Les síndromes mielodisplàsiques (SMD) són neoplàsies clonals de la cèl·lula mare hematopoètica que es caracteritzen per una mielopoesi ineficaç, displàsia en una o més de les línies mieloides i citopènies progressives a sang perifèrica (SP). Aproximadament el 50% d’aquestes neoplàsies presenten alteracions citogenètiques. Algunes d’aquestes alteracions es consideren presumptives de SMD. La trisomia 8 (+8) és l’alteració més freqüent en forma de guany cromosòmic, i segons l’índex pronòstic internacional revisat (IPSS-R) per les SMD, s’inclou dins del grup d’alteracions citogenètiques de risc intermedi quan es troba de forma aïllada. Tot i així, no es recomana utilitzar-la com a marcador clonal en el diagnòstic de SMD (OMS2008), degut a que es pot presentar de forma constitucional en mosaic (cT8M) en persones sanes. No existeixen estudis que demostrin la naturalesa constitucional de la +8 en series amplies de pacients amb SMD amb +8. La finalitat del present projecte, era una banda, caracteritzar les SMD amb trisomia 8 a partir d’un anàlisis estadístic descriptiu de pacients procedents del “Registro Español de SMD”, i determinar l’impacte pronòstic de les alteracions addicionals. S’ha objectivat que la troballa de la +8 de forma aïllada en les SMD confereix un impacte pronòstic negatiu en quan a la supervivència global i a la transformació a leucèmia aguda. Així doncs, aquest estudi recolza la inclusió de la +8 aïllada en el grup citogenètic de risc intermedi. Les alteracions addicionals empitjoren el pronòstic d’aquests pacients. Per altre banda, també es pretenia determinar si la +8 és una alteració constitucional o adquirida en les SMD, analitzant la presència de la mateixa en la línia germinal de pacients amb +8 aïllada i SMD. A partir de 22 pacients amb SMD amb +8, es va analitzar la presència de la +8 mitjançant citogenètica convencional de SP estimulada amb phitohematoglutinina (PHA) i hibridació in situ fluorescent (FISH) en granulòcits, limfòcits T i cèl·lules de mucosa oral. Es va detectar la +8 en 3/22 pacients per citogenètica convencional de SP i no es va detectar aquesta alteració en l’anàlisi per FISH de limfòcits T ni cèl·lules de mucosa oral. Els resultats demostren que la +8 es adquirida en les SMD que es van analitzar, i apunta que, en el cas de detectar-se aquesta alteració en un pacient amb sospita de SMD, s’ha determinar si és constitucional o adquirida mitjançant la tècnica de FISH en teixits no hematològics. La citogenètica convencional de sang perifèrica estimulada amb PHA és insuficient. Si es descarta la +8 de forma constitucional, la troballa d’aquesta alteració s’ha de considerar com a marcador clonal que ens permet establir el diagnòstic de SMD. / Myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of myeloid stem cell neoplasms characterized by hypercellular bone marrow with myeloid lineage dysplasia and ineffective hematopoiesis leading to peripheral cytopenias. Around 50% of MDS cases presented cytogenetic abnormalities. Some of these recurrent cytogenetic alterations are considered definitive evidence for MDS. Trisomy 8 (+8) is the most common chromosome gain in MDS, and, according to the MDS revised international prognostic scoring system (R-IPSS), MDS patients with isolated +8 are included in the intermediate cytogenetic risk group. Since trisomy 8 was found as a constitutional mosaicism (cT8M) in healthy people, it was not considered a tumour marker. However, there are no studies with long series that demonstrate the cT8M in MDS patients. The aims of the present study were to define the biological characteristics of de novo MDS with +8 as a sole change, to clarify the prognostic impact of +8 as a single anomaly, and finally, to elucidate the importance of the addition of other chromosomal aberrations in terms of OS and acute myeloid leukemia (AML) transformation, of patients belonging of the registry of Spanish group of MDS (GESMD). Initially, a statistical retrospective analysis of patients with MDS and +8 from “Registro Español de SMD” to define the characteristics of de novo MDS with +8 was made. The prognostic impact of isolated +8 in MDS and the additional cytogenetic aberrations were also analyzed. Isolated trisomy 8 conferred a negative prognostic impact in MDS and, according revised international prognostic scoring system (IPSS-R), trisomy 8 should be considered in the intermediate cytogenetic risk group. The additional aberrations confers poorer prognosis. On the other hand, we have analyzed the presence of +8 by conventional cytogenetics of peripheral blood stimulated with phitohematoglutinin (PHA) and by fluorescent in situ hybridization (FISH) on granulocytes and CD3+ lymphocytes from 22 patients diagnosed with MDS carrying +8, in order to clarify the incidence of cT8M in MDS and try to provide a precise diagnostic value for isolated +8. Three of de 22 patients showed +8 using conventional cytogenetics and no +8 was seen on T lymphocytes or oral mucous. In our study demonstrated that +8 was acquired in all MDS patients analyzed, and we suggested that trisomy 8 should be ruled out using FISH on CD3+ cells and on nonhematological cells such as oral mucosa ones in MDS suspicion. Conventional cytogenetics is not enough to discard cT8M. Hence, once discarded cT8M by FISH from CD3+ lymphocytes and non-hematological cells such as oral mucosa ones, +8 should be considered as a tumour marker with enough power to MDS diagnosis.

