Die Ausgaben für das Gesundheitssystem sind in den vergangenen Jahren kontinuierlich und stärker als das Bruttoinlandsprodukt gestiegen. Auch für die Arzneimittelkosten als relevante ökonomische Komponente im Kontext der gesamten Gesundheitskosten war für den Betrachtungszeitraum der Jahre 2008 - 2013 ein nahezu stetiges Wachstum zu verzeichnen. Zwischenzeitliche regulatorische Maßnahmen konnten zwar eine kurzzeitige Dämpfung dieses Wachstums im Jahr 2011 erreichen, in den nachfolgenden Jahren zeigte sich jedoch wieder ein steigender Kostentrend. Eine differenzierte Analyse der Arzneimittelkostenentwicklung ergibt verschiedene Einflussfaktoren. Hier sind soziodemographische Merkmale der betrachteten Kollektive, ökonomische und technologische Parameter im Umgang mit Arzneimitteln sowie die politisch-rechtliche Regulierung in den jeweiligen Kostenträgersystemen PKV und GKV zu nennen. Nicht zuletzt spielt die individuelle Situation der Patienten als Kombination aus Faktoren wie Gesundheitszustand, Risikofaktoren, Lebensstil und Therapieadhärenz eine zentrale Rolle in der effektiven und effizienten Anwendung von Arzneimitteln. Die im Rahmen dieser Dissertation detailliert analysierten Krankheitsbilder Hypertonie, Diabetes mellitus und Fettstoffwechselstörungen sind jeweils durch eine hohe Prävalenz gekennzeichnet und treten im Kontext des Metabolischen Syndroms oft kombiniert auf. Durch direkt entstehende Behandlungskosten und indirekt verursachte Kosten aus Folgeerkrankungen haben die ausgewählten Krankheitsbilder ein besonderes gesundheitsökonomisches Gewicht und nehmen einen bedeutenden Stellenwert im Rahmen der aktuellen gesundheitspolitischen Diskussion ein. Das Ziel dieser Dissertation ist es, aufzuzeigen, wie sich die Arzneimittelkosten im Kontext des Metabolischen Syndroms in jeweils einem Versichertenkollektiv der GKV und PKV entwickelt haben. Hierzu wurde jeweils eine Datenbasis pro Kollektiv nach den Kostenparametern Arzneimittelkosten, Verordnungsmengen, Werte pro Verordnung sowie den soziodemographischen Parametern Versichertenanzahl, Altersgruppen, Geschlecht und Postleitzahlenbereiche (nur für PKV-Kollektiv) ausgewertet. Der Untersuchungszeitraum ergibt sich aus einer vergleichbar auszuwertenden Datenbasis für beide Kollektive für die Jahre 2008 - 2013. Das Ergebnis der Kostenanalyse sind Wachstumsraten für alle genannten Kostenparameter zu den jeweiligen Subsegmenten der Kollektive. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Entwicklung der Arzneimittelkosten und ihrer Komponenten (Mengen und Werte) in allen untersuchten therapeutischen Hauptgruppen für beide Kollektive während des Betrachtungszeitraums 2008 - 2013 zwar teilweise unterschiedliche Verläufe zeigt, in der Gesamtbetrachtung aber sehr ähnliche Werte liefert. Bei den Lipidsenkern ist die Deckungsgleichheit der Wachstumswerte am größten. Auffällig ist dabei, dass die Werte pro Verordnung im PKV-Kollektiv gleiche oder sogar geringere Wachstumsraten aufweisen als im GKV-Kollektiv. Obwohl der Übergang zu generisch verfügbaren Arzneimitteln in der GKV in der Regel viel schneller stattfindet und es im Betrachtungszeitraum eine große Dynamik auf dem Generikamarkt gab, resultierte daraus kein Unterschied zwischen den Kollektiven in dieser Betrachtung. Ein zentrales Ergebnis der durchgeführten Altersgruppenanalyse ist, dass nicht ausschließlich für die höheren Altersgruppen diskussionswürdige Entwicklungen zu verzeichnen sind, sondern auch die jüngste detailliert ausgewertete Gruppe der 40- bis 49-Jährigen auffällige Steigerungsraten bei einzelnen Untersuchungsparametern aufweist. Dieses Alterssegment hat zwar in der aktuellen ökonomischen Betrachtung möglicherweise ein noch geringes Gewicht innerhalb der Gesamtpopulation, durch die beobachteten Steigerungsraten besteht jedoch Anlass zu frühzeitigen