Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Inhibition of the folate metabolism is an important strategy in the treatment of infectious diseases. In the folate metabolism, the dihydrofolate reductase (DHFR) catalyses the reduction of dihydrofolate to tetrahydrofolate. This metabolite is essential for the synthesis of DNA and proteins. Therefore, developing new dihydrofolate reductase antagonist has been considered as a good strategy to improve infectious diseases treatment. In this work, a quantitative study of structure-activity relationship of 17 diaminonazolines inhibitors of the Staphylococcus aureus DHFR (SaDHFR), were performed by using multiple linear regression. Seven inhibitors, not included in the training group, were used to validate the QSAR model. In addition, molecular docking was used to study molecular recognition between SaDHFR and diaminoquinazolines derivatives. Moreover, theoretical pharmacokinetics and toxicological profile was determined for the most potent ligands. The molecular docking study suggest that hydrophobic interactions between the ligand and the residues Ile51, Phe93, Leu55, Val32 and Leu29, are important for potency. The model of QSAR generated values of R2 training, Q2 and R2 pred equal to 0.90, 0.90 and 0.65, respectively. The descriptors included in the model, indicate the importance of pKa and molar refractivity biological activity. The analogs 28A-12, 28A-13 e 28A- 21 exhibit a favorable theoretical pharmacodynamics, pharmacokinetics and toxicological profile. The results obtained for different computational approaches, may be useful in design of new antimicrobial drugs more potent and with few side effects. / A inibição do metabolismo do folato é uma importante estratégia no tratamento de doenças infecciosas. No metabolismo do folato, a enzima diidrofolato redutase (DHFR) catalisa a redução do diidrofolato a tetraidrofolato. Este metabólito é essencial para a biossíntese de DNA e proteínas. Portanto, o desenvolvimento de novos antagonistas da diidrofolato redutase tem sido considerado como uma boa estratégia para melhorar o tratamento das doenças infecciosas. No presente trabalho, foi desenvolvido uma relação estruturaatividade a partir de 17 diaminoquinazolinas inibidoras da DHFR do Staphylococcus aureus (SaDHFR) empregando para isso, a regressão linear múltipla. Sete inibidores, não incluídos no grupo treino foram usados para validar o modelo de QSAR. Em adição, docagem molecular foi empregada para avaliar o reconhecimento molecular entre a SaDHFR e a série de diaminoquinazolinas. Além disso, os perfis farmacocinéticos e toxicológicos teóricos foram avaliados para os ligantes mais potentes. Os resultados obtidos por docagem molecular sugerem que as interações hidrofóbicas entre os ligantes e os resíduos Ile51, Phe93, Leu55, Val32 e Leu29, são importantes para a potência dos ligantes. O modelo de QSAR desenvolvido apresentou valores de R2treino, Q2 e R2pred igual a 0.90, 0.90 e 0.65, respectivamente. Os descritores incluídos no modelo, indicam a importância do pKa e da refratividade para a atividade biológica. Os análogos 28A-12, 28A-13 e 28A-21 exibem um perfil farmacodinâmico, farmacocinético e toxicológico favorável. Os resultados obtidos por meio de diferentes abordagens computacionais podem ser úteis no planejamento de novos fármacos antimicrobianos mais potentes e com menos efeitos colaterais.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 brunalanciazampieri_dissert.pdf: 1379744 bytes, checksum: dbcae1559c8c7dba22eba8ef41eb9115 (MD5) Previous issue date: 2009-05-27 / Peripheral nerves injuries are frequent and can result in permanent loss of function. Currently, cell therapy constitutes a great possibility of improving nerve regeneration, increasing the success of the nerve repair. Objective: To evaluate the use of mononuclear cells in the regeneration process of the sciatic nerve after its section and followed by end-to-end neurorrhaphy. Material and Methods: Forty adult male Wistar rats (250 to 300 g) were divided into four groups: 1 - Sham; 2 after nerve section, neurorrhaphy was immediately performed; 3 - after neurorrhaphy, a culture medium was injected into the nerve segment distal to the suture; 4 - after neurorrhaphy, mononuclear cells were injected. Mononuclear cells were obtained from the bone marrow and separated by Ficoll-Hypaque method. The immunohistochemical and histological analyses were perfomed at the 4th postoperative day. The