Zur Charakterisierung der myokardialen SR Ca2+-Transportaktivität nach experimentellem Myokardinfarkt wurde 10-15 Wochen alten Ratten die linke Koronararterie unterbunden und sechs Wochen später die Funktion und Expression der Ca2+-ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums untersucht. Ein Teil der Tiere wurde mit dem Carnitin-Palmitoyl-Transferase-1- Inhibitor Etomoxir behandelt, der die mitochondrale Oxidation von langkettigen Fettsäuren hemmt und dadurch verstärkt Glukoseoxidation bewirkt. Diese Stoffwechselumstellung sollte die Schädigung der myokardialen Funktion und die gestörte zelluläre Ca2+-Homöostase nach Myokardinfarkt vermindern. Die mit Etomoxir behandelten Tiere wiesen nach sechs Wochen eine deutlich verminderte Infarktgröße auf. Durch die CPT-1-Hemmung entstand eine starke biventrikuläre Hypertrophie. Darüber hinaus ergaben sich Hinweise auf den Erhalt einer normalen Wandspannung des linken Ventrikels und einer verbesserten Kontraktilität gegenüber der unbehandelten Gruppe. Unter Etomoxir zeigte die für die diastolische Ca2+ Senkung verantwortliche ATP-abhängige Ca2+-Rückbindung in das SR verbesserte Transportraten. Damit korrelierte der immunchemisch gemessene erhöhte SERCA2a-Proteinspiegel. Die Ergebnisse lassen vermuten, daß es infolge einer Behandlung mit Etomoxir nach Myokardinfarkt zu einer verbesserten Zellstoffwechsellage des ischämisch nicht irreversibel geschädigten Myokards kommt. Dafür scheint die verstärkte Glukoseoxidation bei Hemmung der Oxidation langkettiger Fettsäuren im Herzmuskel verantwortlich zu sein. Die Größe des infarzierten Areals wird begrenzt, dadurch lassen sich zum Teil verbesserte hämodynamische Parameter und gesteigerte SR Ca2+-Transportraten und SERCA2a-Proteinspiegel erklären. Auf die Hämodynamik hat sicherlich auch die durch Etomoxir erfolgte myokardiale Hypertrophie einen wesentlichen Einfluß. Für weitere Studien bleibt abzuklären, durch welchen Mechanismus Etomoxir seine verbessernde Wirkung nach Myokardinfarkt entfaltet. Außerdem ist zu prüfen, ob nach akutem Myokardinfarkt beim Menschen mit dem Prinzip der chronischen Verschiebung der myokardialen Substratverwertung von Fettsäure- nach Glukoseoxidation eine verbesserte Überlebensrate und das Hinauszögern bzw. Verhindern einer Dekompensation des Herzens zu erreichen ist. / To characterise the activity of sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ after myocardial infarction the left coronary artery of 10-15 week old male rats was ligated; six weeks later function and expression of the SR Ca2+-pump ATPase (SERCA2a) transport in the surviving myocardium was investigated. Part of the animals were treated with the carnithin palmitoyltransferase-1 (CPT-1) inhibitor etomoxir (8mg/kg/d for six weeks) to decrease the oxidation of long chain fatty acids. Due to the drug-induced shift from fatty acid to carbohydrate utilization an attenuated myocardial dysfunction and an improved SR Ca2+ handling homeostasis in the surviving myocardium could be expected. The etomoxir treated rats showed a decreased infarct size six weeks after coronary ligation. Due to CPT-1 inhibition a significant biventricular hypertrophy was observed. In addition, the treatment normalized elevated LVEDP and improved contractility. Compared to sham-operated controls treatment with etomoxir caused an enhanced SR Ca2+ uptake activity that correlated with increased immunoreactive SR Ca2+-ATPase levels. The results suggest that chronic inhibition of CPT-1 after myocardial infarction improves the metabolism of reversible damaged tissue. It appears that increased oxidation of glucose and inhibition of long chain fatty acid oxidation is responsible for this effect. Limitation of the infarct size induces improvement of haemodynamic parameters, increases SR Ca2+ uptake and protein levels of SERCA2a. Further studies are required to find out whether etomoxir is able to delay the development of congestive heart failure in humans and whether it could decrease mortality in patients after myocardial infarction.