Hoy en día, las enfermedades cerebrovasculares tienen un impacto muy importante en la sociedad en países desarrollados, en el nuestro, son una causa muy frecuente de hospitalización, muerte y discapacidad. Además, el envejecimiento de la población conlleva un incremento en la incidencia de estas enfermedades, así como del coste sanitario asociado. Desde hace años, sabemos que los infartos cerebrales pueden darse en ausencia de síntomas acompañantes sugestivos de ictus y en ese caso, hablamos de infartos cerebrales silentes o encubiertos, que en conjunto son cinco veces más frecuentes que el ictus clínico. La mayoría de ellos son infartos lacunares y suceden en el contexto de una enfermedad de pequeño vaso cerebral (EPVC), por lo que coexisten con otros marcadores radiológicos, tales como las lesiones de la sustancia blanca, microsangrados o espacios perivasculares dilatados. El estudio de la enfermedad de pequeño vaso cerebral en estas etapas iniciales o pre-sintomáticas podría contribuir al mejor conocimiento de los mecanismos que conducen a la enfermedad y así facilitar el desarrollo de medidas preventivas eficaces para reducir la incidencia de las mismas y de sus complicaciones (riesgo de ictus futuros y demencia). En esta Tesis Doctoral hemos realizado una revisión bibliográfica que ha puesto de manifiesto que el número de estudios centrados en el uso de biomarcadores para la detección temprana de los signos de EPVC mediante la identificación de las lesiones cerebrales silentes o subclínicas se ha incrementado en los últimos años. Sin embargo, hasta la fecha no se ha conseguido establecer la capacidad diagnostica de los biomarcadores o su papel en la discriminación de las lesiones silentes junto a factores clínicos, que puedan justificar su utilidad clínica. Los estudios previos tienen como limitaciones la heterogeneidad en las definiciones utilizadas de las lesiones de la enfermedad de pequeño vaso cerebral, la falta de replicación de los resultados en cohortes independientes y la inclusión de marcadores candidatos individuales en la mayor parte de casos. Por otra parte, se precisan estudios longitudinales para evaluar la progresión de las lesiones y su relación con los biomarcadores. En esta tesis doctoral se recogen resultados del estudio de biomarcadores en una población hipertensa de entre 50 y 70 años de edad, sin antecedentes de ictus o demencia previos. Se trata de un sustrato adecuado para el estudio del inicio de la enfermedad de pequeño vaso puesto que la hipertensión es un factor de riesgo vascular establecido. Hemos seleccionado biomarcadores novedosos en el campo pero prometedores por su actividad biológica (fosfolipasa A2 ligada a lipoproteínas, NT-proBNP, perfil de N-glicosilación en suero, cociente albumina-creatinina en orina), como candidatos para la predicción de lesiones identificadas en la resonancia magnética cerebral (infartos cerebrales silentes, lesiones de la sustancia blanca y otros marcadores). Hemos analizado las lesiones definidas en la resonancia magnética por separado, y en conjunto, como un escenario más fisiológico de la enfermedad, mediante la aplicación de una escala de enfermedad de pequeño vaso cerebral ya descrita previamente. Se han aplicado criterios estadísticos para valorar la utilidad de los biomarcadores junto con variables clínicas de obtención en la práctica clínica habitual. El estudio de estos y otros biomarcadores, en el contexto de la enfermedad de pequeño vaso cerebral, además de facilitar el diagnóstico, puede proporcionar información de los mecanismos subyacentes en esta etapa pre-clínica, y podrían ser útiles como dianas terapéuticas o para monitorizar la progresión de la enfermedad. / Nowadays cerebrovascular diseases have a major social impact; they are a commonly associated with increased rates of hospitalization, morbidity and mortality. Furthermore, it is expected that ageing will increases the incidence of cerebrovascular diseases and their associated healthcare costs. Cerebral infarcts occurring without stroke-like symptoms are known as silent or covert cerebral infarcts; they are five times more common than symptomatic stroke. Most of them are lacunar infarcts and they appear associated with other imaging markers of cerebral small vessel disease, as white matter hyperintensities, microbleeds or dilated perivascular spaces. Research on cerebral small vessel disease pre-clinical or pre-symptomatic stages may potentially improve the knowledge of the leading and involved disease pathways, and the development of prevention approaches aimed to reduce their incidence and associated complications (such as stroke and dementia). In this Thesis, we have performed a bibliographic literature review, and found that the number of studies regarding biomarker usefulness in the early detection of small vessel disease by identification of silent or subclinical cerebral lesions have increased for the last years. However, the use of biomarkers with diagnostic purposes to detect silent brain lesions has not been already established, so clinical their usefulness is still not justified. Previous studies limitations are heterogeneity regarding cerebral small vessel disease lesions definitions, the lack of replication in independent cohorts and the use of individual candidate biomarkers. Also longitudinal studies are needed to evaluate lesions progression and biomarkers associations. In this Thesis we also included biomarker study results, based on a hypertensive stroke and dementia-free population, 50-70 years old. This is a suitable population for the study of the onset of the disease, since hypertension is an established vascular risk factor. Magnetic resonance imaging-defined lesions where analyzed individually, and then combined in a previously described cerebral small vessel disease score being the latter a more physiologic condition. Statistic criteria were applied to evaluate the usefulness of the clinical models including the selected biomarkers, in the clinical practice. Small vessel disease biomarkers study can improve diagnosis of silent brain cerebrovascular lesions and also provide information regarding preclinical stage leading pathways. They can be useful as therapeutic and disease progression monitoring targets.

En este trabajo hemos estudiado la prevalencia de los procesos y patologías atendidos por un Servicio de Emergencias Médicas Extrahospitalarias en el Departamento 16 de Alicante y los factores sociodemográficos asociados a dichas patologías. El objetivo principal de nuestras investigaciones era cuantificar y caracterizar la necesidad de los estudios epidemiológicos, para el diseño de futuras estrategias preventivas y adaptar así los recursos a las necesidades de cada población, para formar profesionales y protocolos de actuación adecuados que conducirían a un ahorro de los costes sanitarios y a un aumento de la calidad asistencial de los pacientes atendidos. Se trata de un estudio descriptivo retrospectivo y la población estudiada los habitantes del área de salud 16 de Alicante, que fueron atendidos y generaron un caso asistencial. Esta tesis comienza con una breve introducción conceptual e histórica sobre las emergencias médicas, la relevancia e importancia que tienen estos servicios en todo el mundo, se ha explicado la importancia de la realización de estudios epidemiológicos, la necesidad de publicaciones científicas en esta disciplina médica y la necesidad de abordar este problema. Los resultados encontrados sugieren que existen cuatro patologías prevalentes, que un alto porcentaje de la población es mayor de 65 años, que existe una relación estacional con respecto al número de asistencias y la patología de la misma, y una relación con respecto al sexo. Como conclusión general creemos que es importante la realización de estudios epidemiológicos en la Medicina de Emergencias y ofrecer a los pacientes una asistencia sanitaria ajustada a sus necesidades y de calidad, adaptando los recursos y protocolos a las necesidades de cada momento mejorando así la gestión. / In this work we studied the prevalence of processes and pathologies treated by Emergency Medical Services in the Department 16 Alicante and sociodemographic factors associated with these diseases. The main objective of our research was to quantify and characterize the need for epidemiological studies, for the design of future preventive strategies and resources to adapt well to the needs of the population, to form professional and accurate procedures that would lead to a saving of healthcare costs and increased quality of care of patients seen. This is a retrospective descriptive study and the study population of the area residents 16 Alicante health , which were attended and generated a welfare case. This thesis begins with a brief introduction on conceptual and historical medical emergencies, the relevance and importance of these services worldwide, explained the importance of epidemiological studies, the need for scientific publications in this medical discipline and the need to address this problem. The results suggest that there are four prevalent pathologies, that a high percentage of the population is older than 65, that there is a seasonal relationship with respect to the number of assists and the pathology of the same, and a relationship about sex. As a general conclusion we believe it´s important epidemiological studies in emergency medicine and offer patients health care tailored to their needs, quality, resources and protocols adapted to the needs of the moment and thus improve management.