sciatic functional index, histological and morphometric analyses were used to evaluate nerve regeneration at the 6th. Results: The histological analysis showed that the nerves in which mononuclear cells were used presented a more accelerated degenerative process at the 4th postoperative day. According to the immunohistochemical evaluation, an increase of the neurotrophic factors was observed in the same period. In the 6th postoperative week, all the morphometric results of the mononuclear cell group were statistically higher compared to groups 2 and 3. In the 6th postoperative week there was a statistically significant improvement in the sciatic functional index for group 4 (mononuclear cell) compared to groups 2 and 3. Conclusion: Mononuclear cells have stimulated nerve regeneration. These cells have contributed to an increase in the cellularity and the neurotrophic factors in the microenvironment of the axotomized nerve. / A síndrome de Down (SD) é a cromossomopatia humana mais comum com prevalência aproximada de 1 em cada 660 nativivos e ocorre em 95% dos casos como resultado da não-disjunção cromossômica. Acredita-se que o metabolismo anormal do folato como resultado de polimorfismos genéticos possa levar à hipometilação do DNA e consequente não-disjunção cromossômica. Objetivos: Avaliar a influência dos polimorfismos Betaína-homocisteína metiltransferase (BHMT) G742A, Cistationina β-sintase (CβS) 844ins68 e T833C, Metilenotetrahidrofolato desidrogenase 1 (MTHFD1) G1958A, Transcobalamina 2 (TC2) A67G e C776G e das concentrações de homocisteína (Hcy) e ácido metilmalônico (MMA) plasmáticos e folato sérico no risco materno para a SD; investigar o impacto dos polimorfismos BHMT G742A, CβS 844ins68 e T833C, MTHFD1 G1958A, TC2 A67G e C776G nas concentrações de Hcy e MMA plasmáticos e folato sérico em mães caso e controle e em indivíduos com SD. Casuística e Método: Foram incluídas 105 mães de indivíduos com SD (grupo caso), 185 mulheres que tiveram filhos não afetados pela SD e sem história de aborto (grupo controle), e 90 indivíduos com trissomia livre do 21. As quantificações de Hcy e MMA plasmáticos foram obtidas pela técnica de cromatografia líquida/espectrometria de massas sequencial (LC-MS/MS) e a quantificação do folato sérico por quimioluminescência. A extração do DNA foi realizada a partir de leucócitos do sangue periférico para investigação do polimorfismo CβS 844ins68 pela técnica da reação em cadeia da polimerase (PCR), dos polimorfismos CβS T833C, MTHFD1 G1958A e TC2 C776G pela técnica de PCR seguida por digestão enzimática, e dos polimorfismos TC2 A67G e BHMT G742A pela técnica de Discriminação Alélica por PCR em tempo real. Resultados: O genótipo TC2 776 GG apresentou-se mais frequente no grupo de mães caso quando comparado ao grupo controle e foi associado ao aumento Resumo xii do risco materno para a SD no subgrupo de mulheres com idade materna inferior a 35 anos. Os genótipos combinados MTHFR 677 TC ou TT / TC2 776 CC, MTHFR 677 TC ou TT / MTHFD1 1958 GA ou AA e MTR 2756 AG ou GG / MTHFD1 1958 GA ou AA foram associados ao aumento do risco materno para a SD, enquanto os genótipos combinados TC2 67 AA / BHMT 742 GA ou AA apresentaram um efeito protetor. Considerando a quantificação dos metabólitos, concentrações aumentadas de MMA e concentrações reduzidas de Hcy e folato foram observadas no grupo de mães caso em comparação ao grupo controle. Concentrações aumentadas de Hcy foram observadas na presença do genótipo BHMT 742 GG quando comparado aos genótipos AA ou GA. Concentrações reduzidas de MMA foram associadas à presença dos genótipos BHMT 742 AA ou GA. Em relação ao grupo de indivíduos com SD, os polimorfismos TC2 C776G e BHMT G742A mostraram-se moduladores das concentrações de Hcy plasmática, enquanto o polimorfismo TC2 A67G afetou as concentrações de folato e os polimorfismos CßS T833C e 844ins68 as concentrações de MMA. Conclusão: Polimorfismos em genes envolvidos no metabolismo do folato exercem influência no risco materno para a SD e regulam as concentrações dos metabólitos envolvidos nesse metabolismo.