Der Aufgabenschwerpunkt dieser Arbeit bestand in der Untersuchung der Serum-Prolaktin- Werte von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) (n=60) und anderen Kollagenosen bzw. Vaskulitiden. Es konnte gezeigt werden, daß ein Teil der SLE-Patienten erhöhte PRL-Werte hat (33,3%). Bei den Patienten mit sonstigen Kollagenosen und Vaskulitiden lag dieser Anteil bei 11,1%. Es handelt sich dabei um eine (idiopathische) Hyperprolaktinämie mit meist nur geringfügigen Erhöhungen des Prolaktins. Von besonderem Interesse war die Frage nach der Existenz eines Zusammenhanges zwischen dem Serum-Prolaktin-Wert und der klinischen bzw. serologischen Krankheitsaktivität bei SLE- Patienten. Diesbezüglich gab es bisher zahlreiche Untersuchungen mit widersprüchlichen Ergebnissen. Als Ergebnis dieser Studie ließ sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Serumprolaktin und sowohl dem ECLAM-Score als auch der Anti-dsDNA- und Anti-Cardiolipin (IgG)-Antikörperkonzentration der SLE-Patienten nachweisen. Diese Ergebnisse bestätigten sich bei Verlaufsuntersuchungen, bei denen die klinische Krankheitsaktivität, die Anti-dsDNA-Antikörper- und die Prolaktinkonzentration der SLE- Patienten korrelierten. Um der Frage der Bedeutung des Prolaktins für den Krankheitsverlauf des SLE auf den Grund zu gehen, wurden periphere mononukleäre Zellen (PBMC) der Patienten (n=11) mit PRL in vitro inkubiert und ihre Aktivität hinsichtlich der Produktion von Gesamt-IgG und Zytokinen untersucht. Eine Einflußnahme des Prolaktins auf die Zytokinproduktion konnte nicht beobachtet werden. Anders verhielt es sich mit der IgG-Produktion der SLE-PBMC. Diese ließ sich, im Gegensatz zu der normaler PBMC, durch Prolaktin in erhöhter (100ng/ml) und sogar in physiologischer (20ng/ml) Konzentration steigern. Dabei konnte eine Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität der SLE-Patienten festgestellt werden. Das Ergebnis verdeutlicht, daß Prolaktin möglicherweise schon in einer physiologischen Konzentration aktivitätssteigernd auf SLE-PBMC wirkt. Bei Annahme der Übertragbarkeit dieser in vitro- Ergebnisse auf in vivo-Verhältnisse, läßt sich die Bedeutung der Höhe der Serum-Prolaktin- Konzentration für die Krankheitsaktivität der SLE-Patienten abschätzen. Gleichzeitig stellt sich die Frage nach dem therapeutischen Nutzen der medikamentösen Kontrolle des Serumprolaktins, insbesondere bei SLE-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität. Neben der Frage, ob PRL Autoimmunprozesse unterhält, sollte aber auch interessieren, ob es sie möglicherweise sogar initiiert. Diesbezüglich gibt es unterschiedliche Vermutungen. Als Modell für die Untersuchung dieser Frage dient der Prolaktinompatient, dessen Immunsystem lange Zeit erhöhten PRL-Konzentrationen ausgesetzt ist. In dieser Studie wurden 39 Prolaktinompatienten auf das Vorhandensein von Autoantikörpern (ANA, Anti-dsDNA) im Serum und von klinischen Befunden im Sinne einer Autoimmunerkrankung untersucht. Dabei wurde ein erhöhtes Vorkommen von Antinukleären-Antikörpern (ANA) bei Prolaktinompatienten im Vergleich zu Gesunden festgestellt (59 vs. 18%). Allerdings hatte sich nur bei einer Patientin eine Autoimmun-Erkrankung (Sjögren-Syndrom und Hashimoto- Thyreoiditis) manifestiert. Es kann also festgestellt werden, daß Prolaktin allein anscheinend nicht in der Lage ist, die klinische Manifestation von Autoimmunerkrankungen herbeizuführen, obwohl es die Produktion von Autoantikörpern begünstigt. / Prolactin (PRL) is a peptide hormone with immunomodulatory properties. The current work addressed whether PRL is involved in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE). PRL serum levels were determined in patients with SLE (52 female, 8 male) and healthy controls. 33.3% of the patients showed a mild hyperprolactinemia, whereas healthy controls had exclusively normal levels of PRL in their sera. There was a positive correlation of the SLE disease activity assessed by the ECLAM-score as well as the levels of anti-dsDNA- and anti-cardiolipin antibodies with the respective PRL serum levels. Furthermore, the influence of PRL on peripheral mononuclear cells (PBMC) was examined in vitro by incubation of these cells with PRL for 7 days. PRL (at concentrations of 20 and 100ng/ml) was shown to significantly enhance the IgG production in PBMC from patients with SLE (n=11, mean: 579.3?476.4ng/ml vs mean: 1084?601.3ng/ml, p

