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Her2-positiver Brustkrebs, der Subtyp des Mammakarzinoms, bei dem eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors-2 (ErbB2/Her2) vorliegt, hat für die betroffenen Frauen eine besonders schlechte Prognose. Eine positive Korrelation zwischen der ErbB2-Expression in Brusttumoren und der Expression des Makrophagen-Migration-inhibierenden Faktors (MIF), einem inzwischen gut bekannten tumorfördernden Protein, konnte bereits gezeigt werden. Ferner konnte gezeigt werden, dass MIF durch das Hitzeschockprotein 90 (Hsp90) in einem Mausmodell des Her2-positiven Brustkrebses stabilisiert wird. Der zugrundeliegende Mechanismus war bisher unverstanden. In dieser Doktorarbeit konnte erstmalig demonstriert werden, dass Hitzeschockfaktor-1 (HSF-1), der Transkriptionsfaktor der stressinduzierten Hitzeschockproteine (HSP), einschließlich Hsp90, in ErbB2-überexprimierenden SK-BR-3-Brustkrebszellen konstitutiv durch ErbB2 aktiviert wird. Durch eine Behandlung mit dem ErbB2-Inhibitor CP724.714 konnte die aktivierende Serin326-Phosphorylierung von HSF-1 verhindert werden. Als Folge wird, wie durch Western-Blot-Analysen gezeigt, die HSP-Maschinerie inhibiert und tumorfördernde Hsp90-Klienten wie MIF, Akt, mutiertes p53, ErbB2 und HSF-1 destabilisiert. Außerdem konnte die unterbleibende HSF-1-Aktivierung durch quantitative PCR-Analysen und Immunfluoreszenzmikroskopie bestätigt werden. Die mechanistischen Untersuchungen konnten die hier erstmalig beschriebene ErbB2-Akt-HSF-1-Achse aufdecken, über die HSF-1 in SK-BR-3-Zellen reguliert wird. Ferner konnte eine ErbB2-Inhibition sogar die HSF-1-Aktivierung durch einen Hitzeschock unterbinden. Unsere Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, dass die ErbB-2-Überexpression in SK-BR-3-Zellen eine konstitutive HSF-1-Aktivierung bewirkt, mit der Folge, dass tumorfördernde Hsp90-Klienten wie MIF, HSF-1 selbst, ErbB2 und mutiertes p53 stabilisiert werden. Die neu entdeckte ErbB2-Akt-HSF-1-Hsp90-Klienten-Achse legt möglicherweise neue Angriffspunkte für zusätzliche Pharmaka bei der Therapie Her2-positiven Brustkrebses offen.

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ZIEL Die Auswirkungen von Endokrinen Disruptoren (ED) auf die Reproduktionsorgane sind umfangreich untersucht, da eine Vielzahl endokrin wirksamer Substanzen östrogene und antiandrogene Wirkungen haben. Da sowohl Östrogen- als auch Androgenrezeptoren auch am Herzen nachgewiesen werden konnten, wurde in der vorliegenden Arbeit der Frage nachgegangen, ob ED auch direkte Wirkungen auf den Herzmuskel haben. METHODEN Die Untersuchungen erfolgten am Rattenmodell. Als Kontrollgruppe dienten orchidektomierte männliche Ratten. Getestet wurden folgende Substanzen, die den Tieren über das Futter zugesetzt wurden: Die Phytoöstrogene Genistein (Gen), Resveratrol (Res) und 8-Prenylnaringenin (8-PN), die UV-Filter-Substanzen Benzophenon-2 (BP-2), 4-Methylbenzyliden-Camphor (4-MBC) und Octylmethoxycinnamat (OMC), denen eine östrogene Wirkung zugeschrieben wird, sowie die die Steroidhormone Östradiol (E2) und Testposteron (T). Weiterhin wurden die Pestizide Linuron (Lin) und Procymidon (Pro) untersucht, die dagegen antiandrogene Wirkung haben und deshalb an intakten Tieren getestet wurden. Untersucht wurden einerseits die Herzmuskelfaserfläche mittels histomorphometrischer Auswertung, andererseits die Anzahl der proliferierenden Zellen mittels immunzytologischer Färbung mit Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA). ERGEBNISSE Die Orchidektomie führte zu einer signifikanten Verkleinerung der Herzmuskelfaserfläche sowie einer Erhöhung der proliferierenden Zellen. Unter den östrogen wirksamen Substanzen führten - bis auf 4-MBC und OMC - alle Testsubstanzen sowie die E2 und T zu einer signifikanten Vergrößerung der Herzmuskelfaserfläche , wobei Res den stärksten Effekt hatte. Alle Testsubstanzen außer 8-PN erzeugten außerdem eine Verringerung der proliferierenden Zellen. Hier zeigte sich der kleinste Anteil an proliferierenden Zellen bei 4-MBC. Bei den Substanzen mit bekannter antiandrogener Wirkung, Lin und Pro, bewirkte lediglich Lin eine signifikante Vergrößerung der Herzmuskelfaserfläche. Auch der Anteil an proliferierenden Zellen wurde durch die Gabe von Lin und Pro kaum beeinflusst. SCHLUSSFOLGERUNG Alle untersuchten Endokrinen Disruptoren hatten Auswirkungen auf das Herz. Einige Wirkungen der Substanzen mit bekannter östrogener Wirkung entsprechen nicht denen von E2, weshalb hier von anderen, Östrogenrezeptor-unabhängigen Wirkmechanismen ausgegangen werden muss. Die beiden antiandrogenen Substanzen Lin und Pro zeigten keine wesentliche Wirkung auf den Herzmuskel der intakten Tiere. Zur Klärung der Frage, ob die Veränderungen am Herzmuskel gesundheitsschädlich für den Menschen sind, sind weitere Untersuchungen nötig.

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Eine Fraktur, welche nicht innerhalb von 4 Monaten ausheilt bezeichnet man als verzögerte Knochenheilung. Kommt es innerhalb von 6 bis maximal 8 Monaten nicht zur Knochenintegrität spricht man von einer Pseudarthrose. Trotz moderner Knochenosteosynthese und Osteoinduktiven Substanzen sind Knochenheilungsstörungen immer noch eine häufige und ernste Komplikation. Um die Qualität der Behandlung von Pseudarthrosen in der Klinik für Unfallchirurgie, Plastische und Wiederherstellungschirurgie der Universität Göttingen zu verbessern, wurde das Outcome von 175 Patienten mit Ergebnissen der aktuellen Literatur verglichen. Die fünf häufigsten Frakturlokalisationen Tibia, Femur, Humerus, Scaphoid und Clavicula wurden dabei detailliert untersucht.

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