Interventionen. Hier offenbaren sich Ansatzpunkte für einen veränderten Fokus bei der Konzeption zielgruppenbezogener Interventionsmaßnahmen. Auch wenn die Kostenentwicklung in den untersuchten therapeutischen Hauptgruppen im Betrachtungszeitraum relativ moderat verläuft, zeigt u. a. der überdurchschnittliche Anstieg der Verordnungsmengen die gesundheitsökonomische Relevanz der detaillierten Analyse von Arzneimittelausgaben. Diese Ausgaben stellen einen wichtigen Faktor im Kontext der gesamten Gesundheitskosten dar. Weitere Forschungsansätze, die Kosteneinflüsse durch Begleit- oder Folgeerkrankungen sowie Sekundärschäden der betrachteten Krankheitsbilder untersuchen, können einen zusätzlichen Beitrag zur langfristigen Finanzierbarkeit des Gesundheitssystems leisten.:1 Einleitung 1.1 Gesundheitsausgaben in Deutschland 1.2 Leistungsarten der Gesundheitsausgaben 1.3 Arzneimittelkosten 1.4 Das Metabolische Syndrom 1.5 Forschungsstand 2 Fragestellung 3 Daten und Methodik 3.1 Datenschutz und Datensensibilität 3.2 Datenquellen 3.3 Datenauswertung und –analyse 3.4 Limitationen 4 Ergebnisse 4.1 Charakterisierung und Entwicklung der betrachteten Kollektive 4.2 Entwicklung der Gesundheitskosten 4.3 Entwicklung der Arzneimittelkosten 4.4 Entwicklung der Verordnungsmengen und -werte 4.5 Gesamtkostenentwicklung nach Mengen- und Werteffekten 4.6 Entwicklungen in den umsatzstärksten therapeutischen Hauptgruppen 4.7 Entwicklungen für Antihypertensiva, Antidiabetika und Lipidsenker 5 Diskussion 5.1 Limitationen 5.2 Gesamtentwicklung der Gesundheits- und Arzneimittelkosten 5.3 Antihypertensiva 5.4 Antidiabetika 5.5 Lipidsenker 5.6 Übergreifende Handlungsoptionen 6 Ausblick 7 Zusammenfassung 8 Summary 9 Literaturverzeichnis 10 Abkürzungsverzeichnis 11 Tabellenverzeichnis 12 Abbildungsverzeichnis 13 Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 14 Erklärung zur Einhaltung rechtlicher Vorschriften,

Background: Several selected population-based studies have emphasized the significance of resting heart rate as an independent cardiovascular risk factor. However, there are no data available for using resting heart rate as a cardiovascular risk predictor in contemporary primary care. Thus, the aim of our analysis was to examine the clinical value of the measurement of resting heart rate in a large, unselected population-based cohort of primary care subjects under the conditions of contemporary primary prevention. Design: Prospective, population-based cohort study. Methods: We examined a subgroup of 5320 unselected primary care subjects free of coronary artery disease from the nationwide, longitudinal Diabetes Cardiovascular Risk Evaluation Targets and Essential Data for Commitment of Treatment (DETECT) cohort study, which was conducted from 2003 to 2008. Results: During the follow-up time of 5 years, 258 events were reported. Elevated resting heart rate was not associated with an increased risk for cardiovascular events (HR = 0.75, p = 0.394), cardiovascular mortality (HR = 0.71, p = 0.616) or major cardiovascular events (HR = 0.77, p = 0.376). By cross-sectional analysis, elevated heart rate clustered with markers of the metabolic syndrome, like increased blood pressure (systolic: OR = 5.54, p < 0.0001; diastolic: OR = 3.82, p < 0.0001), elevated fasting plasma glucose levels (OR = 8.84, p < 0.0001), hypertriglyceridaemia (OR = 22.16, p = 0.001), and obesity (body mass index OR = 0.89, p < 0.0001). Assessment of resting heart rate in clinical practice had minimal and non-significant additional prognostic value compared to established cardiovascular risk factors as judged by C statistics (C = 0.001, p = 0.979). Conclusion: The measurement of resting heart rate in the daily routine of primary care does not provide incremental prognostic information for cardiovascular risk stratification.

