Das Jahr 2000 wird oft als Meilenstein der Entwicklung der Humangenetik bezeichnet. Eine Relevanz für die praktische Medizin erlangt das Humangenom-Projekt jedoch erst, wenn die Funktion der einzelnen Gene in komplexen physiologischen Systemen und die genetische Variabilität aufgeklärt sind. Die hier vorgelegten Studien beruhen auf der Annahme, dass der Einfluss genetischer Variabilität nicht nur im Vergleich kranker und gesunder Menschen sichtbar wird, sondern auch in der Variabilität physiologischer Parameter in der Allgemeinbevölkerung nachweisbar ist. Grundlage aller Studien war eine medizinische Untersuchung von gesunden eineiigen und zweieiigen Zwillingspaaren. Es wurde für Kennwerte des Herz-Kreislauf-Systems die Stärke genetischer Einflüsse (Heritabilität) bestimmt. Weiterhin erfolgten Kopplungs- und Assoziationsanalysen mit ausgewählten Kandidatengenen. Der Einfluss spezifischer Gene auf die Blutdruckregulation, die Herzgröße, EKG-Parameter sowie Blutfette konnte nachgewiesen werden. Weiterhin wurde der prinzipielle Nachweis erbracht, dass die funktionelle Untersuchung einzelner Gene in unausgelesenen Stichproben realisierbar ist. / The year 2000 is often called a milestone in the history of human genetics. The knowledge of the sequence of the human genome will only become relevant for clinical medicine when the function of genes within complex physiological systems as well as the genetic variability will be revealed. The studies reported here are based on the assumption that the influence of genetic variability does not only become obvious by comparison of affected and unaffected subjects but is as well detectable in the variability of physiological parameters in the general population. All studies are based on testing healthy mono- and dizygotic twins. We determined the heritability of various cardiovascular parameters. Furthermore selected candidate genes were tested by linkage and association analyses. We could demonstrate the influence of specific genes on blood pressure regulation, heart size, ECG and lipids. These studies are a proof of principle for the functional analysis of single genes in unselected random samples.

Trotz intensiver Forschung ist die Ätiologie der sporadischen amyotrophen Lateralsklerose (sALS) weiterhin unbekannt. Zahlreiche Anzeichen deuten allerdings auf eine Mitbeteiligung von oxidativem Streß an der Pathogenese der sALS hin. So fand sich eine verminderte Aktivität der zellulären Glutathion-Peroxidase (GPX-1), eines als Radikalenfänger fungierenden Enzyms, in den Gyrus praecentrales bei sALS-Patienten. Zusätzliche Studien fanden eine Trinukleotid-Expansion des GGG-repeats im 1. Exon des für die GPX-1 kodierenden Gens. Da Trinukleotid-Expansionen bei einer Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Kennedy-Syndrom und der spinozerebellären Ataxie nachgewiesen werden konnten, war das Ziel dieser Arbeit, eine fragliche Mitbeteiligung dieser Trinkukleotid-Expansion der GPX-1 an der Pathogenese der sALS zu klären. Nach Etablierung der Methode bestehend aus einer Kombination von Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus (RFLP) zeigte sich, dass der Genotyp 4*5 bei einer Gruppe von 231 sALS-Patienten signifikant häufiger vertreten war, wohingegen der Genotyp 5*6 in der Kontrollgruppe signifikant überrepräsentiert war. Im Vergleich zu bisher veröffentlichten Ergebnissen ließ sich der Genotyp 4*4 in der Kontrollgruppe signifikant häufiger nachweisen. Ursache hierfür könnte - neben einem tatsächlich erhöhten Risiko, an sALS zu erkranken - der Zusammenhang mit einem C/T-Polymorphismus der GPX-1 sein, der zu einem Austausch von Prolin zu Leucin führt. Die für Leucin kodierende Variante tritt hierbei nur zusammen mit 5 GCG-repeats auf, während die für Prolin kodierende Variante mit dem Auftreten von 4 und 6 GCG-repeats korreliert. / In spite of intensive research efforts the ethiology of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (sALS) remains unknown. Various indices indeed suggest an involvement of oxidative stress in the pathogenesis of sALS. Thus a decreased activity of the cellular glutathione peroxidase (GPX-1) in gyrus praecentrales of sALS patients could be detected, an enzym strongly participating in the clearence of free radicals. Additional studies uncovered a trinucleotid expansion of a GCG repeat in the 1st exon of the gene coding for GPX-1. Such trinucleotid expansions play a major role in a variety of neurodegenerative disorders like the Kennedy Syndrom and spinal-cerebellary ataxia. Goal of this work was to disclose a possible involvement of the GCG expansion in the pathogenesis of sALS. Through the successful establishment of the methodology consisting of a combination of polymerase chain reaction (PCR) and restriction fragment length polymorphism (RFLP) we could demonstrate a significant decrease of the genotype 4*5 in a group of 231 sALS patients, whereas the genotype 5*6 was overrepresented in the control group. Compared to hitherto publications we detected an increased occurrence of the 4*4 genotype in the control group. Besides an effective increased risk to contract sALS, the distribution of the GCG-repeat expansion could originate from another C/T polymorphism of GPX-1-gene leading to a substitution of proline with leucine. The leucine coding mutation occurs together with 5 GCG repeats, whereas the proline coding mutant correlates with 4 and 6 GCG-repeats.