Das präoperative Staging ist von eminenter Bedeutung für die Planung einer differenzierten chirurgischen Therapiestragie für gastrointestinale Tumoren. Die endoskopische Sonographie hat sich inzwischen als das Verfahren mit der höchsten Genauigkeit in der lokoregionären Ausbreitungdiagnostik von Tumoren des Ösophagus, Magens, Pankreas und Kolorektums etabliert. Es bestehen jedoch verschiedene Limitationen, die den klinischen Stellenwert der bisher verfügbaren endosonographischen Techniken einschränken. Eine wesentliche Limitation der Endosonographie ist die ungenügende Sensitivität für Fernmetastasen. Ziel dieser Arbeit war es, die Ergebnisse des präoperativen Staging gastroinestinaler Tumoren durch innovative endosonographische Verfahren und die kombinierte laparoskopische Diagnostik mittels Staging-Laparoskopie und laparoskopischer Sonographie zu optimieren. Im Hinblick auf eine Verbesserung der lokoregionären Ausbreitungsdiagnostik wurden verschiedene neue diagnostische und interventionelle endosonographische Techniken entwickelt und klinisch evaluiert. Für die differenzierte Abklärung von Kurabilität und Resektabilität gastrointestinaler Tumoren im Rahmen der Staging-Laparoskopie wurde ein systematischer Untersuchungs-algorhythmus für die kombinierte laparoskopische Diagnostik etabliert. Die Ergebnisse der Staging-Laparoskopie im Vergleich zum konventionellen Staging wurden bei mehr als 600 Patienten prospektiv dokumentiert und der Stellenwert für die chirurgische Therapieplanung analysiert. Die Resultate unserer Untersuchungen demonstrieren, daß das lokoregionäre Staging gastrointestinaler Tumoren durch neue endosonographische Techniken wie die Minisonden-Endsonographie, 3D-Endosonographie und endosonographische Punktionsverfahren weiter verbessert werden kann. Als sensitive Methode für die Diagnostik intraabdomineller Fernmetasen stellt die Laparoskopie eine ideale Ergänzung des lokoregionären endosonographischen Staging dar. Der kombinierte Einsatz dieser minimal invasiven Techniken ermöglicht eine verbesserte präoperative Beurteilung der Resektabilität und Kurabilität gastrointestinaler Tumoren. Hierdurch kann die Planung einer differenzierten chirurgischen Tumortherapie optimiert werden. / Accurate preoperative staging of gastrointestainal tumors is essential for planning of surgical therapy. Endoscopic ultrasound has improved evaluation of locoregional tumor spread significantly. However, there are some technical problems that limit the clinical value of endoscopic ultrasound with currently available techniques. The most important limitations is the insatisfactory sensitivity for metastatic disease. We have developed new technologies for endoscopic ultrasound that can overcome most of the problems encountered with conventional endoscopic ultrasound. Furthermore a staging algorithm including the use of laparoscopy and laparoscopic ultrasound was evaluated to enhance the sensitivity for distant metastases. The results of our studies show that innovative endoscopic techniques, i.e. miniprobe ultrasonography, 3D endoscopic ultrasound and endoscopic ultrasound guided can improve the accuray of endoscopic ultrasound in the staging of gastrointestinal cancers. Laparoscopy and laparoscopic ultrasonography are ideal adjunct to endoscopic ultrasound, because both increase the sensitivity for distant metastases significantly. Combined staging with innovative endoscopic techniques and staging laparoscopy facilitates planning of surgery and multimodal therapy.

