tumor reduction. We suggest that efficient tumor eradication is due to hAMSCs endothelial differentiation and tube location that intensifies its cytotoxic function, destroying tumor vasculature and inhibiting nutrient supply to tumor cells. Thus we propose adipose tissue hAMSCs as useful vehicles for clinical applications to deliver localized therapy to glioma surgical borders after tumor resection.

No description available.

La hipertensión portal es la principal complicación de la cirrosis. El factor primario en el desarrollo de hipertensión portal es el incremento de la resistencia vascular intrahepática (RVI) del hígado cirrótico. El denominado componente dinámico de la RVI es derivado de una exagerada presencia de agentes vasoconstrictores intrahepáticos, junto a una hiperrespuesta a éstos, además de una disminución en la disponibilidad de vasodilatadores y una hiporespuesta a los mismos. La presente tesis doctoral se dirigió a explorar nuevos mecanismos de regulación del tono vascular intrahepático en la cirrosis así como profundizar en el conocimiento de cuales son los mediadores vasoactivos implicados.Los resultados obtenidos nos muestran que: 1- Las células endoteliales sinusoidales (CES) de hígados cirróticos son capaces de generar prostanoides vasoconstrictores (TXA2) tanto a partir de la administración de ácido araquidónico así como al estimularlas con el agonista alfa-adrenérgico metoxamina. Además, los hígados cirróticos presentan un marcado aumento de la presión portal al administrarles AA, la cual sería derivada de un incremento en la síntesis de TXA2 y PGH2. Por último, se demuestra que los hígados cirróticos presentan un incremento en la actividad de la enzima productora de AA, la fosfolipasa A2.2- El complejo enzimático NADPH oxidasa no sería responsable del elevado estrés oxidativo hepático, la disfunción endotelial ni del aumentado tono vascular intrahepático del hígado cirrótico.3- Los hígados cirróticos presentan elevados niveles de estrés oxidativo (derivado de una elevada síntesis por parte de ciclooxigenasa y xantina oxidasa, además de una reducida eliminación por superóxido dismutasa) que se acompañan de una baja disponibilidad del vasodilatador óxido nítrico y de elevados niveles de nitrotirosinación proteica (marcador de la reacción entre radical superóxido y óxido nítrico). Por último, en células endoteliales sinusoidales se demuestra por primera vez que un aumento intracelular del estrés oxidativo conlleva una marcada reducción de la disponibilidad de óxido nítrico y que el uso de terapias antioxidantes previene la reducción de la disponibilidad de este vasodilatador.En conclusión, los estudios incluidos en esta tesis doctoral muestran que las CES juegan un importante papel en la modulación del tono vascular intrahepático en la cirrosis. No solo por una reducida producción de óxido nítrico sino también por un incremento en la síntesis de prostanoides vasoconstrictores. Asimismo, que el uso de antioxidantes, al eliminar el exceso de radicales libres de oxígeno, sería una nueva estrategia terapéutica para incrementar la biodisponibilidad de óxido nítrico intrahepático y reducir el tono vascular hepático en la cirrosis.