Überkopfsportler*innen führen häufige Wurf- und Schlagbewegungen über Kopf bzw. der Horizontallinie aus und sind hohen Risiken für Verletzungen der Schultergelenke ausgesetzt. Die Identifikation von Risikofaktoren und adäquate Diagnostik sind für die Entwicklung gezielter präventiver und therapeutischer Interventionen essentiell. Die vorliegende Arbeit zielt darauf ab, Risikofaktoren für überlastungsbedingte Schulterbeschwerden bei Überkopfsportler*innen zu identifizieren sowie diagnostische Möglichkeiten zu erweitern und zu optimieren. Die Ergebnisse sollen Rückschlüsse auf grundlegende Verletzungsmechanismen der Schulter bei Überkopfsportler*innen liefern und zur Entwicklung und Verbesserung präventiver und therapeutischer Maßnahmen beitragen. Im Rahmen dieser Dissertation wurde der Kerlan-Jobe Orthopaedic Clinic Shoulder and Elbow Score, ein Fragebogen zur patientenbezogenen Erfassung der Funktionsfähigkeit von Schulter und Ellenbogen bei Überkopfsportler*innen, ins Deutsche übersetzt, kulturell adaptiert und validiert. Des Weiteren wurden methodische Aspekte der ultraschallgestützten Untersuchung des subakromialen Raumes mittels der akromiohumeralen Distanz (AHD) untersucht, wobei die untersuchten Auswertemethoden eine ausgezeichnete Reliabilität aufwiesen. Darüber hinaus konnten Einflussfaktoren auf die AHD-Messung ermittelt werden, wobei eine erhöhte Aktivität der Schultermuskulatur zu größeren AHD-Reduktionen bei der Schulterabduktion führte. Außerdem zeigten sich kurzfristige Effekte handballspezifischer Belastung im Sinne einer Verringerung der AHD, welche durch Schulterabduktion sowie einer geringen Abduktionskraft verstärkt wurde und somit das Risiko für Schulterverletzungen erhöhen kann. Diese Arbeit liefert relevante Erkenntnisse über Risikofaktoren von Schulterverletzungen bei Überkopfsportler*innen und Einflussfaktoren der ultraschallgestützten AHD-Messung. Außerdem entstand der erste deutsche validierte Fragebogen für Überkopfsportler*innen. / Overhead athletes who perform frequent overhead throwing and striking movements as part of their sport-specific motions are at high risk for both acute and chronic overuse-related injuries of the shoulder joints. In order to develop specific therapeutic interventions and preventative measures, individualized diagnosis and risk factor identification are essential. The present work aims to identify risk factors for overuse-related shoulder symptoms in overhead athletes and to expand and optimize diagnostic capabilities. The results provide conclusions on basic injury mechanisms of the shoulder in overhead athletes and contribute to the development and improvement of preventive and therapeutic measures. In this dissertation, the Kerlan-Jobe Orthopaedic Clinic Shoulder and Elbow Score, a questionnaire for patient-related assessment of functional capacity of the shoulder and elbow in overhead athletes, was translated into German, culturally adapted, and validated. Furthermore, methodological aspects of acromiohumeral distance (AHD) acquisition using diagnostic ultrasound were investigated. The optimal evaluation method of the AHD measurement showed excellent intra-rater and inter-rater reliability. Factors affecting the AHD measurement were also identified, with increased shoulder muscle activity resulting in greater AHD reductions in shoulder abduction. In addition, short-term effects of handball-specific loading on AHD were assessed. In response to loading, AHD decreased, with shoulder abduction enhancing this mechanism. Low abduction strength had a negative effect on AHD maintenance, which may increase the risk of shoulder injury. This work provides relevant knowledge about risk factors of shoulder injuries in overhead athletes as well as influencing factors in AHD measurement using ultrasonography. In addition, the first German validated questionnaire specifically tailored for the group of overhead athletes was developed.

