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Beim aggressiven Non-Hodgkin Lymphom (aNHL) handelt es sich um eine heterogene Gruppe lymphatischer Erkrankungen. Obwohl heutige Behandlungsregime hohe Ansprechraten erzielen können, erreichen viele Patienten keine komplette Remission. Für eine Verbesserung der Behandlungsstrategien sind zuverlässige und klinisch anwendbare prognostische Marker erforderlich. Vorherige Studien weisen darauf hin, dass das Zytokin Interleukin 10 (IL10) eine Rolle sowohl bei der Initiierung als auch für den Verlauf von Lymphomen spielen könnte. Bisherige Daten zu Assoziationen von IL10 Genvariationen und dem IL10 Serumspiegel mit dem klinischen Verlauf von aNHL sind widersprüchlich. Daher ist das Ziel dieser Studie zu klären, ob diese beiden Faktoren prognostische Relevanz für den klinischen Verlauf von aNHL in unabhängigen größeren klinischen Studienkohorten haben sowie die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die hierzu beitragen. Insgesamt wurden 1724 aNHL Patienten von drei verschiedenen klinischen Studien (NHL-B, RICOVER-60 und MInT) in diese Studie eingeschlossen. 604 Patienten kamen aus der RICOVER-60 Studie, wobei von 523 Patienten Serumproben verfügbar waren. Überlebenszeitanalysen zeigten, dass Patienten mit niedrigen IL10 Serumspiegeln im Vergleich zu Patienten mit erhöhten IL10 Serumspiegeln einen besseren klinischen Verlauf aufwiesen. Dies gilt auch für Patienten, die mit Rituximab zusätzlich zu Chemotherapie behandelt worden sind, welches die heutige Standardtherapie ist. Dies weist darauf hin, dass der IL10 Serumspiegel prognostische Relevanz für das klinische Ergebnis von aNHL haben könnte. Die Behandlung von Zielzellen mit IL10 in in vitro Versuchen scheint zu einer Reduktion der Rituximab-vermittelten antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC)), nicht aber der Komplement-vermittelten Zytotoxizität (complement dependent cytotoxicity (CDC)) zu führen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass in der RICOVER-60 Kohorte homozygote Träger des IL10-11.668AA ein besseres Behandlungsergebnis zeigen als Träger der anderen zwei Genotypen (OS: HR=0.6; CI= 0.38-0.95; EFS: HR=0.6; CI= 0.41-0.87). Diese Genvariation befindet sich innerhalb einer evolutionär konservierten Sequenz. Mittels Chromatin Immunopräzipitation (ChIP) modifizierter Histone konnte ermittelt werden, dass die Region um den IL10-11.668G/A sowie andere konservierte Sequenzen in transformierten B-Zellen Enhancer spezifische Histon Modifikationen aufweisen. Sie scheinen also in die Regulation des IL10 Gens involviert zu sein. Zudem wurde eine sehr lange nicht-kodierende RNA identifiziert, die vom IL10 Genlokus transkribiert wird. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen, dass IL10 eine wichtige Rolle für den Klinischen Verlauf von aNHL spielt, und liefern neue Erkenntnisse über Struktur und Regulation des IL10 Gens.