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en mujeres de todo el mundo. El tratamiento neoadyuvante se introdujo en casos de enfermedad localmente avanzada; sin embargo, con el fin de incrementar el número de cirugías conservadoras, su uso se ha ido ampliando a estadios más precoces. El presente trabajo incluye el análisis retrospectivo de 86 casos de pacientes diagnosticadas de neoplasia de mama, tratadas de forma neoadyuvante de acuerdo con la decisión de la unidad funcional de mama del centro. Todas las pacientes recibieron quimioterapia neoadyuvante con un esquema de combinación de Fluorouracilo, Epirubicina y Ciclofosfamida. El tratamiento quimioterápico se asocia a numerosos e invalidantes efectos secundarios, conocer factores predictivos de la respuesta a la quimioterapia, nos permitiría tratar a aquellas pacientes que obtienen un mayor beneficio de la misma, evitando el tratamiento del resto. En el trabajo se realizó el análisis inmunohistoquímico del estado de los receptores de estrógenos, los receptores de progesterona, HER-2, Vimentina, Citokeratinas 5/6 y de Ki67 y su correlación con las respuesta, el tiempo a la progresión y la supervivencia. Por otra parte, a partir de la determinación inmunohistoquímica de los receptores de estrógenos y progesterona, HER-2, y ki67; se estableció la clasificación de los tumores en luminales A, luminales B, triple negativo y HER-2 positivo; evaluándose el valor pronóstico de esta clasificación y su valor predictivo de respuesta a la quimioterapia. Huntingtin interacting protein 1 (HIP1), es una proteína de unión al lípido inositol y a clathrina, que interactúa con las proteínas de unión a actina, es considerada el primer componente de la maquinaria de endocitosis, jugando un papel fundamental en el tráfico de clathrina. En los últimos años, alteraciones de la regulación de la endocitosis, se han asociado con tumores. La modificación de las vías de endocitosis debido a la alteración de HIP1, podría por tanto afectar a diferentes procesos en la progresión a cáncer, así como en la respuesta a la quimioterapia de la enfermedad. En el presente trabajo, se analiza la expresión inmunohistoquímica de HIP1 y su relación con la respuesta a la quimioterapia, el tiempo a la progresión y la supervivencia. Breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1), un gen que forma parte del homologous recombination repair, tiene un papel fundamental en la reparación del DNA, la regulación del ciclo celular, el control transcripcional, la ubicuitinación y la apoptosis. Se ha hipotetizado en anteriores trabajos que niveles bajos de mRNA de BRCA1 podrían predecir una mejor respuesta a agentes quimioterápicos cuyo mecanismo de acción se base en producir alteraciones del DNA, como las antraciclinas o los derivados del platino; y sin embargo peor respuesta a agentes como los taxanos. En nuestra experiencia se evaluaron los niveles de mRNA de BRCA1, así como su relación con la respuesta el tiempo a la progresión y la supervivencia de la serie / Breast cancer is the most common cancer in women worldwide. Neoadjuvant treatment was introduced in cases of locally advanced disease, but in order to increase the number of conservative surgeries, use of neoadjuvant chemotherapy has been extended to earlier stages. This work includes retrospective analysis of 86 cases of patients treated with neoadjuvant chemotherapy according to the decision of the center’s Functional Unit of Breast Cancer. All patients received neoadjuvant chemotherapy with a combination schedule of fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide. Chemotherapy is associated with multiple disabling side effects, knowing predictors of response to chemotherapy, we would treat those patients who derive most benefit from it, avoiding the treatment of the rest. We performed immunohistochemical analysis of the estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2,Vimentin, cytokeratins 5/6 and Ki6. We correlated results with response, time to progression and survival. Moreover, from the immunohistochemical determination of estrogen and progesterone receptor, HER-2 and Ki67, tumors were classified in luminal A, luminal B, triple negative and HER-2 positive; and assessed the prognostic and predictive value of this classification. Huntingtin Interacting Protein 1 (HIP1) is a lipid-binding protein and clathrina inositol, which interacts with the actin-binding proteins, is considered the first component of the endocytosis machinery, playing an important role in trafficking of clathrina. In recent years, deregulation of endocytosis, have been associated with tumors. The change in the process of endocytosis due to alteration of HIP1, could therefore affect different processes in cancer progression and the response to chemotherapy. In this work we analyze the immunohistochemical expression of HIP1 and its relationship to chemotherapy response, time to progression and survival. Breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1), a gene that is part of the homologous recombination repair, has a role in DNA repair, cell cycle regulation, transcriptional control, the ubiquitination and apoptosis. It has been hypothesized in previous work that low levels of BRCA1 mRNA may predict a better response to chemotherapeutic agents whose mechanism is based on producing DNA alterations, such as anthracyclines or platinum compounds, and yet worse response to agents as taxanes. In our work we evaluated BRCA1 mRNA levels and their relation to the response to chemotherapy, time to progression and survival.

El procés tumorigènic ha estat descrit com un procés gradual en el que les cèl·lules normals van acumulant alteracions genètiques que els hi confereixen avantatges selectives de creixement i les transformen cap a un fenotip maligne. Aquesta visió tant focalitzada en la cèl·lula tumoral ha anat evolucionant i actualment un tumor ja no és considerat exclusivament com una massa de cèl·lules tumorals, sinó que és vist com un teixit complex compost per multitud de cèl·lules no malignes que constitueixen l’estroma tumoral, imprescindible en les diferents etapes del procés carcinogènic. Constituït per una matriu extracel·lular que envolta diferents subtipus cel·lulars (cèl·lules angiogèniques, immunitàries i fibroblasts associats a carcinoma), les interaccions directes o indirectes que s’estableixen entre els seus components i les cèl·lules neoplàsiques són claus per a l’evolució del procés. Els fibroblasts associats a carcinoma o CAFs (“Carcinoma associated fibroblasts”), són els principals components de tumors sòlids com el de mama, pulmó o còlon; caracteritzats per un elevat grau de desmoplasia. Els CAFs, denominats també miofibroblasts per l’expressió de l’alfa actina del múscul llis (α-SMA), presenten una elevada heterogeneïtat tant a nivell molecular com genètic. La identificació de biomarcadors específics que en permetin la seva distinció de la resta de fibroblasts aliens al