Die Dissertation befasst sich mit einer Form der Heilkunde, die Astrologie und Medizin kombinierte, und im antiken Babylonien (heute südlicher Irak) in der spätbabylonischen Zeit existierte (6–1. Jh. v. Chr.). Enthalten sind Editionen und Untersuchungen zu Keilschrifttafeln mit astro-medizinischen Texten, größtenteils aus Archiven und Tempelbibliotheken der beiden Orte Babylon und Uruk, den wichtigsten Zentren des wissenschaftlichen Lebens in dieser Zeit. Besondere Aufmerksamkeit wird hierbei dem Tierkreis sowie dem Mikrozodiak gewidmet, und dem Prozess der Integration astrologischen Wissens in die Heilkunst. Eines der betrachteten astromedizinischen Systeme ist das Stein-Pflanze-Holz-Schema. In diesem System wurden Materialien aus den drei Gruppen im Namen des Schemas den Tierkreiszeichen zugeordnet. Es gab neben der mit dem Tierkreis verbundenen Standardversion, die einen kalendarischen Vorläufer hatte, auch eine erweiterte Version in Verbindung mit den 144 Mikro-Tierkreiszeichen. Das einfache Zodiakschema wurde auch in den iatromathematischen Kalender integriert, ein astromedizinisches System, das u. a. aus einer Gruppe von Kalendertexten bestand, die für jeden Tag des schematischen 360-Tage-Kalenders pharmakologisch-therapeutische Anweisungen enthielten, und der Melothesie, einem Konzept, das jedem der Tierkreiszeichen einen Einfluss auf eine bestimmte Region des menschlichen Körpers zuschrieb. Die babylonische Astromedizin bildete die Grundlage für die spätere hellenistische Astromedizin, die viele der Konzepte und Methoden übernahm. / The thesis deals with a form of medicine combining astrology and medicine that existed in ancient Babylonia (now southern Iraq) in the late Babylonian period (6th-1st centuries BC). Editions and studies of astro-medical cuneiform tablets are included, mostly originating from archives and temple libraries in the two cities of Babylon and Uruk, the main centers of scholarly life in that era. Particular consideration is given to the zodiac and the micro-zodiac and to the process by which astrological knowledge began to be integrated into the healing arts. One astro-medical therapeutic system is the so-called ‘stone-plant-wood’-schema. In this system materials from the three groups of nature in the name of the schema are associated with the zodiacal signs. Two different versions of it existed: a standard one in connection with zodiac (which had a calendrical forerunner) and an advanced version in connection with the 144 micro-zodiac signs. The standard zodiac schema was also integrated in a comprehensive iatromathematical calendar, an astro-medical system which consisted inter alia of a group of calendar texts (menologies that give prescriptions for each day of the schematic 360-day calendar), remedies made of animal substances that were associated with the signs of the (micro)-zodiac, and melothesia i.e. a concept ascribing to each of the zodiac signs an influence on a specific region of the human body. Late Babylonian astrological medicine formed the basis for later Hellenistic astro-medicine which adopted many of the Babylonian concepts and methods.

Komplette pharmakologische Unterbrechung des Baroreflexes mittels eines Ganglienblockers führt zu einer starken Zunahme der Wirkung vasoaktiver Substanzen auf den Blutdruck. Eine ähnliche Überempfindlichkeit gegenüber vasoaktiven Substanzen ist auch bei Erkrankungen zu beobachten, die mit Schädigungen des afferenten oder des efferenten Schenkels des Baroreflexes einhergehen. Variabilität der Baroreflexfunktion innerhalb der Population trägt somit in erheblichem Umfang zur Variabilität des Ansprechens auf vasoaktive Substanzen bei. Durch Vergleich der Wirkung kreislaufwirksamer Substanzen oder physiologischer Interventionen vor und während Ganglienblockade können zentrale und periphere Effekte voneinander unterschieden werden. Mit dieser Methode können Änderungen der vaskulären Sensitivität und der Pufferfunktion des Baroreflexes bei Krankheitszuständen charakterisiert werden. / Complete pharmacological interruption of the baroreflex using ganglionic blockade is associated with a profound increase in the blood pressure response to vasoactive substances. Similar hypersensitivity to vasoactive substances can be observed in disorders that involve the afferent arc or the efferent arc of the baroreflex. Therefore, interindividual variability in baroreflex function contributes substantially to the variability in the responsiveness to vasoactive substances. Comparison of the response to cardiovascular medications before and during ganglionic blockade can be used to dissect central and peripheral effects. This approach is also useful to characterize changes in vascular sensitivity and in baroreflex buffering function in diseases.