An der Spitze der Morbiditäts - und Mortalitätsstatistik steht weltweit das Metabolische Syndrom, bestehend aus androider Adipositas, pathologischer Glukosetoleranz, Dyslipidämie und arterieller Hypertonie, verbunden mit einer erhöhten Inzidenz atherosklerotischer Gefäßerkrankungen. Der Replikationsinitiator 1 (Repin1) wurde kürzlich als mögliches Kandidatengen für Adipositas sowie damit verbundene metabolische Funktionsstörungen in kongenen sowie subkongenen Rattenstämmen identifiziert. Ziel der Arbeit war es, den Einfluss von Repin1 auf den Fettzellstoffwechsel zu untersuchen. Hierfür wurde die Expression von Repin1 in 3T3– L1 Präadipozyten und differenzierten 3T3-L1 Adipozyten mittels siRNA Technologie stark vermindert, um so auf mögliche Funktionen des Proteins schließen zu können. Nachfolgend wurden Veränderungen des Zellstoffwechsels mittels Glukosetransport, Palmitataufnahme sowie Triglyceridgehalt der Adipozyten untersucht. Repin1 wird in der 3T3-L1 Zelllinie exprimiert und zeigt eine steigende Expression während der Adipogenese. Der Knockdown von Repin1 resultierte in kleineren Fettzellen mit geringerer basaler, jedoch verstärkter insulinstimulierter Glukoseaufnahme. Auch der Fettstoffwechsel zeigte sich alteriert: Neben einer reduzierten Palmitataufnahme war die Expression verschiedener Schlüsselgene der Fetttropfenfusion, des Glukose-sowie des Fetttransportes verändert. Fazit: Repin1 reguliert die Expression von Genen, die eine Rolle bei der Festlegung der Fettzellgröße und des basalen und Insulin-stimulierten Glukosetransports in Adipozyten spielen.:Inhaltsverzeichnis I Vorbemerkung II Wissenschaftlicher Anteil des Promovenden an der Publikation III Bibliographische Beschreibung IV Abkürzungsverzeichnis V I. Einleitung - Das metabolische Syndrom 1 A. Definition und Prävalenz 1 B. Klinische Relevanz 2 C. Pathophysiologie 3 D. Exogene und genetische Faktoren 7 II. Der Replikationsinitiator 1 9 III. Zielstellung der Arbeit 11 IV. Publikation 12 V. Zusammenfassung 19 VI. Supplemental Materials 24 VII. Literaturverzeichnis 32 VIII. Eigenständigkeitserklärung 38 IX. Curriculum vitae 39 X. Veröffentlichungen im Rahmen dieser Arbeit 41 XI.Danksagung 42

Mit dem Beginn der Industrialisierung stieg in den westlichen Kulturen rasant die Prävalenz von Krankheitsbildern wie Adipositas, arterieller Hypertonie, Typ-2-Diabetes Mellitus und Hyperlipidämie, die als Cluster eines multifaktoriellen Krankheitsbildes namens „Metabolisches Syndrom“ (MTS) verstanden werden. Tierstudien, in denen durch die Inhibition der Fettsäuresynthase (FASN) ein rapider Abfall des Körpergewichts in Mäusen erzeilt wurden, bestätigen zunehmend genetische Prädispositionen als ursächlich für die Ausbildung des MTS. Um herauszufinden ob und in welchem Ausmaß das FASN-Gen mit humanen Merkmalen des MTS assoziiert ist, wurde das Gen in 48 nicht verwandten ostdeutschen Probanden sequenziert. Acht repräsentative tagging-SNPs wurden dabei identifiziert, anschließend in 1311 deutschen Probanden (Erwachsene) genotypisiert und in Fall-Kontroll-Studien zwischen 389 schlanken Probanden (BMI ≤ 25kg/m²) vs. 446 adipösen Teilnehmern (BMI ≥ 30kg/m²) sowie zwischen 502 glukosetoleranten Probanden (NGT) vs. 640 Probanden mit Typ-2-Diabetes (T2D) miteinader verglichen. Für den Polymorphismus rs2229422 (P = 1.3x10-5 adjustiert auf Alter, Geschlecht und Diabetes-status) konnten die stärksten Assoziationen mit BMI und weiteren Merkmalen der Fettleibigkeit identifiziert werden (adjustiert P < 0.05). Des Weiteren wurde der zuvor in der Literatur beschriebene protektive Einfluss der Val1483Ile Substitution (rs2228305) gegenüber Adipositas, sowie der geschlechts-spezifische Effekt auf den BMI bestätigt (adjustiert, P = 0.03).:1. Einleitung 6-18 1.1 Das Metabolische Syndrom (MTS) 6 1.1.1 Übergewicht im Zeitalter der Industrialisierung 6 1.1.2 Definitionen des Metabolischen Syndroms 6 1.1.3 Epidemiologie des Metabolischen Syndroms 7 1.1.4 Komponenten des Metabolischen Syndroms, deren pathophysiologische Zusammenhänge und assoziative Erkrankungen 8 1.1.5 Genese des Metabolischen Syndroms 9 1.1.5.1 Polygene Erkrankungen 10 1.1.5.2 Familien- und Zwillingsstudien 10 1.1.6 Methoden zur Identifizierung und Charakterisierung prädisponierender Gene für das MTS 11 1.1.6.1 Tiermodelle 11 1.1.6.2 Genomweite Suche 11 1.1.6.3 Kandidatengenanalyse 13 1.2 Fettsäure-Synthase/Fatty Acid Synthase (FASN) 14 1.2.1 Struktur und metabolische Funktion der Fettsäure-Synthase 14 1.2.2 Aufbau des Fettsäure-Synthase-Gen/ (FASN) und FASN-Expression 16 1.2.3 Polymorphismen des FASN-Gens und Adipositas 18 2. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit 19 3. Probanden, Methoden und Material 20-38 3.1 Probandenkollektiv für die Genotypisierung 20 3.2 Methoden 21 3.2.1 Bestimmung der klinischen Parameter 21 3.2.2 DNA-Isolierung 23 3.2.3 Polymerase-Kettenreaktion/Polymerase Chain Reaction 23 3.2.4 Agarose-Gelelektrophorese 26 3.2.5 Polyethylenglykol-(PEG)-Fällung 27 3.2.6 DNA-Sequenzierung 28 3.2.7 Natrium-Acetat-(NaAc)-Fällung 29 3.2.8 Genotypisierung 29 3.2.9 PCR-Optimierung 31 3.2.10 Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus (RFLP) 31 3.2.11 Linkage Disequilibrium (L.D.)- Analyse 33 3.2.12 Statistische Analyse 34 3.3 Material 36 4. Ergebnissteil 39-60 4.1 Ergebnisse der DNA-Sequenzierung und Identifikation der SNPs 39 4.1.1 Schematische Darstellung der Lokalisation der 16 SNPs im FASN-Gen 39 4.2 Ergebnisse der L.D.-Analyse 42 4.3 Ergebnisse der Haplotypenidentifikation 43 4.4 Ergebnisse der Assoziationsstudien 44 4.4.1 Assoziationsstudien mit Adipositas 44 Assoziationsanalyse der genetischen Varianten im FASN-Gen mit Adipositas 44 Assoziationsanalyse der Haplotypen des FASN-Gens mit Adipositas 46 Assoziationsanalyse des Polymorphismus Val1483Ile (rs2228305) mit Adipositas 47 4.4.2 Assoziationsstudien mit Typ 2 Diabetes 48 Assoziationsanalysen der genetischen Varianten im FASN-Gen mit T2D 48 Assoziationsanalysen der Haplotypen des FASN-Gens mit T2D 49 4.4.3 Assoziationsstudien mit quantitativen Merkmale des MTS 50 Assoziationsanalysen der genetischen Varianten des FASN-Gens mit quantitativen Markmalen des MTS 50 Assoziationsanalysen der Haplotypen des FASN-Gens mit quantitativen Merkmalen des MTS 52 Assoziationsanalysen des Val1483Ile Polymorphismus (rs2228305) im FASN-Gen mit quantitativen Merkmalen des MTS in den Geschlechtergruppen 52 5. Diskussion 61-66 5.1 Die Variante rs2229422 im FASN-Gen zeigt die stärksten Effekte auf Adipositas 61 5.2 Das Minor Allel A des SNPs rs17848939 schützt vor Adipositas 62 5.3 Der protektive Einfluss der Val1483Ile-Substitution bestätigt sich 63 6. Abkürzungsverzeichnis 67-69 7. Tabellenverzeichnis 70-71 8. Abbildungsverzeichnis 72 9. Zusammenfassung der Arbeit 73-76 10. Literaturverzeichnis 77-92 11. Danksagung 93 12. Eigenständigkeitserklärung 94 13. Lebenslauf 95-96