tumor, es presenta com un repte important tant en el pronòstic com en el tractament d’aquest tipus de tumors. El present treball es centra en els CAFs del càncer colorectal. Compara tant a nivell funcional com transcripcional els fibroblasts presents en les diferents demarcacions anatòmiques amb els que es pot trobar la cèl·lula neoplàsica al llarg de la progressió tumoral: els fibroblasts de la mucosa colònica normal adjacent al tumor primari (NCF), els fibroblasts associats al tumor primari (CAF-PT), i els fibroblasts associats a la metàstasi hepàtica (CAF-LM). Fent ús de la tecnologia dels microarrays, s’han analitzat els perfils d’expressió dels diferents fibroblasts per a identificar biomarcadors moleculars diferencials, útils com a possibles dianes terapèutiques. També s’han definit un seguit de signatures genètiques estromals amb valor pronòstic. Són dues les aproximacions que s’han dut a terme en aquesta tesi. Per una banda, tot i que s’ha vist que els miofibroblasts de les diferents localitzacions anatòmiques del carcinoma colorectal presenten un perfil transcriptòmic diferent, s’ha definit una signatura d’expressió gènica comú a les tres demarcacions i gradual al llarg de la seqüència de progressió tumoral. Així mateix, amb només 19 gens d’aquesta signatura comuna s’ha vist que es poden classificar els pacients afectats de carcinoma colorectal estadis II/III en funció del seu risc de recurrència. Per altra banda, i tenint en compte l’elevat grau d’heterogeneïtat dels miofibroblasts, l’ús de mostres aparellades de fibroblasts de tumor primari i de la mucosa normal, ha permès la identificació d’una signatura de gens diferencialment expressats entre ambdues poblacions. Conèixer gens diferencialment expressats pot ser molt útil alhora d’identificar possibles dianes terapèutiques, a l’estar presents en els fibroblasts associats a carcinoma del càncer colorectal però no en la resta de fibroblasts. A partir dels 108 gens desregulats, a més, s’ha identificat també un classificador genètic constituït únicament per 5 gens estromals i que proporciona una informació més acurada del risc de recurrència que les variables clíniques convencionals. L’anàlisi de la seva expressió sembla facilitar la selecció de pacients estadi II d’alt risc que podrien beneficiar-se amb el tractament de quimioteràpia adjuvant. Aquest classificador ha estat validat tant en dades d’expressió de microarrays independents (validació in silico), com mitjançant la tècnica de la qRT-PCR (PCR quantitativa a temps real); molt més manejable en la pràctica clínica diària. Així doncs, en aquesta tesi es mostra la importància que té l’estroma tumoral en el càncer colorectal, especialment els CAFs (independentment de la seva quantitat), i remarca la rellevància que té el seu estat transcripcional en la prognosi. Així mateix es corrobora que és un tipus cel·lular molt heterogeni i per tant, múltiples i diferents respostes biològiques es poden trobar presents alhora en un mateix tumor; sent el balanç net final entre aquestes respostes el que proveeix el valor pronòstic. / Tumorogenesis has been described as a multistep process where epithelial normal cells accumulate genetic alterations that confer them with selective advantages that transform them into a malignant phenotype. However, in recent years, the role of microenvironment has being getting more important and a tumour is not longer considered as a tumour cell mass, but as a complex tissue. Tumour microenvironment is the cellular environment in which the tumour exists, including angiogenic cells, immune cells, carcinoma associated fibroblasts and the extracellular matrix. The tumour and the surrounding microenvironment are closely related and interact with each other influencing and determining the tumour’s fate. Carcinoma associated fibroblasts (CAFs) are the main constitutors of that tumour stroma, especially in solid tumours such as breast, lung and colon; characterized by a high degree of desmoplasia. CAFs, also known as myofibroblasts due to their expression of α-smooth muscle actin (α-SMA), are highly heterogeneous both at molecular and genetic level. Identification of genetic/molecular markers specific of CAFs but not expressed in other fibroblasts, could be useful both in treatment and prognosis. The current work is focus on carcinoma associated fibroblasts from colorectal cancer (CAFs). It compares both at functional and transcriptional level, fibroblasts from different anatomic demarcations involved in colorectal tumour progression: fibroblasts from normal colonic mucosa adjacent to primary tumour (NCF), carcinoma associated fibroblasts from primary tumour (CAF-PT), and carcinoma associated fibroblasts from liver metastases (CAF-LM). Using microarray technology, analysis of gene expression profile from different fibroblasts has been performed in order to identify for differentially molecular biomarkers that could be useful as a therapeutic targets. As well as, prognostic stromal gene signatures have been defined. Two main approximations have been performed in this work. Firstly, although we have seen that myofibroblasts from different anatomic demarcations in colorectal cancer show different gene expression profile; we have been able to identify a common gene expression signature make up of genes whose expression is sequential and scalable in tumour progression (NCF-CAF-PT and CAF-LM). Only 19 of these common genes from the fibroblast progression signature are enough to classify colorectal cancer patients stage II/III in terms of risk recurrence. Additionally, and considering high heterogeneity of myofibroblasts, using matched samples of carcinoma associated fibroblasts from primary tumour and from normal colonic mucosa, allows us to identify a list of differentially expressed genes between both populations. Identification of differentially expressed genes in one population but not in the other could be useful to identify new molecular biomarkers and therapeutic targets specific for CAFs. We have refined the list of de-regulated gens defining a 5-gene stromal classifier which provides risk recurrence information more accurately than conventional clinical variables do; and also allows better identification of stage II colorectal cancer patients at high risk of recurrence, who could benefit with adjuvant treatment. The stromal classifier has been validated in microarray data from independent datasets (in silico validation) and also by means of qRT-PCR (quantitative real time PCR), more affordable in clinical practice. To summarize, this work shows how important tumour stroma is in colorectal cancer, specially, carcinoma associated fibroblasts. Their transcriptional state seems to be more relevant in colorectal cancer prognosis than their proportion in the tumour stroma. As well as, we confirm that CAFs are highly heterogeneous and different biological responses could be present at the same time in the same tumour determining the final prognosis.