Stürze sind weltweit die zweithäufigste Ursache für Verletzungen und Todesfälle, und stellen eine massive Belastung für jedes Gesundheitssystem dar. Die meisten Stürze resultieren aus einer fehlgeschlagenen Reaktion auf unerwartete Störungen der Fortbewegung, wie z. B. Stolpern oder Ausrutschen. Unter den vielen bestehenden Interventionsmodellen, die auf das Risiko von Stürzen abzielen, sind bewegungsbasierte Interventionen die kosteneffektivsten. Da bei den meisten Trainingsansätzen die verbesserte Gleichgewichtsfähigkeit nur begrenzt auf untrainierte Situationen übertragen werden kann, müssen Faktoren, wie die Retention und die Dosis-Wirkungs-Beziehung noch ermittelt werden. Des Weiteren sind die Mechanismen, welche den wirksamen Trainingsmaßnahmen zugrunde liegen, noch nicht vollständig erforscht. Training der grundlegenden Mechanismen zur Wiederherstellung des Gleichgewichts (d. h. die Gegenrotation von Körpersegmenten und die Modulation der Unterstützungsfläche) unter instabilen Bedingungen, sowohl unter den trainierten Bedingungen als auch unter unbekannten Bedingungen, verbessert. Darüber hinaus erhöhte dieses Training die kraftgenerierende Kapazität der Muskeln der unteren Extremitäten, was die Ausführung von Gleichgewichtswiederherstellungsreaktionen weiter fördert. Auf der Grundlage dieser vielversprechenden Ergebnisse versucht diese Arbeit, Kenntnisse über die zugrundeliegenden neuromechanischen Anpassungen dieses vorteilhaften Trainingsansatzes, zu liefern. Robustheit kann als Folge verschiedener Modulationen von Muskelsynergien entstehen. Die Wahl der Strategie von Faktoren wie der Ausprägung der Störung, sowie der Ausprägung und Beschränkungen der Bewegungsaufgabe, und der wahrgenommenen Herausforderung für das Gleichgewicht bestimmt wird. Außerdem erhöht das Training auf instabilen Oberflächen nicht per se die mechanischen Anforderungen an die Beinmuskulatur. Die Zunahme der Muskelkraft scheint daher eine Folge neuronaler Anpassungen zu sein. / Falls are the second leading cause of unintentional injury and death worldwide. Among manifold causes, most fall result from a failed response to unexpected perturbations such as a trip or slip. Fall-related injuries can significantly impair quality of life, and their consequences represent a massive burden for any healthcare system. Amid fall prevention paradigms, exercise-based interventions are the most cost-effective. However, most training approaches have a limited transfer to untrained situations and the underlying mechanisms of effective training interventions are still not fully understood. Training the execution of the fundamental balance recovery mechanism (i.e., counterrotating body segments and increasing the base of support) in the presence of perturbations has been reported as an alternative capable of improving balance recovery performance in both trained and non-trained situations and of increasing the force capacity of the lower limb, further promoting the execution of balance recovery reactions. Based on these promising results, this thesis endeavours to provide insight into the fundamental elements promoting the neuromechanical adaptations underpinning the reported advantages of this training paradigm. The analysis of the neuromuscular responses to unstable surfaces during a training session revealed different strategies to cope with perturbations and increase robustness. These different modulations of muscle synergies depend on several factors such as the characteristics of the task and the individual capacities. Moreover, training on unstable surfaces did not increase the mechanical demands upon the leg muscles per-se. Thus the gains in muscle force observed after training the fundamental mechanism of balance recovery onto unstable surfaces are likely a consequence of neural adaptations.