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lidiamariarbatistadasilva_dissert.pdf: 704096 bytes, checksum: f7be6357fe128cc459a3a697cab13d68 (MD5) Previous issue date: 2010-12-07 / Introduction: Head and neck cancer is a collective term defined by anatomical and topographical basis to describe malignant tumors of the upper aerodigestive tract. This anatomical region includes the oral cavity, pharynx and larynx, having as the main risk factors smoking and alcoholism. The most representative hystologic type from head and neck cancer was squamous cell carcinoma (HNSCC), with more than 500,000 new cases worldwide every year. Folate deficiency is associated with increased risk of several types of cancer and alterations in folate metabolism may contribute to the process of carcinogenesis by influencing DNA methylation and genomic stability. Polymorphisms in genes encoding enzymes involved in this pathway may alter enzyme activity and consequently interfere in concentrations of homocysteine and Sadenosylmethionine that are important for DNA synthesis and cellular methylation reactions. Objectives: Investigate MTHFD1 G1958A, BHMT G742A, TC2 C776G and TC2 A67G polymorphisms involved in folate metabolism on head and neck cancer risk, and the association between these polymorphisms with primary site, tumor extension, lymph node involvement and prognosis of the disease. Patients and Methods: Were included in the study 694 individuals (240 patients with head and neck cancer and 454 controls). Molecular analysis was made by genomic DNA from peripheral blood and genetic alterations were investigated by Polymerase Chain Reaction-restriction Fragment Length Polymorphism (PCR-RFLP) and Real Time-PCR. Socio-demographic data were obtained from patient´s medical records and interview of the controls. Results: Multiple logistic regression showed that tobacco, alcohol and age over 42 years were predictors for the disease (P<0.05). Hardy-Weinberg equilibrium showed that the genotypic distributions were in equilibrium for both groups in all polymorphisms studied. The MTHFD1 1958GA or AA genotypes associated with tobacco (P=0.04) and alcohol (P=0.03) consumption increase the risk for head and neck cancer (HNSCC). These same genotypes were found in higher proportion in patients with advanced stage tumors (P=0.04) and in patients with lower survival (P=0.01). TC2 C776G polymorphism (P=0.03) were less frequent in patients with age over 52 years and TC2 A67G polymorphism (P=0.04) were less frequent in patients with 52-63 years. TC2 C776G polymorphism was not associated to HNC, however was present in higher proportion in patients with pharynx as primary site of tumor (P=0.02). Conclusions: Are predictors for head and neck cancer, regardless of the gene, tobacco and alcohol consumption and age over 42 years. The presence of MTHFD1 G1958A polymorphism associated to tobacco and alcohol consumption may modulate the risk for disease development. / Introdução: Câncer de cabeça e pescoço é um termo coletivo definido por bases anatômicas e topográficas para descrever tumores malignos do trato aerodigestivo superior. Esta região anatômica inclui a cavidade oral, faringe e laringe, tendo como principais fatores de risco o tabagismo e o etilismo. O tipo histológico mais representativo de todos os cânceres de cabeça e pescoço é o carcinoma espinocelular (HNSCC), com mais de 500 mil casos novos no mundo todos os anos. Deficiência de folato no organismo está associada ao aumento do risco de vários tipos de câncer e alterações neste metabolismo podem contribuir para o processo de carcinogênese por influenciar as reações de metilação do DNA e a estabilidade genômica. Polimorfismos em genes que codificam enzimas envolvidas no metabolismo do folato podem alterar a atividade enzimática e interferir nas concentrações de homocisteína, Sadenosilmetionina e outros produtos do metabolismo, importantes para a síntese de DNA e reações de metilação celular. Objetivos: Avaliar a influência dos polimorfismos MTHFD1 G1958A, BHMT G742A, TC2 C776G e TC2 A67G em pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço e em indivíduos controle sem história da neoplasia, além de verificar a associação entre os polimorfismos e os sítios primários de ocorrência, extensão do tumor, comprometimento de linfonodos, e o prognóstico da doença. Pacientes e Métodos: Foram incluídos no estudo 694 indivíduos (240 pacientes com câncer de cabeça e pescoço e 454 controles). Foi feita análise molecular através de extração de DNA genômico de sangue periférico e as alterações genéticas foram investigadas por meio das técnicas de Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) em tempo real e Análise de Polimorfismo de Comprimento de Fragmento de Restrição (PCR-RFLP). Os dados sócio-demográficos foram obtidos através do prontuário dos pacientes e entrevista dos