El cáncer de mama es una de las enfermedades más frecuentes entre las mujeres de los países desarrollados. La metástasis de los tumores es la principal causa de la muerte de un paciente con cáncer. Una de las maneras de abordar el estudio molecular y celular del proceso de desarrollo de las metástasis es la identificación de genes asociados al fenotipo metastásico.El método RAP-PCR (RNA arbitrarily primed PCR) consiste en dos reacciones consecutivas: una transcripción inversa del mRNA utilizando un cebador aleatorio y una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en que se emplea el mismo cebador más otro cualquiera. Con este método se pueden comparar simultáneamente fragmentos de DNA obtenidos aleatoriamente a partir del RNA de muchas variantes celulares con diferente capacidad metastásica. Si estos fragmentos, usados como sondas en análisis Northern, hibridan con RNA y se observan en cantidades relativas muy diferentes entre las distintas variantes celulares, se asume que los genes cuya expresión representan se expresan de manera muy diferente y pueden ser, por tanto, candidatos a influir en la aparición del fenotipo metastásico.En el presente trabajo, se ha empleado este método para el estudio de dos modelos experimentales de carcinoma de mama: uno de ratón (MXT) y otro humano (MDA MB-435). En ambos modelos existen variantes celulares con características invasivas y metastásicas bien diferenciadas.Los resultados obtenidos muestran que el método RAP-PCR permite detectar RNAs anónimos correspondientes a genes que se expresan diferencialmente en variantes de distinta capacidad metastásica, pero de acervo genético común.A partir de algunos de los fragmentos observados con expresión diferencial en los modelos tumorales MXT y MDA MB-435 (más de 50), se han identificado diversos genes. Los de mayor expresión en las variantes metastásicas fueron los correspondientes a enolasa, ESDN (endothelial and smooth muscle cell-derived neuropilin-like protein), S-adenosilhomocisteína hidrolasa, CHL1 (close homolog to L1CAM), Slmap (sarcolemmal-associated protein), eEF-1&#945; &#61472;(factor de elongación 1&#945;), Nono (non-POU domain-containing octamer-binding protein), moesina, eplin (epithelial protein lost in neoplasm), ADAMTS1, y a la proteína hipotética FLJ10830.Los de menor expresión en las variantes metastásicas fueron los correspondientes a la cadena &#946; de HLA-DP, la enzima E2 (variante 1) (ubiquitin-conjugating enzyme E2 variant 1), y el gen denominado 7MXT en el presente trabajo.La función de estos genes puede adscribirse a alguna de estas categorías: metabolismo celular, regulación de la expresión génica, angiogénesis / diferenciación / invasión, proliferación celular; además, hay genes aún no identificados o de función todavía no conocida.El gen denominado 7MXT se encuentra en el cromosoma 11 del ratón, pero todavía no ha sido identificado. Su expresión está claramente disminuida en las variantes más metastásicas, pero se expresa en grado diverso en todos los órganos embrionarios de ratón en que se ha probado; la expresión más abudante corresponde al bazo y al corazón. En los ratones adultos sólo se ha detectado su expresión en el bazo y, sobre todo, en el ovario. La disminución de la expresión de ADAMTS1 hace aumentar la capacidad migratoria de las células tumorales B2 a través del colágeno IV (si bien no modifica la capacidad de adhesión de estas células a los distintos componentes de la matriz extracelular); además, aumenta el tiempo de latencia de crecimiento de los tumores primarios, pero no modifica la capacidad metastásica.Existe una conexión entre la aparición del fenotipo metastásico y la ausencia de expresión del gen de la cadena &#946; de HLA, una proteína del MHC-II que no se había asociado previamente con la metástasis. Además, la expresión de CIITA (transactivador del MHC-II), determina la expresión de MHC-II en las variantes metastásicas. / Breast cancer is one of the most frequent malignancies in women from developed countries. Tumor metastasis is the main cause of death in cancer patients. A useful approach to study the molecular and cellular process of metastasis development is to identify genes related to metastatic phenotype.RAP-PCR (RNA arbitrarily primed PCR) method consists of two consecutive reactions: a reverse transcription of mRNA usin an arbitrary primer and a polymerase chain reaction (PCR) using the same primer and any other one. With this method random DNA fragments obtained from RNA from many cell variants of different metastasic ability can be simultaneusly compared. When these fragments -used as probes in Northern blots- hybridize to real RNA and they are observed in different relative ammounts between the cell variants, the genes whose expression they represent are assumed to be differentially expressed and can be considered as candidates to be involved in metastasic phenotype development.In the present work, this method was employed to study two experimental models of breast carcinoma: a murine one (MXT) and a human one (MDA MB-435). Both models include cell variants with different invasive and metastatic abilities.The results show that RAP-PCR method let us detect anonyme RNAs corresponding to genes differentially expressed in cell variants of different metastatic ability, but sharing a common genetic background.Several genes were identified that showed differnetial expression in tumor models MXT and MDA MB-435.Those with a higher expression in metastatic cell variants were: enolase, ESDN (endothelial and smooth muscle cell-derived neuropilin-like protein), S-adenosilhomocystein hydrolase, CHL1 (close homolog to L1CAM), Slmap (sarcolemmal-associated protein), eEF-1&#945; &#61472;(elongation factor 1&#945;), Nono (non-POU domain-containing octamer-binding protein), moesin, eplin (epithelial protein lost in neoplasm), ADAMTS1, and hypothetic protein FLJ10830.Those with a lower expression in metastatic cell variants were: HLA-DP &#946;&#8722;chain, E2 enzyme (variant 1) (ubiquitin-conjugating enzyme E2 variant 1), and the gene here called 7MXT.The function of these genes can be abscribed to one of the following cathegories: cellular metabolism, gene expression regulation, angiogenesis/differentiatio/invasion, cellular proliferation. Furthermore, several genes had not yet been identified or had an unknown function.The so-called 7MXT gene is located in chromose 11 in mice, but has not yet been identified. Its expression is clearly diminished in highly metastatic cell variants, but all of the tested embrionary organs express it in variable degree, and above all spleen and heart. Expression in adult mice has only been demonstrated in spleen and especially ovary.The decrease in ADAMTS-1 expression increases the migratory ability of highly metastatic tumor cells MXT-B2 through collagen IV (though no difference in adhesion ability to several extracellular matrix elements is observed); furthermore, ADAMTS-1 decrease increases latency in the development of primary tumors, without modifying the metastatic ability.There is a relation between the metastatic phenotype and the loss of expression of HLA-DP &#946;-chain gene -an MHC-II protein not previously associated to metastasis. Moreover, the expression of CIITA (an MHC-II transactivator) determines MHC-II expression in metastatic cell variants.