INTRODUCCIÓN: La localización radioguiada de lesiones no palpables de mama, conocida internacionalmente como ROLL, es una alternativa al método convencional de marcaje (arpón). Se puede realizar simultáneamente con la biopsia selectiva del ganglio centinela (GC) en pacientes con tumores clínicamente ocultos, conocida como técnica SNOLL. OBJETIVOS: Primario: Demostrar la utilidad de ROLL y SNOLL en pacientes con lesiones no palpables de mama (LNPM). Secundarios: Valorar la correcta localización intralesional del radiofármaco y analizar los márgenes de resección; evaluar los porcentajes de detección gammagráfica y quirúrgica del GC; valor de la ROLL en el diagnóstico de las LNPM con biopsia indeterminada; valorar la utilidad de la localización simultánea ROLL y GC (técnica SNOLL) en pacientes con cáncer no palpable de mama; valorar la utilidad de la localización simultánea ROLL y GC en pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante (QTNA). MATERIAL Y MÉTODOS: Pacientes. Se distinguen 3 grupos: Grupo A pacientes con LNPM (69); Grupo B pacientes con cáncer no palpable de mama (27). Grupo C pacientes con cáncer de mama tratadas con QTNA (31). Protocolo exploratorio: 1) Administración intralesional, guiada mediante ecografía o mamografía estereotáxica, de macroagregados de albúmina marcados con 99mTC. En caso de detección simultánea del GC se administran nanocoloides-99mTc intratumoral (en grupo B) o subdermal (en grupo C). 2) Adquisición de imágenes gammagráficas para comprobar correcta colocación del radiofármaco a nivel intralesional e identificar el GC. 3) Exéresis quirúrgica de la lesión y del GC con la ayuda de una sonda gammadetectora. 4) Comprobación de la pieza quirúrgica (mamografía o inspección). Análisis anatomopatológico de la lesión primaria y de los bordes de resección. Parámetros estadísticos evaluados: valor predictivo negativo (VPN) y porcentaje falsos negativos (FN). RESULTADOS: Hubo correcta colocación intralesional del radiofármaco en 66/69 casos (95.6 %) en el grupo A, en los 27 casos (100%) del grupo B y en 30/31 casos (97%) en el grupo C. En el grupo A: La ROLL permitió resecar completamente la lesión en 21/32 de las malignas (66%). En el grupo B: los bordes de resección en el grupo B fueron libres en el 67% y cercanos en el 25%. Se identificó el GC en 26 casos (96%). El VPN fue del 100%. En el grupo C: Se identificó el GC en 28 casos (90%). El VPN fue del 87.5 % y el porcentaje de FN fue de 9.6 %. CONCLUSIONES: La técnica ROLL es una técnica de marcaje sencilla, segura y precisa para localizar lesiones no palpables de mama. Permite seleccionar la mejor vía de abordaje quirúrgico. La técnica SNOLL facilita la localización y exéresis quirúrgica de la lesión primaria no palpable debido a la elevada retención del radiotrazador en el punto de inyección y la migración del mismo por las vías de drenaje linfático permite la identificación del GC en un elevado porcentaje de pacientes. La BSGC en pacientes tratadas con QTNA predice el estado ganglionar axilar en un 85% de los casos y permite un análisis anatomopatológico exhaustivo del GC mejorando la identificación de las micrometástasis en los ganglios con cambios post-quimioterapia, aunque presenta una elevada tasa de FN. / INTRODUCTION: Radioguided non palpable breast lesion localization, known as ROLL, is an alternative to the standard preoperative method (wire-guide). Simultaneous SLNB and non palpable breast localization is feasible in patients with occult tumors, a procedure known as SNOLL. OBJECTIVES: Primary objective: To show the utility of ROLL and SNOLL in patients with non palpable breast lesions. Secondaries objectives: To assess the correct intralesional radiotracer localization and to analyze the status of surgical margins; to assess scintigraphic and intraoperative identification rates of sentinel lymph node (SLN); the utility of ROLL in the diagnoses of indeterminate non palpable breast lesions (NPBL); to assess the utility of the SNOLL in patients with non palpable breast tumors; to assess the utility of simultaneous of the ROLL and SLNB in patients with locally advanced breast cancer (LABC) treated with neoadjuvant chemotherapy (NC). MATERIAL AND METHODS: Patients. We have distinguished 3 groups: A patients with indeterminate NPBL (69); B patients with non palpable breast cancer (27). C patients with LABC treated with NC (31). Exploratory protocol: 1) Intralesional radiotracer injection guided by ultrasound or stereotactic mammography (human serum albumin macroaggregates labelled with 99mTc). Intratumoural (in group B) or subdermal (in group C) radiotracer (nanocolloids labelled with 99mmTc) injection was performed when simultaneous SLNB. 2) Scintigraphic scans were performed in order to verify the intralesional correct placement of radiotracer and to identify the SLN. 3) Surgical removal of the lesion and SLNB were performed using a gamma probe. 4) Removed specimen was verified by mammography control or macroscopic inspection. Anatomopathological analysis of the primary lesion and surgical margins was performed. Statistical parameters (negative predictive value-NPV- and false negative-FN rate) were evaluated. RESULTS: Intralesional placement of tracer was correct in 66/69 cases (95.6 %) of group A, in 27 cases of group B (100%) and in 30/31 cases (97%) of group C. ROLL allows complete removal of the lesion in 21/32 of the malign lesions (66%) in group A. In group B, surgical margins were free in 67% and closed in 25%. SLN was detected in 26 cases (96%). NPV was 100%. In group C: Intraoperative detection of SN was found in 28 cases (90%). NPV and FN were 87.5 % and 9.6 %. CONCLUSIONS: ROLL is a simple, safe and precise preoperative localization in non palpable breast lesions. ROLL allows the more appropriate surgical procedure. SNOLL allows the localization and surgical removal of the non palpable breast tumor due to high retention of tracer in the place of injection and its migration through the lymphatic channels allow the identification of SN in a high number of patients. The SLNB in patients with breast cancer treated with NC predicts the status of axillary region in 85% patients and allows an accurate anatomopathological analysis of SL, improving the identification of the micrometastases in nodes with chemotherapy changes, although it has a high rate of FN.

INTRODUCCIÓ: Diversos tipus dʼestrès, incloent oncògens actius i dany al DNA, són capaços de induir una aturada irreversible del cicle cel·lular que es defineix com senescència prematura [93-103]. En clínica, els tractaments que actuen produint dany al DNA indueixen apoptosi o bé sensència prematura, disminuint la progressió tumoral [217]. Tot i la resposta inicial, la senescència induïda pel tractament pot suposar un empitjorament de la resposta clínica a llarg termini. De fet, sota tractament, les cèl·lules cancerígenes senescents augmenten la ratio de recaiguda a través del Fenotip Secretor Associat a Senescència (Senescence Associated Secretoy Phenotype, SASP) [236]. Aquest estudi profunditza en com lʼactivitat dels oncògens que sʼexpressen en cèl·lules cancerígenes senescents modulen les seves SASP. RESULTATS: Els resultats mostren que p95HER2 és una forma troncada del receptor HER2 capaç de senyalitzar en forma de homodímer estabilitzat per ponts disulfit intermoleculars. Aquesta forma constitutivament activa de HER2 actua com un potent oncogen tant in vitro com in vivo [24]. Es mostra que lʼexpressió dʼaquest fragment altament actiu de HER2 indueix senescència oncogènica en diferents línies cel·lulars de càncer de mama. Les cèl·lules senescents induïdes per p95HER2 produeixen de forma activa un SASP enriquit en factors protumorigènics. Quan aquestes cèl·lules entren en senescència com a resposta a estímuls no oncogènics, com ara doxorubicina i irradiació gamma, aquestes mateixes cèl·lules no secreten la major part dels factors analitzats. Al mateix temps, lʼexpressió de lʼoncogen en cèl·lules epitelials de mama proliferants presenta un efecte pro-secretor mínim. Tot i així, en aquest treball es presenten evidències de que lʼexpressió de p95HER2, en cèl·lules epitelials de mama senescents generades per irradiació, activa la secreció de diversos factors protumorigènics. Aquests efectes depenen de lʼactivitat de p95HER2 ja que el tractament amb lʼinhibidor de tirosina kinasa, Lapatinib, disminueix dramàticament la resposta secretora en tots els casos estudiats. Evidències preliminars impliquen lʼactivitat transcripcional de NFkB i la via de senyalització PI3K-AKT-mTOR com a mitjancers del SASP protumorigènic depenent