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2011 führten wir eine Studie zur vergleichenden Selbsteinschätzung als Methode der Lehrevaluation durch. Die Studie bestand aus zwei Anteilen – Fokusgruppengesprächen als qualitativem und Befragungen der Studenten als quantitativem Anteil. Die Befragungen beinhalteten sowohl Selbsteinschätzungen als auch formative Testate vor und nach Absolvierung der Lehrveranstaltungen. Zunächst wurde untersucht welchen Stellenwert die Evaluation für die Studierenden hat. Es stellte sich außerdem die Frage ob ein paarweiser Vergleich studentischer Selbsteinschätzungen andere Ergebnisse als die Kalkulation des Lernzuwachses aus den Mittelwerten einer gesamten Studentenkohorte liefert. Weiterhin sollte gezeigt werden ob sich die Ergebnisse bei prospektiver Datenerhebung im Gegensatz zu retrospektiver Erhebung des initialen Leistungsstands ändern. Die Anzahl der pro Modul abzufragenden Lernziele, mit denen reliable Berechnungen möglich sind, sollten ermittelt werden. Außerdem war unklar ob das Ergebnis der vergleichenden Selbsteinschätzung durch psychometrische Größen wie das Selbstwertgefühl beeinflusst wird. Es stellte sich die Frage nach einer akzeptablen Kriteriumsvalidität. Zuletzt sollte, wenn möglich, ein Cut-Off-Wert für die Unterscheidung erfolgreich und erfolglos gelehrter Inhalte definiert werden. Der Stellenwert der Evaluation wurde von den Studierenden, die an den Fokusgruppengesprächen teilgenommen haben, als sehr hoch eingestuft. Zudem wurde der Lernzuwachs als wichtiges Kriterium in der Lehrevaluation identifiziert. Die group-level-Analyse bot gegenüber der individual-level-Analyse deutliche Vorteile. Die breite Streuung der Korrelationskoeffizienten zwischen subjektiven und objektiven individuellen Lernzuwachsberechnungen wies auf die Nachteile der individuellen Berechnung hin. Der Vergleich der prospektiven mit der retrospektiven Erhebung des Leistungsstandes zu Modulbeginn zeigte keine relevanten Unterschiede. Bei Einschluss von 39 Lernzielen lag die Schwankungsbreite bei unter 10%. Ein Einfluss des Selbstwertgefühls auf die vergleichende Selbsteinschätzung konnte nicht bestätigt werden. Die Studie gab Hinweise auf eine akzeptable Kriteriumsvalidität des Evaluationsinstruments. Der Cut-Off-Wert für die Unterscheidung von erfolglos und erfolgreich gelehrten Inhalten konnte für die aggregierten Selbsteinschätzungen (sALZ) bei 54,7% ermittelt werden.

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Der Signaltransduktor und Aktivator der Transkription 1 (STAT1) ist ein Mitglied der konservierten Proteinfamilie von zytokinregulierten Transkriptionsfaktoren und spielt bei vielen biologischen Prozessen, wie beispielsweise der Steuerung der Immunantwort und der Zellproliferation, eine entscheidende Rolle. Bei Stimulation der Zellen mit Interferon-gamma (IFN-gamma) phosphorylieren rezeptorassoziierte JAK-Kinasen einen kritischen Tyrosinrest im Carboxyterminus von STAT1. Die Tyrosin-phosphorylierten STAT1-Homodimere akkumulieren daraufhin im Zellkern, wo sie spezifische Bindestellen in den Promotoren von STAT1-abhängigen Zielgenen erkennen. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob drei oberflächenexponierte und konservierte Aminosäurereste in der DNA-Bindedomäne (Lys 359, Lys 361 und Asp 367) an der Weiterleitung der Signalintensität beteiligt sind. Zu diesem Zweck führte ich einen Mutageneseansatz durch und substituierte die drei Aminosäurerreste zu Alaninen, doch keiner der drei erhaltenen Punktmutanten zeigte eine gegenüber dem Wildtyp-Molekül geänderte Kinetik der Tyrosin-Phosphorylierung, der induzierbaren Kernakkumulation sowie der Dissoziation von hochaffinen DNA-Bindestellen. Auch blieben die transkriptionelle Aktivierung eines Reportergenkonstrukts und die Expression von sämtlichen der untersuchten IFN-gamma-abhängigen endogenen Zielgene durch die Mutationen unverändert. Zusammendfassend fand ich keine Unterschiede im detektier-baren Verhalten der Mutanten gegenüber dem Wildtyp-Molekül. Doch kann nicht ausgeschlossen werden, dass sich Änderungen in den hier nicht erfassten nicht-kanonischen STAT1-Funktionen ergeben könnten, die kausal für die Homologie dieser Reste verantwortlich sind.