COMPLET DE LA TESI DOCTORAL:L´objectiu principal d´aquesta tesi ha estat l'estudi de la inestabilitat genòmica en el Limfoma de cèl·lules del mantell (MCL). En el primer treball s'han caracteritzat cinc línies cel·lulars derivades de MCL establint-se els patrons de inestabilitat mitjançant l'estudi de la variabilitat del nombre modal i la variabilitat estructural no-clonal. El segon treball s´ha centrat en la caracterització mitjançant CGH i microarrays d'expressió d'una sèrie llarga de 77 MCL descrivint gens que presenten un canvi en l'expressió en funció de les alteracions genètiques i determinat quines alteracions presenten valor pronòstic de forma independent de la proliferació. En el tercer treball s'ha valorat la presència de leucemització en MCL, la qual presentava una incidència no ben establerta fins al moment, i les possibles diferències a nivell genètic dels casos amb afectació leucèmica i el valor pronòstic d'aquests paràmetres. Finalment, en l'últim treball presentat en aquesta tesi, s'han estudiat les alteracions secundàries, tant numèriques com estructurals, d'una sèrie de MCL valorant les possibles translocacions recurrents a banda de la t(11;14)(q13;q32), els punts de trencament recurrents, els cromosomes més implicats en les translocacions i els patrons d'inestabilitat dels tumors primaris de MCL en comparació amb 10 línies cel·lulars derivades de MCL. L'estudi de les línies cel·lulars derivades de MCL ha permès caracteritzar un dels models més utilitzats en aquesta malaltia tant a nivell de les alteracions secundàries numèriques i estructurals com conèixer el grau d'inestabilitat d'aquestes línies cel·lulars, definint diferents patrons d'inestabilitat, i l'estat de diversos gens implicats en la patogènesi dels MCL com són TP53 o p16.Per altra banda, l'estudi d'una sèrie llarga de MCL ha definit millor les alteracions secundàries definint unes regions mínimes de guany i pèrdua. La correlació d'aquestes alteracions amb l'expressió, ha permès observar que gran part dels gens localitzats en aquestes regions de guany i pèrdua recurrents en MCL presenten variacions de la seva expressió en funció de l'alteració en aquells casos que la tenen i que alguns d'aquests gens estan involucrats en proliferació cel·lular, en reparació del dany al DNA i manteniment de l'estabilitat cromosòmica o bé en homeostasi cel·lular o apoptosi. Per altra banda, l'observació que els guanys de 3q27-qter i les pèrdues de 9q21-q32 estan associades a supervivència independentment de la proliferació, aporta un valor pronòstic afegit a la valoració de la proliferació que és el factor amb més associació a pitjor pronòstic.També s'ha pogut observar mitjançant un estudi amb citometria de flux que l'afectació leucèmica és present en quasi tots els pacients de MCL (92%). Per altra banda s'ha observat que no existeixen diferències a nivell d'alteracions genètiques ni pitjor pronòstic dels pacients amb afectació leucèmica. Però s'ha observat en l'estudi d'altres paràmetres clínics que en els pacients que presenten nivells de limfòcits &#8805; 5x 109 s'observen més freqüentment guanys de 3q i pèrdues de 10p i un pitjor pronòstic.Finalment, l'estudi de la primera sèrie llarga de MCL mitjançant la combinació de diverses eines citogenetico-moleculars com CGH, FISH i M-FISH ha permès aprofundir en les alteracions secundàries dels MCLs, confirmant que no existeixen translocacions recurrents a banda de la t(11;14)(q13;q32), malgrat existeixen translocacions críptiques que impliquen els loci IGH i CCND1, i definint diferents nous punts de trencament recurrents. També hem pogut observar que els cromosomes més implicats en les translocacions, tant en línies cel·lulars com en tumors primaris, són els cromosomes 1 i 8. En resum, la present tesi aporta una informació molt valuosa de quines són les alteracions secundàries, tant numèriques com estructurals, específiques dels MCL i de les línies derivades de MCL realitzant una correlació entre aquestes i alguns paràmetres molt ben definits en MCL com la proliferació i la leucemització. / The aim of this thesis has been the study of the instability in Mantle Cell Lymphoma (MCL). In the first study we have characterized five MCL cell lines and