Die Therapie von disseminierten malignen Tumoren durch Chemotherapie allein oder in Kombination mit Bestrahlung oder Hyperthermie führt nur in 20-50% zu einem Ansprechen. Dieser Behandlungserfolg wird häufig dadurch limitiert, daß im Verlauf der Therapie zur Entwicklung einer Chemoresistenz kommt. Ziel der Arbeit war es, eine generelle Analyse der Proteinexpression in der in vitro herbeigeführten Chemoresistenz durchzuführen. Dafür wurden Zellkulturen von Magen-, Kolon-, Pankreas, Mammakarzinom und Fibrosarkom die eine Resistenz gegen Daunorubicin und Mitoxantron besitzen benutzt und mit der zweidimensionalen Gelelektrophorese im immobilisierten pH-Gradienten (pH 4,0-8,0) in der ersten Dimension und einen linearen Polyarcylamidgel (12%) in der zweiten Dimension analysiert. Nach Färbung in Coomassie blau wurde eine rechnergestützte Imageanalyse mit dem PDQuest System durchgeführt. Proteinspots die eine auffällige Änderung zeigten wurden isoliert, und nach enzymatischer Gelhydrolyse mikrosequenziert bzw. durch Massenspektrometrie und anschließender micropore HPLC Analyse identifiziert. Acht Proteine, die in den chemoresistenten Zellinien überexprimiert waren, konnten identifiziert werden: Thioredoxin, Annexin 1; Cofilin, Stratifin(14-3-3sigma), Rho-GDP-Dissoziations Inhibitor, Fettsäurebindendes Protein(E-FABP), Adenin Phosphoribosyl Transferase, und BCSG-1 / The therapy of advanced cancer using chemotherapy alone or in combination with radiation or hyperthermia yields an overall response rate of about 20-50%. This success is often marred by the development of resistance to cytostatic drugs. The aim was to study the global analysis of protein expression in the development of chemoresistance in vitro. We therefore used a cell culture model derived from the gastric, colorectal, pancreatic, mamma carcinoma and fibrosarcoma cell line selected to daunorubicin and mitoxantrone. These cell lines were analysed using two-dimensional electrophoresis in immobilized pH-gradients (pH 4.0-8.0) in the first dimension and linear polyacrylamide gels (12%) in the second dimension. After staining with coomassie brilliant blue, image analysis was performed using the PDQuest system. Spots of interest were isolated using preparative two-dimensional electrophoresis and subjected to microsequencing after enzymatic hydrolysis in gel, mass spectrometric data and sequencing of the peptides after their fractionation using microbore HPLC identified. Eight proteins were identified that were overexpressed in chemoresistant cell lines: Thioredoxin, Annexin 1, Cofilin, Stratifin(14-3-3sigma), Rho-GDP-dissoziation Inhibitor, fatty acid binding protein(E-FABP), adenin phosphoribosyl Transferase, and BCSG-1.

Untersuchungen der letzten Jahre deuten darauf hin, daß Virusinfektionen ein potentieller Modulator der menschlichen Allergieentstehung sind. Die folgende Studie untersucht, ob frühkindliche Infektionen mit CMV, EBV und VZV einen protektiven Effekt auf die Entstehung atopischer Erkrankungen im späteren Leben haben. Die Studie berücksichtigt sowohl die humorale, als auch die zelluläre Immunantwort auf Virusinfektion. Die humorale Immunantwort wurde serologisch im Verlauf bei 672 Kindern von Geburt bis zum 7. Lebensjahr untersucht (ELISA). Die Antikörper-Titer für CMV, EBV und VZV im Alter von 1 Jahr und 3 Jahren wurden mit den atopischen Manifestationen (atopische Dermatitis, Asthma bronchiale, Rhinokonjunktivitis, Gesamt-Serum-IgE und atopische Sensibilisierung) verglichen. Die TH1 Immunantwort (intrazelluläre IFN gamma Produktion) wurde bei 100 Kindern mit und ohne atopische Manifestationen im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren nach CMV Stimulation untersucht (Durchflußzytometrie). Signifikante Unterschiede in den Häufigkeiten atopischer Symptome zwischen Kindern mit positivem und negativem Antikörper-Titer gegen CMV, EBV und VZV konnten nicht gezeigt werden. Auf zellulärer Ebene zeigte sich, daß Kinder und Jugendliche ohne atopische Symptome auf Virus-Stimulation (CMV-Antigen bzw. Peptid) statistisch ebenso häufig mit einer IFN-gamma-Produktion (TH1-Immunantwort) reagieren wie Kinder und Jugendliche mit atopischen Krankheitszeichen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie können die Hypothese eines protektiven Effekts viraler Infektion, zumindest der Herpesgruppe, in den ersten Lebensjahren hinsichtlich einer späteren Allergieentstehung nicht bestätigen. Die Zusammenhänge der Entwicklung atopischer Erkrankungen sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Es gilt weiterhin zu erforschen, in