de p95HER2. Finalment, emprant tècniques d'imatge en viu, aquests resultats suggereixen que les cèl·lules senescents que expressen p95HER2 exerceixen un efecte prometastàtic cel·lular no-autònom. Aquest efecte, segurament degut al SASP, sʼobserva tant a nivell local com a nivell sistèmic. CONCLUSIONS: La senyalització constitutiva de HER2 potencia i controla la resposta secretora de les cèl·lules epitelials de mama senescents. In vivo, la presència en el tumor primari de cèl·lules senescents que expressen p95HER2 correlaciona amb un increment de la capacitat metastàtica de les cèl·lules tumorals no-senescents que expressen luciferasa (tant presents en el mateix tumor com circulants) [211]. Especulem que les cèl·lules cancerígenes senescents en les que determinades vies de senyalització es troben sobreactivades podrien exercir efectes protumorigènics similars. Això fa rellevant explorar lʼimpacte de lʼexpressió dels oncògens en el secretoma de cèl·lules cancerígenes senescents. Aquests resultats també suggereixen que, quan sigui possible, adequats inhibidors capaços de reduir SASP haurien de ser administrats conjuntament amb tractaments que indueixen senescència. Una teràpia que presenti com a diana les cèl·lules cancerígenes senescents podria representar també una nova interessant oportunitat [237]. En el cas de senescència induïda pel tractament del càncer, aquestes intervencions limitarien els efectes negatius del SASP, tant de bó, millorant la resposta clínica a llarg termini dʼalguns pacients. / INTRODUCTION: Various stresses, including active oncogenes and DNA-damage, are able to induce cells to a largely irreversible cell cycle arrest defined as premature cellular senescence [93-103]. In the clinic, DNA-damaging cancer treatments induce either apoptosis or premature senescence, slowing down tumor progression [217]. Despite the initial response, therapy-induced senescence might worsen the long-term clinical outcome. Indeed, upon treatment, senescent cancer cells are suggested to increase the rate of relapse through their Senescence Associated Secretory Phenotype (SASP) [236]. This work gives insight on how the activity of oncogenes expressed in senescent cancer cells modulates their SASP. RESULTS: The results presented in this dissertation show that p95HER2 is a truncated receptor able to signal as a HER2 homodimer stabilized by intermolecular disulphide-bonds. This constitutively active form of HER2 acts as a potent oncogene both in vitro and in vivo [24]. It is shown that expression of this highly active HER2 fragment induces oncogenic senescence in different breast cancer cell lines. p95HER2-induced senescent cells actively produce a SASP enriched in protumorigenic factors. When senescent in response to a variety of non-oncogenic stimuli, including doxorubicin and γ-irradiation, the same cells do not secrete the most of factors analyzed. At the same time, expression of the oncogene in proliferating breast epithelial cells has modest pro-secretory effects. However, evidence is provided that p95HER2 expression in irradiated senescent breast epithelial cells potently activates the secretion of various protumorigenic factors. These effects depend on p95HER2 activity as treatment with the tyrosine kinase inhibitor Lapatinib dramatically impairs the secretory response in all cases studied. Preliminary evidence implicates NFkB transcriptional activity and the PI3K-AKT-mTOR pathway as mediators of the p95HER2-dependent protumorigenic SASP. Finally, using in vivo imaging, these results suggest that p95HER2-expressing senescent cells exert a cell-non-autonomous prometastatic effect. This effect, likely due to the SASP, is observed both at the local and at the systemic level. CONCLUSIONS: Constitutive HER2 signalling potentiates and controls the secretory response of senescent breast epithelial cells. In vivo, the presence of senescent cells expressing p95HER2, within a primary tumor, correlates with increased metastatic capacity of non-senescent luciferase-expressing tumor cells (either present in the same tumor or circulating) [211]. We speculate that senescent cancer cells in which certain signalling pathways are over-activated might exert similar protumorigenic effects. This makes relevant to further explore the impact of oncogenes expression on the secretome of senescent cancer cells. These findings also suggest that, whenever possible, appropriate inhibitors able to dampen the SASP should be administered together with senescence-inducing cancer treatments. Senescent cancer cells-targeted therapy could also represent an interesting new opportunity [237]. In the eventuality of cancer therapy-induced senescence, such interventions would restrain the detrimental effects of the SASP, hopefully improving the long-term clinical outcome of some patients.

Dentro de los cánceres de pulmón de célula no pequeña se ha concentrado una gran cantidad de esfuerzos en los adenocarcinomas, tanto en la práctica clínica diaria como en la investigación básica. Por ello, este tipo histológico es uno de los tumores mejor caracterizados desde el punto de vista molecular y se han desarrollado diversas terapias dirigidas contra alteraciones genéticas frecuentes en el mismo, terapias que han conseguido mejoras objetivas en supervivencia y calidad de vida en subgrupos seleccionados de pacientes. En comparación, el carcinoma escamoso ha recibido una atención relativa y no existen fármacos específicos contra el mismo en uso clínico, ni se han identificado claros marcadores moleculares con valor predictivo o pronóstico. En este trabajo, se incluyeron 95 pacientes diagnosticados de carcinoma escamoso de pulmón del Hospital Universitario Quirón Dexeus y del Hospital Universitari General Germans Trias i Pujol. De todos ellos se recogieron los datos clínicos de edad, sexo, performance status (estado general), habito tabáquico, estadio clínico y TNM al diagnóstico. Los patólogos de ambos centros hicieron una selección de muestras tumorales a estudiar y tras valoración y macro o microdisección de las mismas, se analizaron 19 genes mediante cuatro técnicas de biología molecular buscando: mutaciones, amplificaciones y niveles de expresión génica, con el objetivo de realizar una caracterización molecular en este tipo de tumor analizando genes clave, así como identificar marcadores moleculares pronósticos o predictivos. Los resultados de la presente tesis apoyan la hipótesis que el carcinoma escamoso constituye una entidad diferenciada del adenocarcinoma desde el punto de vista molecular. Muchas alteraciones genéticas se hallan en porcentajes distintos en ambos tipos histológicos (como las mutaciones de EGFR o PIK3CA) y en algunos casos los subgrupos de alteraciones genéticas también difieren (como es el caso de las mutaciones de K-RAS, siendo la G12C mucho más frecuente en adenocarcinomas de fumadores). Finalmente, ciertas alteraciones parecen ser casi exclusivas del carcinoma escamoso (como la amplificación de FGFR1, PIK3CA o SOX2). En este trabajo se han identificado diversos marcadores con posible valor pronóstico en carcinoma escamoso que sería interesante validar en una cohorte más amplia de pacientes lo que permitiría, además, correlacionarlos con distintos tratamientos. En estadios I-IIIA se ha correlacionado la alta expresión de los genes SOX2 y EZH2 con una mejor Overall Survival (OS) y Progression Free Survival (PFS) de forma estadísticamente significativa. Por otro lado, en estadios avanzados, no mutaciones de K-RAS, co-amplificación de SOX2 + PIK3CA y elevada expresión de los genes SIAH2, BRCA1 y EZH2 correlacionaban, de forma estadísticamente significativa o quasi-significativa, con OS más larga. Estos tres últimos genes se asociaban también a mejor PFS. Todos estos marcadores se podrían integrar en firmas genéticas específicas con valor pronóstico para carcinoma escamoso. Por lo general, se considera al carcinoma escamoso como un subtipo histológico sin marcadores predictivos definidos y con un arsenal de terapias dirigidas limitado en comparación con el adenocarcinoma. Esta tesis demuestra que esta visión no se corresponde con la realidad. En efecto, un porcentaje muy elevado de pacientes con esta patología presenta alteraciones moleculares susceptibles de tratamiento con fármacos dirigidos en uso clínico (como los inhibidores de la tirosina quinasa) o en fases avanzadas de ensayos clínicos, entre los que podemos citar amplificaciones de FGFR1, AXL y MET o las mutaciones de PIK3CA. Sería interesante que se iniciaran más ensayos clínicos para determinar el beneficio terapéutico de