we have stablished the patterns of instability of this cell lines calculating the modal number variability and the structural non-clonal variability.In the second study we have focus on the characterization using CGH and expression microarrays of a large series of MCL (77 cases) describing the genes that present changes in their expression depending on the alteration of the region where these genes are located and determining which alterations have prognostic value independently of the proliferation.In the third study we have evaluated the presence of leukemic involvement in MCL which has not been well stablished until known, and the possible differences at the genetic level of the cases with leukemic involvement and the prognostic value of this clinical paramether.Finally, in the last study presented in this thesis, we have studied the secondary alterations, numerical and structural, of a large series of MCL evaluating the possible recurrent translocations in addition to the t(11;14)(q13;q32), the recurrent breakpoints, the most involved chromosomes in translocations and the patterns of instability of these primary tumors in comparison with 10 MCL cell lines derived from MCL.

Les gestacions múltiples representen més d’un 1% del total de gestacions. Aquesta xifra ha augmentat les darreres dècades per diversos factors, però en especial per l’expansió de l’aplicació de les tècniques de reproducció assistida i per l’augment de l’edat materna. Atesa la seva repercussió fisiopatològica, la principal classificació de les gestacions múltiples es fa en base a la seva corionicitat. Aquest fet determina els principals riscos de complicacions durant la gestació; en especial, les que afecten les gestacions monocoriòniques, que poden presentar múltiples tipus de complicacions hemodinàmiques. Entre elles destaca la transfusió fetofetal (TFF), present en un 10-15% del casos. El seu tractament etiològic −l’ablació fetoscòpica amb làser de les anastomosis vasculars placentàries− és curatiu, presenta bons resultats a curt termini i un impacte a llarg termini pendent de determinar amb fermesa. Així, sorgeixen dues preguntes: És la corionicitat un factor de risc per a un pitjor creixement i un pitjor neurodesenvolupament? O solament ho és si apareixen complicacions durant la gestació? La present tesi té com a objectiu principal determinar l’evolució del creixement i del neurodesenvolupament a llarg termini d’una àmplia cohort de nens bessons (un total de 405 nens) repartits en tres grups, d’acord amb la seva corionicitat: bicoriònics (BC) (37.53%), monocoriònics sense complicacions (MC) (42.72%) i monocoriònics que patiren transfusió fetofetal (MC-TFF) (19.75%). Es descriuen àmpliament els resultats perinatals, de l’evolució durant el primer any de vida i de l’entorn socioeconòmic i s’estableix la seva relació amb el creixement, l’exploració neurològica reglada i el neurodesenvolupament als 12-15 mesos d’edat corregida, estudiat amb l’aplicació de l’escala de Bayley-II. Els principals resultats són els següents: • Els MC-TFF representen el grup amb més patologia perinatal, amb un 77.5% dels mateixos nascuts prematurament. Pràcticament tots els tipus de morbiditat neonatal són significativament més freqüents en aquest grup de bessons. En especial, la morbiditat neurològica neonatal és present en un 21.25% dels MC-TFF, mentre que només afecta un 4.62% dels MC i un 1.32% dels BC (p<0.001). Tanmateix, un cop tractada la TFF el creixement fetal no varia respecte els altres nens de la mateixa edat gestacional. • Respecte les variables de l’entorn socioeconòmic, en la nostra població d’estudi, el nivell d’estudis dels pares dels nens MC-TFF és significativament superior al dels pares dels nens dels altres dos grups, sense poder establir una explicació clara aquest fet. • Als 12-15 mesos, els MC-TFF mostren diferències estadísticament significatives respecte els altres dos grups de nens en els següents paràmetres: pes i perímetre cranial menors, exploració neurològica més freqüentment patològica i puntuacions dels índexs de desenvolupament mental i psicomotor de l’escala de Bayley més baixes. No es troben diferències en tots aquests paràmetres entre els BC i els MC. Mitjançant les