welchem Maße frühkindliche Infekte, neben Allergenexposition, Ernährung, Luftschadstoffen und familiärer Prädisposition die Allergogenese beeinflussen. / Studies of the last years indicated that virus infections are a potential modulator of the human allergogenesis. The following study analysed if infections with CMV, EBV and VZV in early childhood have a protective effect on the development of atopic disorders in later life. The study considered the humoral and cellular immuneresponse to virus infection. The humoral immuneresponse of 672 children were serologically followed up from birth to the age of seven years (ELISA). The antibody titres of CMV, EBV and VZV at the age of 1 year and 3 years were compared with the atopic manifestations (atopic dermatitis, asthma bronchiale, rhinoconjunctivitis, total serum IgE levels and atopic sensitiziation) at the age of seven years. The TH1 immuneresponse (intracellular IFN gamma production) of 100 atopic and nonatopic children at the age of 1 year to 16 years were analysed after CMV stimulation (flowcytometry). There was no significant difference in atopic manifestations between seven-year-old children with seropositivity and seronegativity (CMV, EBV, VZV) in early childhood. Nonatopic children showed the same T cell reactivity after CMV stimulation like atopic children. The study could not show a protective effect of herpesvirus infections in early childhood on the development of atopic disorders in later life. Further studies will help to understand the influence of virus infections on the human allergogenesis.

The effect of normothermic (36.2°C ± 0.6°C) cardiopulmonary bypass (CPB) on splanchnic blood flow (SBF), splanchnic oxygen transport (DO2 spl) and splanchnic oxygen consumption (VO2 spl), splanchnic lactate uptake and gastric mucosal pH (pHi) was studied in 12 male patients (ejection fraction 0.4) undergoing coronary artery bypass grafting. SBF was estimated by the constant-infusion indocyanine green (ICG) technique using a hepatic venous catheter. DO2spl, VO2spl and splanchnic lactate uptake were calculated using the Fick principle after the induction of anaesthesia, during aortic cross-clamping, after CPB, and 2 and 7 h after admission to the intensive care unit (ICU). SBF, DO2spl and VO2spl did not decrease during CPB but increased after ICU admission, whereas pHi decreased 7 h after ICU admission. Initial ICG extraction was 0.78, which decreased to 0.54 during aortic cross-clamping and remained low thereafter. During normothermic cardiopulmonary bypass there was no deterioration of global splanchnic oxygen supply. The increased arterial blood lactate concentrations were not associated with a decreased splanchnic lactate uptake and are not the result of a decreased gasrointestinal blood flow. Increased blood lactate concentrations and decreased pHi and ICG extraction fraction are consistent with a systemic inflammatory response to CPB.

Während der letzten Dekade neurobiologischer Forschung wurde deutlich, dass inflammatorische Vorgänge in einem Netwerk nicht-neuronaler und neuronale Zellen wesentlich zur Entstehung und zur Progredienz einiger wichtiger neurodegenerativer Erkrankungen beitragen. Therapeutische Ansätze sollten daher auch auf die Protektion initial überlebender Neurone vor dieser sekundären inflammatorischen Schädigung zielen. Ein wesentlicher Bestandteil dieser sekundären Schädigung besteht aus der Migration von Makrophagen und Mikrogliazellen in die Regionen neuronaler Schädigung, wo sie grosse Mengen an toxischen Zytokinen und Sauerstoffradikalen freisetzen. In einer Makrophagen-ähnlichen Zelllinie, sowie in phagozytierenden Mikrogliazellen wurde eine nukleäres proteolytisches System identifiziert, dass in der Lage war, oxidativ geschädigte Kernproteine zu erkennen und abzubauen. Im Gegensatz zu dem bisherigen Konzept relativer Langlebigkeit der Histonproteine, wurde diese nach oxidativer Schädigung innerhalb von Minuten abgebaut und vom Chromatin entfernt. Dieser schnelle Abbau war von der nicht-kovalenten Interaktion der automodifizierten Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) mit dem 20S Proteasom abhängig. Die PARP-1 wurde somit als ein Signalmolekül zwischen dem Chromatinschaden und der Einleitung einer protektiven Zellantwort charakterisiert, die Mikrogliazellen das Überleben ihres eigenen Aktivierungszustandes ermöglicht. Es zeigte sich, dass dieses PARP-Proteasom-System in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad Makrophagen-ähnlicher Zellen abhängig ist und auch funktionell in die Chemotherapieresistenz