Von regenerativen Zellen freigesetzte vesikuläre Strukturen mit einer Lipiddoppelmembran, sogenannte extrazelluläre Vesikel (EVs), stellen einen vielversprechenden Ansatz dar zukünftig Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu behandeln. In diesem Zusammenhang untersuchte die vorliegende Arbeit die Eignung von EVs allogener humaner Herzzellen (CardAP-Zellen) als mögliches Therapeutikum für Erkrankungen des Herzens. Zu diesem Zwecke wurden die EVs durch differentielle Zentrifugation aus dem konditionierten Medium von CardAP-Zellen nach Kultivierung mit oder ohne pro-inflammatorische Zytokine gewonnen. Die so isolierten EV- Präparationen beider Konditionen zeigten vergleichbare Konzentrationen und verfügten sowohl über charakteristische vesikuläre Strukturen als auch transportierte Moleküle, wie die Tetraspanine. Allerdings wiesen stimulierte EVs im Gegensatz zur nichtstimulierten Vergleichsgruppe ein größeres Repertoire an miRNAs und kleinere Durchmesser auf. In verschiedenen in vitro Analysen konnte zudem nachgewiesen werden, dass EVs von CardAP-Zellen i) die Angiogenese fördern, ii) die Apoptose von Herzzellen vermindern, iii) nur schwach immunogen sind und iv) induzierte Immunreaktionen verringern können. Dabei wurden teils deutliche Unterschiede zwischen den induzierten Effekten von EVs aus stimulierten und nichtstimulierten Konditionen dokumentiert, die darauf schließen lassen, dass verschiedene Mechanismen in der Empfängerzelle angeregt werden durch die Interaktion mit den jeweiligen EVs. Insbesondere konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass CD14+ Immunzellen eine essentielle Rolle bei der immunmodulierenden Wirkung der EVs in induzierten Immunreaktionen besitzen. Zusammenfassend stellen EVs von allogenen CardAP-Zellen ein aussichtsreiches therapeutisches Werkzeug für Herz-Erkrankungen dar und zukünftige Studien werden klären, ob eine Anwendung im Menschen möglich ist. / From cells released vesicular structures with a lipid bilayer, the so-called extracellular vesicles (EVs), cannot reproduce but can affect important processes in a recipient cell. EVs of regenerative cells represent a promising therapeutic approach. In this context, the present work investigated whether heart diseases could be treated in the future by using EVs from allogeneic regenerative human cardiac cells (CardAP cells). For this purpose, EVs were isolated by differential centrifugation from the conditioned medium of CardAP cells cultured with or without pro-inflammatory cytokines. These obtained EV preparations from both EV biogenesis conditions exhibited comparable concentrations, characteristic vesicular structures, and characteristic transported molecules, such as the tetraspanins. However, stimulated EVs showed a larger repertoire of miRNAs and smaller diameters in contrast to their unstimulated counterpart. Most importantly, different in vitro analysis demonstrated that the isolated EVs from CardAP cells i) promote angiogenesis, ii) decrease cardiac cell apoptosis, iii) have a low immunogenicity, and iv) can reduce induced immune responses. Interestingly, differences were documented in these beneficial features between stimulated and unstimulated EV preparations, suggesting that different mechanisms in the recipient cell are stimulated by the interaction with the respective EVs. Moreover, CD14+ cells (mainly monocytes) were shown to play an essential role in the detected immunomodulation of EVs. In summary, EVs from CardAP cells appear to be a promising therapeutic tool for cardiac diseases and further studies will clarify open questions such as the efficacy in the organism.

Die Erkrankung Diabetes mellitus stellt eine wesentliche medizinische und ökonomische Her-ausforderung für das deutsche Gesundheitssystem dar. Weitgehend ungeklärt sind jedoch die Kostenunterschiede alternativer Behandlungsstrategien. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirtschaftlichkeit von Insulin glargin gegenüber relevanten Therapiealternativen bei Patien¬ten mit insulinbehandeltem Typ-2-Diabetes aus der Perspektive der deutschen GKV unter-sucht. Dazu wurden vier pharmakoökonomische Evaluationen mittels Kosten-Minimierungs-Ansatz auf der Basis von Studien- und Routinedaten durchgeführt. Die therapeutische Äqui-valenz der verglichenen Behandlungsverfahren wurde als gesichert vorausgesetzt. In allen vier Wirtschaftlichkeitsanalysen konnte die Kosteneffektivität von Insulin glargin ge-genüber relevanten Komparatoren gezeigt werden. Beim Vergleich der basalunterstützten ora-len Therapie (BOT) mit der prandialen Insulintherapie (SIT) ergaben sich auf Basis der APOLLO-Studie jährliche Pro-Kopf-Einsparungen in Höhe von 722 € zugunsten von Insulin glargin. Geringere Behandlungskosten zeigten sich auch gegenüber Insulin detemir in der BOT auf Basis der Rosenstock-RCT sowie in der Basal-Bolus-Therapie (ICT) auf Basis der Hollander-RCT. Die jährlichen Pro-Kopf-Einsparungen zugunsten von Insulin glargin betru-gen 486 € in der BOT und 684 € in der ICT. Schließlich ergab auch der Behandlungs¬kosten¬vergleich von Insulin glargin mit dem langwirksamen NPH-Insulin auf der Basis ambulanter Routinedaten niedrigere jährliche Behandlungskosten zugunsten von Insulin glargin. Die Ein-sparungen pro Patient und Jahr betrugen 198 € und waren unabhängig vom Behandlungsre-gime (BOT oder ICT). Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit unterstreichen den Stellenwert qualitätsgesicherter Wirtschaftlichkeitsanalysen zur rationalen Ressourcenallokation im Rahmen der Insulin¬therapie des Typ-2-Diabetes mellitus.:Inhaltsverzeichnis 1 Einführung 1 1.1 Kosten des Diabetes mellitus 1 1.2 Epidemiologie des Diabetes mellitus 3 1.3 Behandlung des Diabetes mellitus 4 1.4 Wirtschaftlichkeit in der Diabetestherapie 7 2 Zielsetzung 9 3 Pharmakoökonomische Evaluationen 9 3.1 APOLLO-Studie 9 3.1.1 Design und Ergebnisse der klinischen Studie 9 3.1.2 Zielsetzung der pharmakoökonomischen Analyse 10 3.1.3 Material und Methoden 11 3.1.3.1 Mengenerfassung 11 3.1.3.2 Kostenermittlung 15 3.1.3.3 Sensitivitätsanalysen 18 3.1.4 Ergebnisse 20 3.1.5 Diskussion 24 3.2 Rosenstock-Studie 30 3.2.1 Design und Ergebnisse der klinischen Studie 30 3.2.2 Zielsetzung der pharmakoökonomischen Analyse 31 3.2.3 Material und Methoden 31 3.2.4 Ergebnisse 34 3.2.5 Diskussion 36 3.3 Hollander-Studie 39 3.3.1 Design und Ergebnisse der klinischen Studie 39 3.3.2 Zielsetzung der pharmakoökonomischen Analyse 40 3.3.3 Material und Methoden 40 3.3.4 Ergebnisse 42 3.3.5 Diskussion 44 3.4 LIVE-SPP-Studie 47 3.4.1 Design der Beobachtungsstudie 47 3.4.2 Zielsetzung der pharmakoökonomischen Analyse 48 3.4.3 Patienten und Methoden 48 3.4.3.1 Ein- und Ausschlusskriterien 48 3.4.3.2 Datenerfassung 48 3.4.3.3 Kostenermittlung 49 3.4.3.4 Statistische Auswertung 51 3.4.3.5 Sensitivitätsanalysen 51 3.4.4 Ergebnisse 52 3.4.5 Diskussion 54 4 Bewertung der Ergebnisse im Kontext der aktuellen pharmakoökonomischen Datenlage 58 4.1 Literaturrecherche 59 4.2 Insulin glargin in der BOT im Vergleich zu anderen Behandlungsregimen (SIT und CT) 62 4.2.1 4T-Studie 62 4.2.2 HEART2D-Studie 63 4.2.3 PHAZIT-Studie 64 4.2.4 LAPTOP-Studie (Deutschland) 65 4.2.5 Diabetes-Mellitus-Modell (1) 66 4.2.6 LAPTOP-Studie (Kanada, Österreich) 67 4.2.7 Zusammenfassung (Regimevergleiche) 67 4.3 Insulin glargin in der BOT versus Insulin detemir in der BOT 68 4.3.1 L2T3-Studie 69 4.3.2 Persistenzanalyse (1) 71 4.3.3 Zusammenfassung 72 (Insulin glargin versus Insulin detemir in der BOT) 4.4 Insulin glargin in der ICT versus Insulin detemir in der ICT 72 4.4.1 LIVE-COM-Studie 73 4.4.2 Wiesner-Studie (Typ-1-Diabetes) 76 4.4.3 IMS-Datenbankanalyse-1 (Typ-1-Diabetes) 80 4.4.4 Indirekter Vergleich (Typ-1-Diabetes) 82 4.4.5 Zusammenfassung 84 (Insulin glargin versus Insulin detemir in der ICT) 4.5 Weitere Studien zum Vergleich von Insulin glargin und Insulin detemir 84 4.5.1 LIVE-KK-2-Studie 84 4.5.2 InsightHealth-Datenbankanalyse-1 86 4.5.3 Zusammenfassung 89 (Insulin glargin versus Insulin detemir) 4.6 Insulin glargin versus NPH-Insulin in der BOT und ICT 91 4.6.1 LIVE-SPP-Studie 92 4.6.2 Persistenzanalyse (2) 94 4.6.3 Diabetes-Mellitus-Modell (2) 95 4.6.4 Endpunkstudien 96 4.6.5 LIVE-DE-Studie 97 4.6.6 LIVE-KK-1-Studie 102 4.6.7 InsightHealth-Datenbankanalyse-2 103 4.6.8 IMS-Datenbankanalyse-2 (Typ-1-Diabetes) 104 4.6.9 Discrete Event Simulation-D (Typ-1-Diabetes) 106 4.6.10 Discrete Event Simulation-CH (Typ-1-Diabetes) 108 4.6.11 LIVE-GERI-Studie 109 4.6.12 Zusammenfassung 110 (Insulin glargin versus NPH-Insulin) 5 Zusammenfassung 111 6 Literaturverzeichnis 118 7 Publikationen 134 7.1 Comparison of treatment costs in inadequately controlled type 2 135 diabetes in Germany based on the APOLLO trial with insulin glargine. Journal of Medical Economics 2009; 12(2): 87-97 7.2 Comparison of one-year costs of type 2 diabetes treatment with 146 insulin glargine or insulin detemir in a basal supported oral therapy (BOT) in Germany. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2010; 2: 129-137 7.3 Cost comparison of insulin glargine with insulin detemir in a 155 basal-bolus regime with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes in Germany. German Medical Science 2010; 8: Doc 17 doi: 10.3205/000106 7.4 Resource utilisation and costs in patients with type 2 diabetes 164 treated with insulin glargine or conventional basal insulin under real-world conditions in Germany: LIVE-SPP study. Journal of Medical Economics 2008; 11: 695-712 8 Anlagen 182 8.1 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 182 8.2 Lebenslauf 183 8.3 Danksagung 185 8.4 Veröffentlichungen 186 188