Zusammenfassung: Effekte der L-Carnitinsupplementierung auf das metabolische Profil adipöser und insulinre- sistenter Ponys im Verlaufe einer mehrwöchigen Körpergewichtsreduktion Author: Uta Schmengler Institut für Tierernährung, Ernährungsschäden und Diätetik, Veterinärmedizinische Fakultät, Universität Leipzig Eingereicht im September 2012 76 S., 16 Abb., 23 Tab., 169 Lit., Anhang Einleitung: Das ”Equine Metabolische Syndrom” ist gekennzeichnet durch eine regionale oder generalisierte Adipositas, eine periphere Insulinresistenz sowie akute oder chronische Hufreheschübe. Die Ursache ist in einer bedarfsübersteigenden, hochkalorischen Fütterung und einem relativen Bewegungsmangel zu suchen, wobei auch der genetischen Prädisposition spezieller Rassen eine gewisse Bedeutung zukommt. Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Effekte einer L-Carnitinsupplementierung in Kombination mit einer restriktiven Füt- terung und täglicher moderater Bewegung auf Körpermasseverlust, Insulinsensitivität und ausgewählte Parameter des Energiestoffwechsels adipöser und insulinresistenter Ponys. Material und Methoden: Für die placebokontrollierte Doppelblindstudie wurden 16 adipöse Ponys per Losverfahren in zwei Gruppen (N=8) eingeteilt. Zu Versuchsbeginn wiesen die Ponys einen mittleren Body Condition Score von 8,0±2,0 (Skala 1-9) und einen mittleren Cresty Neck Score von 4,0±1,0 (Skala 0-5) auf. Während des 14-wöchigen Körpermassere- duktionsprogramms wurden die Ponys restriktiv gefüttert mit 1 - 1,2 kg Heu/100 kg KM/d. Zusätzlich erhielten 8 Ponys eine L-Carnitin-Zulage (1,3 g/100 kg KM/2d) und 8 Tiere ein Placebo in Form einer Kieselsäureverbindung (1,3 g/100 kg KM/ 2d). Die Ergänzungen wur- den in einem Gemisch aus Grünmehl (50 g/2d) und Mineralfutter verabreicht. Über die 14-wöchige Versuchszeit wurde ein Bewegungsprogramm an sechs Tagen in der Woche durch- geführt, das 25 Minuten Schritt und 15 Minuten Trab beinhaltete. Zu Versuchsbeginn und nach Versuchsende wurde mit beiden Versuchsgruppen ein Frequently sampled intravenous glucose tolerance test (FSIGTT) zur Überprüfung der Insulinsensitivität durchgeführt. Über die gesamte Versuchszeit wurden wöchentlich Blutproben gewonnen zur Bestimmung der ba- salen Serum-Insulinaktivität und Plasma-Glucosekonzentration sowie der Konzentration der Freien Fettsäuren (FFS), Triacylglyceride (TAG), Harnstoff und Betahydroxybutyrat (BHB) im Serum. Die Körpermasseverluste wurden über wöchentliche Wägungen sowie Ermittlung von BCS und CNS kontrolliert. Die statistische Überprüfung wurde anhand parametrischer (ANOVA) und nicht-parametrischer Tests (Wilcoxon signed rank test) durchgeführt, die Kal- kulation der Insulinsensitivität erfolgte über das Minimalmodell anhand eines Computerpro- gramms (MINMOD). Ergebnisse: Im Mittel verloren die Ponys über den Versuchszeitraum von 14 Wochen 1- 3% ihrer Körpermasse pro