humaner Leukämiezellen involviert ist. Darüberhinaus regulierte die PARP-1 auch die Expression des Integrins CD11a durch Interaktion mit dem translozierten NF-kappaB und HMG-I(Y) und dadurch die Migration von Mikrogliazellen zum Ort der neuronalen Schädigung. Diese Ergebnisse machem die PARP-1 zu einem potentiellen Ziel therapeutischer Interventionen zur Verhinderung der destruktiven Migration von Mikrogliazellen, womit eine Protektion initial überlebender Neurone vor weiterer inflammatorischer Schädigung erreicht werden könnte. / During the last decade of neurobiological research, it became clear that inflammatory pathways in the CNS, involving a network of non-neuronal and neuronal cells, are contributing mainly to the onset and progress of several major neurodegenerative diseases. Therapeutic approaches must therefore focus on the protection of initially surviving neurons from this secondary inflammatory damage. One major component of secondary neuronal damage is the migration of macrophages and microglia cells towards the sites of injury where they produce large amounts of toxic cytokines and oxygen radicals. In a macrophage-like cell line and in phagocytosing microglial cells a nuclear proteolytic system was identified, which was able to recognize and degrade oxidatively-damaged nuclear proteins, in particular histones. In contrast to the previous concept of relatively long-living histone proteins, they are rapidly degraded and removed from the chromatin within minutes after oxidative damage. This rapid degradation was dependent on the non-covalent interaction of the 20S proteasome with the automodified poly(ADP-ribose)-polymerase-1 (PARP-1). Therefore, the PARP-1 has been identified as a signal molecule between the detection of a chromatin-damage and a protective cellular response, which enables microglial cells to survive their own activation state. The regulation of this PARP-proteasome-system depends on the differentiation state of macrophage-like cells and is also functionally involved in the chemotherapy-resistance of human leukemia cells. Moreover, PARP-1 regulates the expression of the integrin CD11a by interaction with the translocated NF-kappaB and HMG-I(Y) and therefore microglia migration towards the sites of neuronal injury. These findings renders the PARP as potential target for therapeutic interventions to inhibit destructive microglial migration and therefore to protect initially surviving neurons from inflammatory damage.

Die Aktivierung von Endothelzellen durch Bakterien und ihre Produkte trägt wesentlich zur Ausbildung klinischer Symptome in bakteriellen Infektionen bei. Die Freisetzung von Chemo- und Zytokinen führt im Konzert mit der Expression von Adhäsionsmolekülen durch das Endothel zur Rekrutierung und Aktivierung von Granulozyten. Zur Regulation der Entzündungsreaktion tragen parakrine und systemische Effekte, ausgelöst durch die Liberation von vasoaktiven Substanzen und Zytokinen durch Endothelzellen, bei. Der Zusammenbruch der endothelialen Barrierefunktion, gekennzeichnet durch den Verlust der Permselektivität der endothelialen Grenzschicht, verursacht Ödembildung. In dieser Arbeit wurde die molekulare Interaktion von Bakterien und ihren Produkten mit Endothelzellen untersucht. Effekte auf die Rekrutierung von Granulozyten und die endotheliale Barrierefunktion wurden charakterisiert. Dabei konnten aktivierte Signalwege identifiziert werden. Darauf basierend folgte die Entwicklung erster therapeutischer Ansätze. Zusammengefasst erbrachten diese experimentellen Untersuchungen neue Erkenntnisse zum Verständnis der Bakterien-Endothel Interaktion. / Activation of endothelial cells by bacteria and their products contributed significantly to clinical signs of bacterial infections. Liberation of chemo- and cytokines in concert with expression of adhesion molecules by the endothelium resulted in recruitment of granulocytes. Paracrine and systemic effects of vasoactive agents and cytokines secreted by endothelial cells contributed the regulation of inflammation. Loss of endothelial barrier function induced edema formation. This postdoctoral lecture qualification addressed the molecular interaction of bacteria and their products with endothelial cells. The recruitment of granulocytes, the regulation of endothelial barrier function and activated signalling pathways in endothelial cells were analyzed. Based on these experiments new therapeutic strategies have been tested. In summary, extended these experimental investigations the understanding of bacterial-endothelial interaction.