Bewegungsstabilität wird durch die Fähigkeit des neuromuskulären Systems adäquat auf Störungen der Bewegung antworten zu können erreicht. Einschränkungen der Stabilität werden z. B. mit Sturzrisiko in Verbindung gebracht, was schwere Konsequenzen für die Lebensqualität und Kosten im Gesundheitssystem hat. Nach wie vor wird debattiert, wie eine geeignete Bewertung von Stabilität vorgenommen werden kann. Diese Arbeit behandelt den maximalen Lyapunov Exponenten. Er drückt aus, wie sensitiv das System auf kleine Störungen eines Zustands reagiert. Eine Zeitreihe wird zunächst mittels zeitversetzter Kopien in einen mehrdimensionalen Raum eingebettet. In dieser rekonstruierten Dynamik berechnet man dann die Steigung der mittleren logarithmischen Divergenz initial naher Punkte. Die methodischen Konsequenzen für die Anwendung dieser Systemtheorie auf Bewegungen sind jedoch bislang unzureichend beleuchtet. Der experimentelle Teil zeigt klare Indizien, dass es bei Bewegungen weniger um die Analyse eines komplexen Systemdeterminismus geht, sondern um verschieden hohe dynamische Rauschlevel. Je höher das Rauschlevel, desto instabiler das System. Anwendung von Rauschreduktion führt zu kleineren Effektstärken. Das hat Folgen: Die Funktionswerte der Average Mutual Information, die bisher nur zur Bestimmung des Zeitversatzes genutzt wurden, können bereits Unterschiede in der Stabilität zeigen. Die Abschätzung der Dimension für die Einbettung (unabhängig vom verwendeten Algorithmus), ist stark von der Länge der Zeitreihe abhängig und wird bisher eher überschätzt. Die größten Effekte sind in Dimension drei zu beobachten und ein sehr früher Bereich zur Auswertung der Divergenzkurve ist zu empfehlen. Damit wird eine effiziente und standardisierte Analyse vorgeschlagen, die zudem besser imstande ist, Unterschiede verschiedener Bedingungen oder Gruppen aufzuzeigen. / Reductions of movement stability due to impairments of the motor system to respond adequately to perturbations are associated with e. g. the risk of fall. This has consequences for quality of life and costs in health care. However, there is still an debate on how to measure stability. This thesis examines the maximum Lyapunov exponent, which became popular in sports science the last two decades. The exponent quantifies how sensitive a system is reacting to small perturbations. A measured data series and its time delayed copies are embedded in a moredimensional space and the exponent is calculated with respect to this reconstructed dynamic as average slope of the logarithmic divergence curve of initially nearby points. Hence, it provides a measure on how fast two at times near trajectories of cyclic movements depart. The literature yet shows a lack of knowledge about the consequences of applying this system theory to sports science tasks. The experimental part shows strong evidence that, in the evaluation of movements, the exponent is less about a complex determinism than simply the level of dynamic noise present in time series. The higher the level of noise, the lower the stability of the system. Applying noise reduction therefore leads to reduced effect sizes. This has consequences: the values of average mutual information, which are until now only used for calculating the delay for the embedding, can already show differences in stability. Furthermore, it could be shown that the estimation of the embedding dimension d (independently of algorithm), is dependent on the length of the data series and values of d are currently overestimated. The greatest effect sizes were observed in dimension three and it can be recommended to use the very first beginning of the divergence curve for the linear fit. These findings pioneer a more efficient and standardized approach of stability analysis and can improve the ability of showing differences between conditions or groups.