tratamientos dirigidos e identificar biomarcadores de respuesta adicionales en carcinoma escamoso. / Within non-small-cell lung cancer, a great deal of research efforts have focused on adenocarcinomas, both in daily clinical practice and basic research. This histological type is therefore one of the best characterized tumors from the molecular point of view, and targeted therapies against common genetic alterations have been developed which have achieved improvements in survival and quality of life in selected subgroups of patients. In comparison, less attention has been paid to squamous cell carcinoma, and no targeted therapies exist against this subtype for clinical use; neither have any molecular markers with clear predictive or prognostic value been identified. In the present study, we included 95 patients diagnosed with squamous cell carcinoma of the lung from the Hospital Universitario Quirón Dexeus and Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Clinical data was collected for all patients: age, sex, performance status, smoking habits, and TNM stage at diagnosis. Pathologists from both hospitals selected the tumor samples to be studied and, after evaluation and macro- or micro-dissection, 19 genes were analyzed using four different molecular biology techniques to look for mutations, amplifications and gene expression levels, with the aim of molecularly characterizing this tumor type, analyzing key genes and identifying prognostic or predictive molecular markers. The results of this thesis support the hypothesis that squamous cell carcinoma of the lung is a distinct entity from adenocarcinoma from the molecular point of view. Many genetic alterations (such as EGFR or PIK3CA mutations) have different rates of detection between both histological types, and in some cases the subgroups of genetic alterations also differ (as in the case of K-RAS mutations, G12C being much more frequent in adenocarcinoma in smokers). Finally, some alterations appear to be almost exclusive to squamous cell carcinoma (such as FGFR1, PIK3CA and SOX2 amplification). In this paper we have identified several markers with potential prognostic value in squamous cell carcinoma which it would be interesting to validate in a larger cohort of patients, something which would also permit correlation of these markers with different treatments. In stages I-IIIA, high expression of EZH2 and SOX2 genes has been correlated with statistical significance with better overall survival (OS) and progression free survival (PFS). Similarly, in advanced stages, K-RAS wild type, co-amplification of PIK3CA + SOX2 and high expression of SIAH2, BRCA1 and EZH2 correlated, also statistically significantly or quasi-significantly, with longer OS. These last three genes were also associated with better PFS. All these markers could be integrated into specific genetic signatures with prognostic value in squamous cell carcinoma. In general, squamous cell carcinoma is considered to be a histological subtype without defined predictive markers and with a limited arsenal of targeted therapies when compared to adenocarcinoma. This thesis demonstrates that this view does not correspond to the reality. In fact, a high percentage of patients with this disease have molecular alterations which are susceptible to treatment with targeted drugs currently in clinical use (such as tyrosine kinase inhibitors) or under investigation in advanced phase clinical trials, such as FGFR1, AXL and MET amplifications or PIK3CA mutations, among others. It would be interesting to initiate more clinical trials to determine the therapeutic benefit of targeted therapies and identify additional biomarkers of response in squamous cell carcinoma of the lung.

Objetivo: La detección temprana del cáncer gástrico (CG) es crucial para el tratamiento y supervivencia del paciente. Sin embargo, la adherencia a programas de cribado del CG con los actuales métodos de screening es extremadamente baja. Este estudio fue diseñado para identificar y validar una firma de expresión de proteínas específicamente asociada a la malignización de la mucosa gástrica mediante el empleo de técnicas proteómicas de bajo coste. Métodos: Se llevó a cabo la detección de 120 citoquinas, 43 factores angiogénicos, 41 factores de crecimiento, 40 factors inflamatorios y 10 metaloproteasas mediante el empleo de micromatrices de proteínas basadas en anticuerpos disponibles comercialmente (RayBiotech, Inc.). Se analizaron 33 muestras pareadas divididas en un set de entrenamiento (n=11 pacientes) y un set de validación (n=22 pacientes) para la identificación de proteínas expresadas diferencialmente en la mucosa normal y tumoral de los pacientes. Resultados: El empleo de la cohorte de descubrimiento permitió la identificación de 21 proteínas con niveles de expresión significativamente alterados en las muestras tumorales respecto al tejido normal. Para analizar el funcionamiento de los 21 predictores en la clasificación de muestras desconocidas, llevamos a cabo un test de predicción ciega del fenotipo “CG” o “mucosa normal” en un set blindado de muestras. El empleo de esta cohorte independiente de validación demostró que la firma de 21 proteínas fue capaz de clasificar las muestras de mucosa gástrica como “CG” o “mucosa normal” con una sensibilidad del 82% (IC95% 59-94) y una especificidad del 73% (IC95% 49-89). Los valores predictivos positivos (CG) o negativos (mucosa normal) de la firma de 21 proteínas en la cohorte de validación fueron del 75% (IC95% 53-90) y del 80% (IC95% 56-94), respectivamente. La firma de 21 proteínas estuvo enriquecida con factores implicados en la respuesta inflamatoria/inmune y quimiotaxis. Conclusiones: El análisis de proteomas complejos en tejidos tumorales como el CG mediante el empleo de micromatrices de proteínas basadas en anticuerpos es una nueva herramienta de utilidad para definir firmas oncoproteómica específicamente asociadas con el proceso de malignización. Nuestro estudio fue capaz de identificar y validar una firma de 21 proteínas capaz de discriminar de manera sensible y específica la presencia de CG en la mucosa gástrica. Dado que la mayoría de los biomarcadores incluidos en la firma pertenecen a familias de proteínas secretadas al medio extracelular, los resultados obtenidos en este estudio justifican el desarrollo de nuevos estudios de validación de la firma oncoproteómica de 21 proteínas en la sangre para el diagnóstico y detección precoz del CG en una población asintomática. / Purpose: The early detection of gastric cancer (GC) is crucial for successful treatment and patient survival. However, compliance with current screening methods remains poor. This study aimed to identify and validate an accurate a tissue-based protein expression signature for GC detection using low-cost affinity proteomics. Methods: The detection of 120 cytokines, 43 angiogenic factors, 41 growth factors, 40 inflammatory factors and 10 metalloproteinases was performed using commercially available Human antibody microarray-based Arrays (RayBiotech, Inc.). There were 33 paired samples divided into a training set (n=11) and a validation set (n=22) for the identification of differentially expressed proteins between GC tissues and normal gastric mucosae. Results: Using a discovery cohort of matched pairs of tumor/normal gastric tissues we identified 21 proteins with significant differences in expression between malignant and normal samples. To assess the performance of the 21 predictors in the classification of unknown samples, we carried out a prediction for “GC” or “non-GC” phenotype in a blinded test set. Using this expanded independent validation cohort, the 21-protein expression signature classified gastric samples as “GC” or as “non-GC” with sensitivity of 82% (95% CI 59-94) and a specificity of 73% (95% CI 49-89). Positive predictive value and negative predictive value in this validation cohort was 75% (95% CI 53-90) and 80% (95% CI 56-94), respectively. The signature was significantly enriched in proteins involved in inflammatory/immune and chemotaxis responses. Conclusions: Antibody microarray analyses of complex proteomes in tissue-based studies can be useful tools to define cancer-associated protein signatures. This study identified and validated a 21-protein signature that accurately discriminated GC and noncancerous gastric mucosae. Because most of the biomarkers belonged to the secreted class of proteins, our results prompt the further blood-based development of the GC 21-protein expression signature for the diagnosis and early detection of GC in general population.