Woche (Zeit: p < 0, 01, Behandlung: p=0,79), was einem totalen Körpermasseverlust von 14,3±% entsprach. Der BCS reduzierte sich in beiden Versuchs- gruppen um eine Differenz von 3 Einheiten, der CNS verringerte sich in der Carnitingrup- pe (GC ) um eine Differenz von 1,4 und in der Placebogruppe (GP ) um eine Differenz von 1,9 Einheiten. Der Körpermasseverlust war von einer signifikanten Verbesserung der Insu- linsensitivität (Zeit p < 0, 01, Behandlung: p=0,39) begleitet. Die Kalkulation der Insulin- sensitivität im Minimalmodell zeigte eine signifikante Erhöhung der SI-Werte am Versuch- sende in beiden Versuchsgruppen (Beginn Studie GC : 0,76±0,88 l/min/μU*10−4 und GP : 1,61±1,31 l/min/μU*10−4 ; Ende Studie GC : 5,45±0,81 l/min/μU*10−4 und GP : 6,08±2,98 l/min/μU*10−4 ). Signifikante, zeitabhängige Veränderungen wurden auch für die metabo- lischen Parameter beobachtet: Plasma-Glucose und Serum-Insulin reagierten mit einem si- gnifikanten Abfall (Glucose GC : 4,5±0,32 mmol/l vs. 4,21±0,61 mmol/l und Glucose GP : 4,34±0,62 mmol/l vs. 3,86±0,34 mmol/l; Insulin GC : 23,71±32,77 μU/ml vs. 3,67±3,94 μU/ml und GP : 13,55±12,67 μU/ml vs. 1,01±1,09 μU/ml). Dabei kam es zu einem signi- fikanten Anstieg des Serum-Harnstoffs (GC : 3,47±0,73 mmol/l vs. 4,31±1,06 mmol/l und GP : 3,71±0,79 mmol/l vs. 4,9±1,23 mmol/l) sowie der Serum-FFS (GC : 157±95 μmol/l vs. 731±138 μmol/l und GP : 113±63 μmol/l vs. 686±142 μmol/l) und Serum-TAG (GC : 0,53±0,28 mmol/l vs. 0,94±0,61 mmol/l und GP : 0,45±0,23 mmol/l vs. 0,64±0,25 mmol/l). Bezüglich der L-Carnitinsupplementierung wurden keine weiteren Effekte verzeichnet. Schlussfolgerungen: Die restriktive Energiezufuhr von 7 MJ DE/100 kg KM entspre- chend einer Heuzulage von 1 kg/100 kg KM führte zu KM-Verlusten von 1-3 %. Eine Kör- permassereduktion zeigte deutliche Auswirkungen auf den Glucose- und Lipidmetabolismus und führte zu einer signifikanten Verbesserung der Insulinsensitivität, wohingegen die L- Carnitinsupplementierung keine weiteren Effekte auf den Glucosestoffwechsel herbeiführte. Eine bedarfsdeckende Eigensynthese von L-Carnitin ist beim Pony offensichtlich auch im Zu- stand der Insulinresistenz gewährleistet und reicht aus um die obligatorischen Funktionen L-Carnitins im Energiestoffwechsel zu erfüllen. / Summary: The effects of L-carnitine supplementation on body weight losses and metabolic profile in obese and insulin resistant ponies during a several weeks lasting bodyweight reduction pro- gramme Author: Uta Schmengler Institute of Animal Nutrition, Nutrition Diseases and Dietetics, Faculty of Veterinary Medi- cine, University of Leipzig Submitted in September 2012 76 p., 16 fig., 23 tab., 169 ref., appendix Introduction: Insulin resistance, local or general adiposity and the predisposition towards acute or chronical laminitis are components of the equine metabolic syndrome. Contributing factors for this syndrome are the intake and the quality of a high caloric feed by a lack of physical exersice. Howewer, the genetically predisposition of so called ”easy keepers” seems to play a role in pathogenesis. The objective of this study was to investigate the effects of L- carnitine supplementation in combination with a body weight reduction programme (BWRP) on