Die Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) oder Machado-Joseph-Krankheit (MJD) gehört zur Gruppe der neurodegenerativen Polyglutaminerkrankungen (PolyQ-Erkrankungen) und ist die häufigste autosomal-dominante zerebelläre Ataxie weltweit. Ein in der Länge hochvariabler Polyglutaminabschnitt ist vermutlich die Ursache für die Toxizität der ansonsten nicht verwandten Proteine, welche die PolyQ-Erkrankungen verursachen. Abgesehen von dem verlängerten Polyglutaminbereich scheinen die physiologische Funktion und der zelluläre Kontext dieser Proteine und ihrer Interaktionspartner entscheidend für die spezifische Pathogenese und den Krankheitsverlauf zu sein. Diese Arbeit soll dazu beitragen, genetische Interaktoren zu identifizieren, welche die PolyQ-Toxizität verstärken oder vermindern, um somit die molekularen Krankheitsmechanismen zu entschlüsseln, die durch die Trinukleotid-Wiederholungen ausgelöst werden.  Dafür wurde ein humanes, von Ataxin-3 abgeleitetes Transgen in den Facettenaugen von Drosophila exprimiert.  Die daraus resultierende Degeneration der Photorezeptoren induziert einen Raue-Augen-Phänotyp (Rough Eye Phenotype, REP) in adulten Fliegen. Um genetische Modifikatoren des REP zu identifizieren, wurde die Expression bestimmter Gene (Fliegengene mit einem humanen Ortholog, insgesamt ca. 7.500) augenspezifisch per RNAi vermindert. Mögliche Veränderungen im beobachteten REP sind dann höchstwahrscheinlich auf den RNAi-vermittelten Knockdown der Genexpression zurückzuführen. Damit wären die stummgeschalteten Kandidatengene zur Modifizierung der PolyQ-induzierten Neurotoxizität fähig.  Die auf diese Weise identifizierten Genprodukte sind in verschiedene biologische Prozesse involviert und stehen stellvertretend für unterschiedlichste molekulare Funktionen. Für eine Auswahl von Kandidatengenen wurden zusätzliche Untersuchungen angestellt, um die Art und das Ausmaß der Interaktionen zu bestimmen. Dabei wurden neue Modifikatorengene analysiert, welche z. B. in die Methylierung von tRNA oder den Sphingolipid-Metabolismus involviert sind. Diese Ergebnisse können neue Erkenntnisse bei der Aufklärung der Pathogenese der MJD und anderer PolyQ-Erkrankungen hervorbringen und gleichzeitig zum Verständnis der Rolle von Ataxin-3 und seinen Modulatorproteinen beitragen.

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Vor allem in der Schmerzforschung spielt eine Erfassung der Schmerztoleranzschwellen eine große Rolle. Ziel unserer Studie war es, die ideale Stimulationstemperatur zur Messung der Schmerztoleranz zu erarbeiten. In älteren Studien wurden diese Methoden bereits untersucht, entsprachen aber nicht den Kriterien evidenzbasierter Forschung. Zu diesem Zweck wurde eine randomisierte, kontrollierte Studie an 100 Probanden durchgeführt. Eine Verblindung fand nicht statt. Zum Einsatz kamen fünf Tests, zum einen der „cold-pressor“-Test, der Elektrostimulationstest, sowie drei „hot-pressor“-Tests bei 45°C, 47°C und 49°C. Die Studie fand bei standardisierten Testbedingungen im Rahmen von insgesamt fünf Sitzungen statt, in denen je einer der oben genannten Tests durchgeführt wurde. Potentielle Beeinflussung der nicht-gewünschten Umgebungsfaktoren auf die Studienergebnisse wurde durch standardisierte Testbedingungen so weit wie möglich minimiert. Insgesamt gab es bei keinem der Probanden unter den oben genannten maximalen Schmerzstimulationsexpositionen lang anhaltende unerwünschte Nebenwirkungen oder sensorische Störungen. Im Vergleich zu früheren Studien konnten bei einer deutlich höheren Probandenzahl die Kälteschmerztoleranzschwellenwerte bestätigt werden. Zu erkennen ist, dass die Variabilität der Inter-Probanden-Schwellenwerte bei elektrischen Reizen am niedrigsten ist, wahrscheinlich aber bedingt durch die Tatsache, dass viele Probanden maximal erlaubte Stromstärke tolerierten. Eine Heißwasserbadtemperatur von 45°C wird auch bei mehr als 60% der Probanden bis zu unserer gemessenen Maximaldauer von 300 Sekunden toleriert und bei einer Temperatur von 47°C von fast 10% der Probanden problemlos toleriert. Eine Wärmestimulation („hot-pressor“-Test) des Unterarmes im Heißwasserbad mit 49°C wird bei nur einem von 100 Probanden in der maximal erlaubten Zeit der Stimulation toleriert. Die Inter-Probanden-Variabilität ist vergleichbar zur Kaltwassertoleranz, jedoch ohne Korrelation der beiden Tests zueinander. Die gefundene hohe Variabilität der NRS-Werte bei allen Schmerzstimulationen hebt die Notwendigkeit einer detaillierten Definition der „tolerierten Schmerzintensität“ bei diesen Studien hervor.