anàlisis univariants, multivariants i de regressió logística s’estableix el paper de cada variable sobre els resultats principals. I les principals conclusions són les següents: • Els dos factors que influeixen més decisivament en el creixement als 12-15 mesos són la TFF i la presència de patologia neonatal. • La presència d’una exploració neurològica alterada i d’un retard en el neurodesenvolupament s’associen de forma independent a la TFF i a la presència de lesions cerebrals evidenciades durant el període neonatal. • La mort d’un dels dos bessons, al nostre estudi, no s’associa a un pitjor neurodesenvolupament. • La corionicitat per si mateixa, en absència de TFF i en cas d’igualtat de la resta de variables, no condiciona cap canvi en els resultats del creixement ni del neurodesenvolupament als 12-15 mesos. / Multiple gestations account for over 1% of the total number of gestations. Several factors have raised this figure over the last decades, especially the widespread use of assisted reproduction techniques and the higher maternal age. The most significant classification of multiple gestations is made according to its chorionicity, because of its physiopathologic impact. Chorionicity determines the main risks during pregnancy. Among them, the most important ones affect monochorionic gestations, susceptible to suffer from different types of haemodynamic complications. Twin-to-twin transfusion syndrome (TTTS) is the most relevant, present in 10-15% of monochorionic gestations. There is an etiological and curative treatment –fetoscopic laser ablation of placental vascular anastomoses− with good short-term results and a long-term outcome that has to be well ascertained. So two questions arise: Is chorionicity a risk factor for a worse growth and a worse neurodevelopment? Or is it like that only when there are complications during pregnancy? Current doctoral thesis has as its main objective to determine long-term growth and neurodevelopment of a large group of twins (405 infants), divided in three groups according to their chorionicity: dichorionic twins (DC) (37.53%), monochorionic twins without complications during gestation (MC) (42.72%) and monochorionic twins who suffered TTTS (MC-TTTS) (19.75%). Perinatal outcomes, first year of life findings and socioeconomic data are thoroughly described, as well as their relationship with growth, standardized neurological examination and neurodevelopment at 12-15 months of corrected age, the latter studied after performing the Bayley Scales of Infant Development-II. Main results are the following: • MC-TTTS is the group with the higher prevalence of almost all types of perinatal morbidity. 77.5% of them were born prematurely. Neonatal neurological morbidity is seen in 21.25% of MC-TTTS, whereas only affects 4.62% of MC and 1.32% of DC (p<0.001). However, once solved, TTTS twins have got the same fetal growth pattern than other kinds of twins. • In our study population, academic level of parents of MC-TTTS twins is significantly higher than the other two groups’ parents’ academic level. We don’t have an explanation to this finding. • At 12-15 months of corrected age, MC-TTTS twins show statistically significant differences with DC and MC twins in the next parameters: lower weight and head circumference, more often pathological neurological examination and worse performances in mental and psychomotor developmental indexes at Bayley scales. No differences in all these parameters between DC and MC twins are found. After univariate, multivariate and logistic regression analyses, the role of every variable over the main results is established. Main conclusions are the following: • Twin-to-twin transfusion syndrome and neonatal morbidity are the two most important factors decisively influencing the 12-15 month growth. • Suboptimal neurological examination and neurodevelopmental delay are independently associated to TTTS and neonatal brain damage. • In our study, single twin death is not associated to a worse neurodevelopment. • Chorionicity itself, if not complicated with TTTS and in case of parity of all the other variables, doesn’t imply any change in long-term outcomes, such as 12-15 month growth and neurodevelopment.