La hemorragia intracerebral (HIC) es la extravasación de sangre dentro del parénquima cerebral y puede extenderse a los ventrículos y al espacio subaracnoideo. Supone un 10-15% de los accidentes vasculares cerebrales, con una mortalidad que oscila entre 35-50% al mes de ingreso. La HIC se asocia con una alta morbimortalidad, ya que solo un 10% son independientes al mes y el 20% a los 6 meses. Muchos de estos enfermos por sus características (disminución de conciencia, necesidad de soporte ventilatorio, monitorización invasiva), requieren ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). En estas unidades es importante disponer de indicadores pronósticos, para plantear el tratamiento, la toma de decisiones y optimizar los recursos. Llevamos a cabo un estudio prospectivo durante 5 años, en el que se incluyeron todas las HIC que ingresaron en UCI en las primeras 24 h. Valoramos: edad, etiología (HTA, descoagulación, alteraciones vasculares), nivel de conciencia mediante la escala de Coma de Glasgow (GCS), parámetros radiológicos al ingreso (volumen del hematoma, localización, hemorragia subaracnoidea, hidrocefalia, hemorragia intraventricular (HIV) y efecto masa (EM)) y la necesidad de cirugía (IQ) o drenaje ventricular (DV). Al mes de ingreso, analizamos los factores independientes que se asocian con la buena evolución mediante 2 escalas: Glasgow Outcome Scale (GOS) y la escala de Rankin y analizamos los factores independientes que se asocian con la mortalidad. Primero, realizamos el análisis en la muestra global y posteriormente en las diferentes localizaciones, ya que los resultados pueden ser diferentes. Se incluyeron en el estudio 195 pacientes. Según las variables analizadas y los resultados obtenidos mediante análisis estadístico y regresión logística múltiple obtuvimos los siguientes resultados. Factores independientes asociados con la buena evolución son, la edad en todas las HIC, supratentoriales y profundas, el GCS en todas excepto para las lobares, la ausencia de hidrocefalia en toda la muestra y las supratentoriales y la ausencia de HIV en toda la muestra y en las profundas. En las HIC lobares el único factor independiente asociado a la buena evolución, es el volumen, con un volumen predictor de buena evolución de 32,2 mL. Factores independientes asociados a la mortalidad son el GCS en la muestra global y en todas las localizaciones. La hidrocefalia moderada o severa en toda la muestra y en las profundas. El EM en toda la muestra y en las supratentoriales. La no colocación de DV se asocia con mayor mortalidad en la muestra global y el no realizarse IQ se asocia con mayor mortalidad en las HIC supratentoriales y en las lobares. El volumen de la hemorragia es predictor de mortalidad en las HIC lobares y en las HIC profundas, con un volumen que predice mortalidad de 107,6 mL, para las lobares y de 42,8 mL para las profundas. / Intracerebral hemorrhage (ICH) is the extravasation of blood into the brain parenchyma and it may extend into the ventricles and the subarachnoid space. This entails 10-15% of cerebral vascular accidents, with a mortality rate ranging from 35-50% in the first month after admission. The HIC is associated with high morbidity and mortality, as only 10% are independent after a month and 20% after 6 months. Many of these patients because of their characteristics (decreased consciousness, need for ventilator support, invasive monitoring) require admission into the intensive care units (ICU). In these units it is important to have prognostic indicators for planning the treatment, decision-making and optimizing the resources. We conducted a prospective study over 5 years, in which all ICH admitted to the ICU within 24 h were included. We assessed: age, etiology (hypertension, anticoagulation, vascular changes), level of consciousness by the Glasgow Coma Scale (GCS), radiological parameters upon admission (hematoma volume, location, subarachnoid hemorrhage, hydrocephalus, intraventricular hemorrhage (IVH) and mass effect (EM)), and the need for craniotomy surgery (CS) or ventricular drainage (VD). One month after admission, we analyze the factors associated with a good functional outcome using 2 scales: Glasgow Outcome Scale (GOS) and the Rankin scale and we analyze the factors associated with mortality. First, we perform the analysis in the overall sample and subsequently in the different ICH location, as the results may differ. 195 patients were included in the study. According to the variables analyzed and the results obtained by statistical analysis and multiple logistic regression we obtained the following results. Independent factors associated with a good functional outcome are, age in all ICH, supratentorial and deep, the GCS in all except lobar ICH, absence of hydrocephalus in the whole sample and the supratentorial and the absence of HIV in the whole sample and in deep ICH. In lobar ICH the only independent factor associated with a good functional outcome, is the volume, with a favorable outcome predictor volume of 32.2 mL. Independent factors associated with mortality are the GCS in the overall sample and in all the locations. Moderate or severe hydrocephalus is associated with mortality in the whole sample and in deep location. The EM is associated with mortality in the whole sample and in the supratentorial. The non-placement of the VD is associated with increased mortality in the overall sample and no SC is associated with increased mortality in the supratentorial ICH and lobar regions. The hemorrhage volume is a mortality predictor in lobar ICH and deep ICH, with a volume of 107,6 mL predicted mortality for the lobar and 42.8 mL for the deep location.