Hintergrund: Die Neuroborreliose ist eine bei etwa 10-15% der Patienten auftretende Folge der Infektion mit Borrelien. Die typische Klinik im Erwachsenenalter besteht zumeist aus einer polyradikulitischen Symptomatik, die als Bannwarth-Syndrom bezeichnet wird. Dagegen manifestiert sich die Neuroborreliose im Kindes- und Jugendalter meist mit einer monolateralen fazialen Parese oder einer Meningitis. Während im Erwachsenenalter neuropsychologische Langzeitfolgen nach stattgehabter Neuroborreliose anzunehmen sind, ist das mögliche Ausmaß von Langzeitfolgen im Kindes- und Jugendalter bislang noch unklar. Methoden: Das untersuchte Patientenkollektiv bestand aus 29 Patienten, die im Kindes- oder Jugendalter im Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin der Universitätsmedizin Göttingen mit der Diagnose einer Neuroborreliose stationär behandelt wurden. Zum Zeitpunkt der Diagnose betrug das mittlere Alter der Patienten 9,0 ± 2,9 Jahre und es waren durchschnittlich 14,7 ± 3,4 Jahre zwischen Diagnosestellung und Testung vergangen. Das Patientenkollektiv wurde mit einer alters-, bildungs-, und geschlechtsgenormten, gesunden Kontrollgruppe (n=29) verglichen. Die Untersuchung setzte sich aus einer medizinischen Anamnese, einer neurologischen Untersuchung, Fragebögen zur psychiatrischen Beurteilung und einer neuropsychologischen Testbatterie zusammen. Den einzelnen neuropsychologischen Tests wurden Domänen zugeordnet. In der neuropsychologischen Testbatterie wurden die Domänen Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, verbales Lernen und Gedächtnis, non-verbales Lernen und Gedächtnis, visuo-konstruktive Funktionen und frontale Exekutivfunktionen geprüft. Ergebnisse: Die Probanden zeigten signifikant häufiger milde neurologische Einschränkungen. Am Häufigsten fand sich eine residuelle faziale Parese. Hierbei korrelierten die Ergebnisse der neurologischen Untersuchung nicht mit den Ergebnissen der neuropsychologischen Testung. In der neuropsychologischen Testbatterie fanden sich keine signifikanten Unterschiede zur gesunden Kontrollgruppe. Fazit: Im Gegensatz zur durchgemachten Neuroborreliose im Erwachsenenalter, scheint die Erkrankung im Kindes- und Jugendalter nicht mit relevanten neuropsychologischen Langzeitfolgen einherzugehen.

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung geht mit einer nachweislich erhöhten sympathischen Aktivität einher. Von Erkrankungen, wie der Herzinsuffizienz, die ebenfalls mit einer erhöhten sympathischen Aktivierung einhergehen, lässt sich ein die Prognose verschlechternder Effekt der erhöhten sympathischen Aktivierung annehmen. Auf dieser Annahme beruhend war das Ziel dieser Studie einen möglichen Zusammenhang zwischen sympathischer Aktivierung und Morbidität sowie Mortalität bei COPD zu untersuchen. In dieser Studie wurde in einem Follow-Up 20 Herzinsuffizienz-Patienten, 20 COPD-Patienten und 23 Kontrollpersonen, die mikroneurographisch untersucht wurden, telefonisch nach Krankenhausaufenthalten aufgrund ihrer Grunderkrankung befragt, beziehungsweise der Todeszeitpunkt ermittelt. Nach erfolgter statistischer Auswertung wurden die entsprechenden Kollektive nach klinischen Endpunkten in Subgruppen unterteilt und der Grad der initial mikroneurographisch gemessenen sympathischen Aktivierung verglichen. Sowohl Herzinsuffizienz- als auch COPD-Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung einen Krankenhausaufenthalt hatten oder verstarben, wiesen gegenüber Patienten, die keinen Krankenhausaufenthalt hatten, eine signifikant erhöhte sympathische Aktivierung auf. Durch diese Studie konnte bei COPD-Patienten erstmalig eine signifikante Assoziation einer erhöhten sympathischen Aktivierung mit einer gesteigerten Morbidität und Mortalität nachgewiesen werden. Nach ausführlicheren Untersuchungen bietet dieses noch junge Forschungsfeld perspektivisch eventuell die Möglichkeit, die bisherigen COPD-Therapien um eine kausalere, die Prognose potentiell verbessernde Therapie zu ergänzen.