Die genitale Bilharziose ist eine Manifestation der Bilharziose, über deren Bedeutung für die reproduktive Gesundheit der Frau bisher wenig bekannt ist. Das klinische Bild der genitalen Bilharziose ist heterogen, da alle Genitalorgane betroffen sein können. Durch die Bilharziose verursachte gynäkologische Probleme wie z.B. Infertilität können für die betroffenen Frauen erhebliche Auswirkungen auf ihr soziales Leben haben (Scheidung wegen Kinderlosigkeit, verringerte Heiratsaussichten). In der vorliegenden Arbeit werden epidemiologische, parasitologische und klinische Untersuchungsergebnisse von Feldforschungsarbeiten zur genitalen Bilharziose der Zervix, die in Tansania durchgeführt wurden, vorgestellt. In den Studiendörfern war die Häufigkeit der genitalen Bilharziose der Zervix (38 %) bei Frauen im Alter zwischen 15 und 45 Jahren nahezu zahlengleich mit der Häufigkeit der Blasenbilharziose (42 %). Die genitale Bilharziose der Zervix ging einher mit "sandy patches", die als pathognomisch angesehen werden, Leukoplakien und Epithelläsionen. In den Biopsien von Frauen mit genitaler Bilharziose wurde im Vergleich zu nichtinfizierten Frauen eine erhöhte Anzahl von Entzündungszellen gesehen. Nach Therapie mit Praziquantel sank die Häufigkeit der genitalen Bilharziose um 70 %. Die Diagnose der genitalen Bilharziose der Zervix durch den direkten Nachweis mittels eines Quetschpräparats des Zervixgewebes ist der histologischen Untersuchung der Zervixbiopsie und der zytologischen Untersuchung des Zervixabstriches überlegen. Die diagnostische Wertigkeit indirekter Krankheitsmarker wurde untersucht. Frauen mit genitaler Bilharziose wiesen höhere Spiegel von eosinophilem kathodischen Protein (ECP) in der vaginalen Lavage auf als nichtinfizierte Frauen. Dies war aber auch bei Frauen mit sexuell übertragbaren Infektionen der Fall war. Es wurden bei Frauen mit genitaler Bilharziose - im Verhältnis zur Eiausscheidung im Urin - höhere Schistosomenantigenspiegel (CAA) festgestellt als bei Frauen mit ausschließlicher Blasenbilharziose. Dies kann durch die "ektopische" Lokalisation der adulten Würmer im Zervixgewebe erklärt werden. Die Forschungsergebnisse geben Hinweise, die die Hypothese einer möglichen Interaktion zwischen der genitalen Bilharziose und Infektionen mit HIV bzw. HPV unterstützen. Dazu gehören z.B. die Störung der Barrierefunktion des Zervixepithels bereits im jungen Alter und die Anwesenheit von HIV-empfänglichen Zellen im Zervixgewebe, die das Risiko einer Infektion mit HIV erhöhen könnten. / Female genital schistosomiasis is a neglected manifestation of schistosomiasis and its public health importance is yet to be determined. Symptoms and signs induced by genital schistosomiasis are unspecific and depending on the localisation of the infection the clinical picture is heterogenous. Pathological consequences of female genital schistosomiasis such as infertility may have a considerable impact on the social life of the diseased woman resulting in divorce or reduced chances to marry. In this paper the results of epidemiological, parasitological and clinical investigations of female genital schistosomiasis, which have been carried out in two study villages in Northern Tanzania, are described. The frequency of schistosomiasis of the cervix in women aged 15 to 45 years (38%) was similar to the frequency of urinary schistosomiasis (42%). The main pathological lesions seen were sandy patches, which seem to be pathognomic, leucoplakia and epithelial lesions. In cervical biopsies of women with genital schistosomiasis a higher absolute number of inflammatory cells were seen compared to women without the infection. The standard therapy reduced the frequency of genital schistosomiasis by 70%. The diagnostic performance of the direct parasitological examination of cervical tissue was better compared to the histopathological examination of the biopsy or the cytological examination of the cervical smear. The diagnostic value of indirect disease markers were investigated. Women with diagnosed genital schistosomiasis and sexually transmitted diseases showed higher levels of eosinophil cationic protein (ECP) in the vaginal lavage compared to women without infections. In women with genital schistosomiasis higher levels of schistosome antigens (CAA) were detected compared to women with urinary schistosomiasis only. This might be explained by the "ectopic" localisation of adult schistosomes in the genital tract. The research results support the hypothesis of a possible interaction of genital schistosomiasis with sexually transmitted infections such as HIV and HPV, e.g. the disruption of the cervical epithelial barrier in young age and the presence of HIV-sensible cells due to genital schistosomiasis might increase the risk of HIV transmission.