body weight (BW) losses, insulin sensitivity and selected metabolic parameters in obese and insulin resistant ponies. Material und methods: 16 obese ponies (mean BCS = 8.0±2.0, mean CNS = 4.0±1.0) were assigned to a randomized double blind, placebo-controlled study. The ponies werde di- vided into two equal groups (N=8). During a 14 weeks lasting BWRP the ponies were fed 1.0-1.2 kg hay/100 kg BW daily. Additionally, 8 ponies were supplemented with L-carnitine (1.3g/100 kg BW) and 8 ponies were supplemented with a placebo (1.3g/100 kg BW). The supplements were offered in a mixture of 50 g grass meal and 50 g of a commercial mineral mixture, twice a day. During BWRP ponies were exercised a low-intensity protocol 6 days a week (daily 25 min walk and 15 min trot across the countryside). A frequently sampled intravenous glucose tolerance test (FSIGTT) was undertaken in order to assess insulin sen- sitivity at the beginning and the end of the study. Routine blood samples were collected for analysis of plasma glucose, serum insulin, free fatty acids (FFA), triglycerides (TG), urea and beta-hydroxybutyrate (BHB). Ponies were weighed weekly after 12 h of feed restriction by using an electronic scale for large animals. BCS and CNS were recorded weekly by the same 2 observers throughout the study. The statistical analysis was performed by parametric and non-parametric tests (ANOVA and Wilcoxon ranked test). The minimal modell calcu- lation of insulin sensitivity (SI) from FSIGTT was calculated by the computer programme (MINMOD). Results: Ponies lost 1-3% BW per week over the BWRP (time P<0.01, L-carnitine supple- mentation P=0.79), meaning a total body weight loss of 14.3%. BCS decreased in both groups with a difference of three points and CNS was reduced with a difference of 1.4-1.9 points. BW losses were accompanied by a significant improvement in insulin sensitivity (Time: P<0.01, L-carnitine supplementation: P=0.39). The calculation for SI-values by the minimalmodell showed a significant increase in L-carnitine group (GC ) and placebo group (GP ) in the end of the study. (GC : 0.76±0.88 L/min/μU*10−4 to 5.45±0.81 L/min/μU*10−4 , GP : 1.61±1.31 L/min/μU*10−4 to 6.08±2.98 L/min/μU*10−4 ). Significant time related decreases were observed for plasma glucose (GC : 4.5±0.32 mmol/L to 4.21±0.61 mmol/L, GP : 4.34±0.62 mmol/L to 3.86±0.34 mmol/L) and serum insulin (GC : 23.71±32.77 μU/mL to 3.67±3.94 μU/mL, GP : 13.55±12.67 μU/mL to 1.01±1.09 μU/mL). A significant increase was observed for serum urea (GC : 3.47±0.73 mmol/L to 4.31±1.06 mmol/L, GP : 3.71±0.79 mmol/L to 4.9±1.23 mmol/L), FFA (GC : 157±95 μmol/L to 731±138 μmol/L und GP : 113±63 μmol/L to 686±142 μmol/L) and TG (GC : 0.53±0.28 mmol/L to 0.94±0.61 mmol/L, GP : 0.45±0.23 mmol/L to 0.64±0.25 mmol/L) during BWRP. There was no further improvement in metabolic responses by L-carnitine supplementation. Conclusions: Energy intake of 7 MJ DE/100 kg BW leads to bodyweight losses of 1- 3%, herby improving insulin sensitivity and glucose metabolism. L-carnitine supplementation does not further improve glucose or fat metabolism, suggesting that endogenous L-carnitine synthesis was sufficient to facilitate energy metabolism in obese and insulin resistant ponies.