Die technikgestützte Rehabilitation wird im Rahmen der Schlaganfallbehandlung als therapeutisches Verfahren zur Wiedererlangung der motorischen Bewegungsfähigkeit oberer Extremitäten eingesetzt. Zudem wächst durch die Digitalisierung des Alltags und den demographischen Wandel das Forschungsinteresse an telerehabilitativen Behandlungskonzepten, die die Schlaganfallversorgung durch den Einsatz von Informations- und Kommunikationstechnologien ergänzt sowie erweitert. Dabei wird das Ziel verfolgt, einen dauerhaften und nachhaltigen Therapieerfolg zu ermöglichen. Durch die Möglichkeit zur Vernetzung der stationären sowie ambulanten Rehabilitation mit der Nachsorge soll eine kontinuierliche, über die notwendigen Gesundheitssektoren der Schlaganfallbehandlung hinweg, eine Begleitung der Patient:innen durch die betreuenden Behandler:innen gewährleistet werden. Der erfolgreiche Einsatz entsprechender Therapiesysteme in der Nachsorge verlangt einen benutzerzentrierten Entwicklungsprozess. Ausgangspunkt sollten die von den beteiligten Nutzer:innengruppen gestellten Anforderungen an derartige Systeme sein. Das Ziel der vorliegenden Arbeit besteht darin, auf verschiedene Aspekte des Technikeinsatzes und die damit einhergehende Zufriedenheit sowie Akzeptanz der technikgestützten Schlaganfallrehabilitation und Nachsorge der beteiligten Nutzer:innengruppen einzugehen. Eine Kombination aus drei explorativen Untersuchungen, einer Grundlagenbefragung und zwei empirischen Feldstudien, analysieren abhängige Faktoren des Technikeinsatzes, um entsprechende Auswirkungen auf die Entwicklung und Praxis abzuleiten. Im Rahmen der Grundlagenbefragung werden das Nutzungsverhalten sowie die Nutzungsbereitschaft von Informations- und Kommunikationstechnologien von Schlaganfallpatient:innen und Behandler:innen analysiert. Daraus abgeleitet werden notwendige Ressourcen, die bereitgestellt werden müssen, um technikgestützte Verfahren sowohl in der Rehabilitation als auch Nachsorge zu ermöglichen. Die erste empirische Studie untersucht Veränderungen im Nutzer:innenerleben, der Zufriedenheit und Technikakzeptanz, zwischen zwei Therapiegeräten in der klassischen Versorgung mit zwei experimentellen Therapiesystemen mit visuellem und zum Teil haptischem Feedback. In einer zweiten Feldstudie werden zeitbezogene Veränderungen untersucht, die bei längerfristiger Nutzung über zehn Behandlungseinheiten mit dem Bi-Manu-Interact auftreten können. / Using technically assisted rehabilitation in stroke treatment as a therapeutic procedure to regain motor mobility of upper extremities. In addition, the digitalisation of everyday life and demographic change are increasing research interest in telerehabilitative treatment concepts, which supplement and expand stroke care by using information and communication technologies. The aim is to achieve lasting and sustainable therapeutic success. The possibility of integrating in-patient and out-patient rehabilitation with aftercare is intended to ensure that patients are continuously accompanied by the attending physicians across the necessary health sectors of stroke treatment. The successful use of appropriate therapy systems in aftercare requires a user-centered development process. The starting point should be the requirements placed on such systems by the user groups involved. The aim of the present study is to deal with different aspects of the use of technology and the associated satisfaction as well as acceptance of the technology-supported stroke rehabilitation and aftercare of the participating user groups. A combination of three explorative studies, a basic survey and two empirical field studies analyse dependent factors of the use of technology in order to determine corresponding effects on development and practice. The basic survey analyses the usage behaviour and readiness of stroke patients and therapists to use information and communication technologies. From this, resources are derived to enable technology-supported procedures in rehabilitation and aftercare. The first empirical field study investigates changes in user experience, satisfaction and technology acceptance between two therapy devices in classical care with two experimental therapy systems with visual and partly haptic feedback. The second field study investigates time-related changes that can occur with long-term use of more than ten therapy units with the therapy system "Bi-Manu-Interact".