Gibt es eine erhöhte Asthma-Mortalität Deutschlands im internationalen Vergleich? Im internationalen Vergleich der Asthmamortalitätsraten, die alle Altersgruppen berücksichtigen, ist Deutschland seit Ende der 60er Jahre führend. Im allgemeinen ist der Tod durch Asthma bronchiale eine relativ seltene Todesursache. In der Asthma-Poliklinik der Charité wurden zwischen den Jahren 1980 und 1999 nur 3 gesicherte und 7 wahrscheinliche Todesfälle durch Asthma bronchiale dokumentiert. Bezüglich der Asthmamortalitätsrate der 5-34jährigen verzeichnete Deutschland im weltweiten Vergleich durchschnittliche Werte. In der Altersgruppe der >60jährigen weist Deutschland eine zwischen drei- und sechsfach erhöhte Asthmamortalität gegenüber westlichen Vergleichsstaaten auf. Der Anteil der Asthmamortalität an der Gesamt-COPD-Mortalität Deutschlands ist überdurchschnittlich hoch. Hinsichtlich der Einflußfaktoren Prävalenz, Therapie, medizinische Versorgung und soziale Bevölkerungsungleichheiten gab es keinen Hinweis auf eine Ursache, die für das Vorliegen einer erhöhten wahren Asthmamortalität Deutschlands verantwortlich sein könnte. Es zeigte sich lediglich eine vergleichsweise geringfügig verstärkte Abneigung deutscher Ärzte bezüglich der Verordnung von Kortikosteroiden. Demgegenüber können insbesondere Fehldiagnosen auf Totenscheinen zu Verfälschungen von Asthmamortalitätsstatistiken führen. In 11 retrospektiven Untersuchungen zu Todesfällen im Zusammenhang mit Asthma bronchiale wurden bei ungefähr 40% falsche Todesursachen ermittelt. Waren bei den 70jährigen nur noch bei 50%. Deutsche Ärzte neigen überproportional häufig dazu, die Todesursache Asthma zu wählen. Zusammenfassend gibt es keinen Anhalt auf eine real vorliegende erhöhte Asthmamortalität Deutschlands. Alle Ergebnisse weisen auf eine Verfälschung der Asthmamortalitätsstatistiken durch unkorrekte Totenscheindiagnosen insbesondere bei Verstorbenen >60 Jahre hin. Zu epidemiologischen Zwecken sollten zukünftig nur noch die Asthmasterblichkeitsraten der 5-34jährigen gewählt werden. / Is there an increased german asthma mortality in the international comparison? Since the late 60's Germany has got the highest asthma mortality worldwide concerning all ages. Generally asthma as the cause of death is seldom. In the Asthma-Poliklinik of the Charité Berlin only 3 reliable and 7 probable asthma death were documented between 1980 and 1999. In difference to the asthma mortality of all ages german asthma mortality of the age 5-34 years is average. Concerning the age >60 years death of asthma in Germany are 3-6 times higher than in other western countries. The asthma-part of the german COPD-mortality is above the average. As to the most important influences on the true asthma mortality (prevalence, therapy, medical care and social inequalities) there is no indication of a cause of an increased german asthma mortality besides a slight aversion against corticosteroids of german physicians. Furtheron inaccuracies of death certification can lead to a falsification of asthma mortality statistics. There were 11 retrospective studies of death certificaion involving the word asthma showing in 40% wrong diagnosis of death. In the age 70 years only 50% were accurate. German physicians use the diagnosis asthma above-averaged. In conclusion there is no hint of a real increased german asthma mortality. All results point to a falsification of the international asthma mortality statistics as a consequence of inaccuracies in death certification especially in ages >60 years. For epidemiological purposes only asthma mortality rates of the ages 5-34 years should be used.