Das Equine metabolische Syndrom, das Equine Cushing Syndrom und die häufig daraus resultierende Hufrehe stellen den behandelnden Tierarzt noch immer vor Probleme bezüglich Diagnostik und Therapie. Grund hierfür sind fehlende einheitliche endokrinologische Parameter, die eine Einschätzung des Krankheitszustandes des jeweiligen Tieres ermöglichen. Für Ponys fehlt es gänzlich an statistisch validen Referenzbereichen für die, an den Krankheiten beteiligten Hormonen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Aktivität von Insulin, sowie die Konzentration von Insulinwachstumsfaktor-1 (IGF-1) und adrenocorticotropem Hormon (ACTH) im Blut von 130 klinisch gesunden, erwachsenen Ponys bestimmt. Damit liegen erstmals Ergebnisse vor, welche auf einer für die Erstellung von Referenzwerten ausreichend großen Fallzahl basieren. Die Analyse fand mittels eines immunometrischen Chemielumineszenz-Assays an drei aufeinander folgenden Tagen statt. Anhand einer Dreifachuntersuchung am ersten Untersuchungstag wurde für jedes Hormon der 95 %-Referenzbereich bestimmt. Für Insulin konnte ein Referenzbereich von 2,0 - 34,3 µU/ml ermittelt werden. Damit liegen die Werte unterhalb den für Großpferde veröffentlichen Werten, wobei ein direkter Vergleich nur bedingt möglich ist. Für Insulinwachstumsfaktor-1 wurden für Pferde noch keine Werte erhoben. Somit ist ein Vergleich zwischen Großpferden und Ponys diesbezüglich noch nicht möglich. Für Ponys liegt der hier ermittelte Referenzbereich zwischen 48,3 und 382,6 ng/ml. Für die Konzentration von adrenocorticotropem Hormon gibt es in der Literatur unterschiedliche Angaben sowohl für Ponys als auch für Großpferde. Mit dieser Studie wurde der 95 %-Referenzbereich für Ponys bei 6,5 bis 23,3 pg/ml ermittelt. Es konnte ein Zusammenhang zwischen dem Alter der Tiere und der ACTH-Konzentration nachgewiesen werden. Der Referenzbereich der Gruppe B (13 bis 32 Jahre) reicht von 7,1 pg/ml bis 27,7 pg/ml und unterscheidet sich damit signifikant von dem Referenzbereich der Gruppe A (drei bis 12 Jahre), welcher zwischen 5,9 pg/ml und 22,2 pg/ml ermittelt wurde. Durch die Bestimmung der Hormonkonzentration an drei aufeinander folgenden Tagen konnte die Empfindlichkeit der Hormone gegenüber enzymatischem Abbau überprüft werden. Die Proben wurden an Tag 1 aufgetaut und anschließend bei 4°C gelagert. Lediglich für adrenocorticotropes Hormon konnte eine signifikante Reduzierung (p< 0,001) der Werte um 5,4 % an Tag 3 im Vergleich zu Tag 1 festgestellt werden. Das Chemielumineszens-Assay-Testverfahren mit den Geräten der IMMULITE 2000-Reihe wurde hinsichtlich seiner Präzisionen überprüft, indem der Variationskoeffizient für die Intra-Assay-Untersuchung und die Inter-Assay-Untersuchung berechnet wurde. Für das Verfahren konnte eine ausreichende (Variationskoeffizienten ACTH: 5,2 % bzw. 5,4%), für die Untersuchung von Insulin und IGF-1 sogar eine hervorragende (Variationskoeffizienten Insulin: 3,9 % bzw. 4,7 %; Variationskoeffizienten IGF-1: 2,6 % bzw.2,9 %) Testgenauigkeit nachgewiesen werden.

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In a study looking for risk factors of atherosclerosis in families with combined hyperlipidemia and hypertension, clinical and biochemical data of 1,149 persons were analyzed to develop two hypothetical multivariate scores concerning the degree to which a patient is affected by the metabolic syndrome. The scores are based on a structural model for low-density cholesterol (LDL) and high-density cholesterol (HDL), triglycerides, uric acid, creatinine, glucose, insulin, systolic blood pressure and waist-to-hip ratio. Age, gender and body mass index were used for adjusting all variables. In segregation analyses of 42 pedigrees without using genotype information, estimations of the heritabilities and environmentally caused variance and covariance components were computed for the individual score values of the two latent factors. The first score shows a heritability of 42%; the environment component disappeared. The score mainly reflects the HDL, LDL and triglyceride levels. The second score shows a heritability of 16% with an environment component of 7%. It includes mainly insulin, uric acid and creatinine. In the search for genetic causes, both scores could be a basis for further phenotypic classification of the metabolic syndrome. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.