Herzinsuffizienz ist ein weltweites Gesundheitsproblem mit hoher Morbidität und Mortalität und immer noch schlechter Prognose. Ein charakteristisches Merkmal der molekularen und damit verbundenen strukturellen Veränderungen, die der terminalen Insuffizienz vorangehen ist die durch Desensitivierungsmechanismen vermittelte Abnahme des beta-adrenergen (β-AR) Signalmoleküls zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) auf der einen Seite und der gleichzeitigen Zunahme des von natriuretischen Peptiden (NP) und Stickstoffmonoxid (NO) generierten zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP) auf der anderen Seite. Während hohe cAMP-Spiegel im Herzen als schädlich gelten, werden cGMP-abhängige Signalkaskaden vorwiegend als protektiv verstanden. Amplitude, Lokalisation und Halbwertszeit beider Signalmoleküle werden durch spezifische Enzyme, den Phosphodiesterasen (PDE) reguliert. Unter der PDE-Superfamilie wird die Isoform PDE2 als einzige von cGMP aktiviert, um dann verstärkt cAMP abzubauen und steht damit im Zentrum eines negativen Crosstalks dieser beiden Signalwege. PDE2 ist sowohl in der humanen als auch der experimentellen Herzinsuffizienz hochreguliert und scheint dort am β-AR Desensitivierungsprozess beteiligt zu sein. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die pathophysiologische Rolle der PDE2 im Herzen näher charakterisiert. Es wird gezeigt, dass die PDE2 nicht nur in Kardiomyozyten, sondern auch in kardialen Fibroblasten exprimiert wird. In Fibroblasten inhibieren cAMP/cGMP-Signalwege die Transformation von kardialen Fibroblasten (CF) zu Myofibroblasten (MyoCF), einem zellulären Phänotyp, der unter anderem mit der persistenten Fibrotisierung des erkrankten Herzgewebes in Verbindung gebracht wird. In CF führte eine Überexpression von PDE2 zu eine starken Abnahme der basalen und β2-AR-vermittelten cAMP-Synthese und war ausreichend, um in Abwesenheit exogener, pro-fibrotischer Stimuli die Transformation zum MyoCF zu induzieren. In Übereinstimmung zeigten funktionale Analysen mit künstlich hergestelltem Bindegewebe aus PDE2-überexprimierenden CF eine deutliche Zunahme der Gewebssteifigkeit. PDE2 übte keinen Einfluss auf basale oder durch das atriale NP generiertes cGMP aus und reduzierte nur partiell die NO-induzierte cGMP-Akkumulation. Interessanterweise waren beide Stimuli in der Lage, trotz niedriger cAMP-Spiegel die PDE2-induzierte CF-Transformation zum MyoCF zu verhindern und lassen daher eine Redundanz dieser beiden sonst so gegensätzlichen Signalwege vermuten. Zur Untersuchung von PDE2 in Kardiomyozyten wurde ein transgenes (TG) Mausmodell mit spezifischer kardialer Überexpression herangezogen. Die Basalcharakterisierung zeigte eine erniedrigte Herzfrequenz (HR) mit kompensatorisch erhöhter, basaler Kontraktionskraft, sowie eine verminderte Maximalantwort bezüglich der HR nach akuter β-AR Stimulation. Auf molekularer Ebene war dieser Phänotyp mit einer verminderten Phosphorylierung verschiedener β-AR Zielstrukturen wie Troponin I, Phospholamban und Ryanodinrezeptor-2 assoziiert. Langzeitstudien belegten, dass eine Überexpression von PDE2 keine pathologischen Konsequenzen hat, sondern im Gegenteil die durchschnittliche Lebensspanne der Tiere eher verlängerte. Erste Studien im Herzinsuffizienzmodel der transversalen Aortenkonstriktion (TAC) zeigten bisher eine beständig erniedrigte HR und verminderte Wanddicken bei allerdings vergleichbarer Abnahme der kardialen Kontraktionskraft. Trotz der klaren Befunde und neuen Erkenntnisse über die vielfältige Rolle der PDE2 im Herzen lässt sich bisher noch nicht klar belegen, ob eine zusätzliche Aktivierung von myokardialen PDE2 tatsächlich im Sinne einer intrazellulären β-AR-Blockade die Progression zur Herzinsuffizienz verlangsamen oder verhindern könnte. Weitere darauf aufbauende Untersuchungen, wie z.B. eine akut induzierbare Aktivierung bzw. Deaktivierung in experimentellen Herzinsuffizienzmodellen könnten den Weg für die Entwicklung klinisch anwendbarer Ansätze zur therapeutischen Modulation dieser viel versprechenden Zielstruktur ebnen.

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