indivíduos controles. Resultados: Regressão logística múltipla mostrou que tabagismo, etilismo e idade superior a 42 anos foram preditores da doença (P<0,05). As distribuições genotípicas estiveram em equilíbrio de Hardy- Weinberg em ambos os grupos em todos os polimorfismos estudados. Os genótipos MTHFD1 1958GA ou AA associados ao tabagismo (P=0,04) e etilismo (P=0,03) aumentaram o risco de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço. Estes mesmos genótipos estiveram presentes em maior proporção em pacientes com tumores em estadios mais avançados T3 e T4 (P=0,04) e em pacientes com menor sobrevida (P=0,01). O polimorfismo TC2 C776G (P=0.03) esteve presente em menor frequência em pacientes com idade superior a 52 anos e o polimorfismo TC2 C776G (P=0.03) em pacientes com idade entre 52-63 anos. O polimorfismo TC2 C776G não foi relacionado ao risco da doença, porém esteve presente em alta proporção em pacientes que tiveram a faringe como sítio primário de ocorrência do tumor. Conclusões: São preditores para o câncer de cabeça e pescoço, independentemente da variável genética o uso de tabaco, álcool e idade superior a 42 anos. A presença do polimorfismo MTHFD1 G1958A associado aos hábitos tabagista e etilista podem modular o risco para o desenvolvimento da doença.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 analiviasilvagalbiatti_dissert.pdf: 5592872 bytes, checksum: fdca0cebd9505cc0ed6bc31954c386de (MD5) Previous issue date: 2010-09-24 / O carcinoma de cabeça e pescoço pode ser decorrente de alterações na metilação do DNA associadas ao metabolismo anormal do folato. Concentrações reduzidas desse nutriente podem diminuir a capacidade de reparo do DNA, resultando em alterações celulares malignas que modulam a função e expressão dos genes. Polimorfismos em genes que participam da via do folato têm sido investigados como fatores de risco para susceptibilidade ao carcinoma de cabeça e pescoço, entre eles, polimorfismos nos genes MTR, RFC1, CBS e MTHFR. Objetivos: Estabelecer a freqüência dos polimorfismos nos genes MTR (A2756G), RFC1(A80G), CBS (844 ins 68) e MTHFR (C677T e A1298C) em pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço comparando-a com aquela observada em indivíduos sem história de neoplasia; avaliar a associação dos polimorfismos com os hábitos tabagista e etilista, gênero e idade e verificar associação entre os polimorfismos e parâmetros clínico-histopatológicos. Casuística e Método: Foram incluídos no estudo 854 indivíduos (322 pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço e 531 indivíduos controles). Para análise molecular, o DNA genômico foi extraído a partir de leucócitos de sangue periférico e as técnicas de reação em cadeia da polimerase e digestão enzimática foram utilizadas para genotipagem dos indivíduos estudados. Os dados sócio-demográficos foram obtidos a partir do prontuário médico do paciente e entrevista realizada aos indivíduos controle. Para análise estatística foi utilizado os testes de qui-quadrado e regressão logística múltipla. Resultados: Em relação ao polimorfismo MTR A2756G, os resultados mostraram que os hábitos tabagista e etilista, idade acima de 42 anos, gênero masculino, genótipo 2756AG e alelo polimórfico 2756G podem aumentar o risco de carcinoma de cabeça e pescoço (p<0,05). Houve alta freqüência do alelo MTR 2756G em pacientes do gênero masculino (p<0,05). A avaliação do polimorfismo RFC1 A80G mostrou que gênero masculino, hábito tabagista e genótipos RFC1 80AG ou GG foram associados com risco aumentado da doença. O polimorfismo CBS 844ins68 não foi associado com o risco de carcinoma de cabeça e pescoço e houve alta freqüência dessa variante em pacientes que possuíam como sítio primário a cavidade oral. A análise para os polimorfismos no gene MTHFR (C677T e A1298C) mostrou que idade avançada, gênero masculino, hábitos tabagista e etilista, genótipos MTHFR 1298AC ou CC e genótipos combinados MTHFR 677CT/1298AC, 677TT/1298AC, 677CT/1298CC e 677TT/1298CC foram associados com aumento de risco para o carcinoma de cabeça e pescoço (p<0,05). Houve freqüência maior do que esperada do haplótipo MTHFR 677C-1298A e freqüência menor que esperada dos haplótipos 677T-1298C e 677C- 1298C em ambos grupos (p<0,05). O polimorfismo MTHFR A1298C foi mais freqüente em pacientes que possuíam como sítio primário a cavidade oral. Conclusões: O carcinoma de cabeça e pescoço é mais frequente em homens, com idade acima de 42 anos, fumantes e etilistas. Os polimorfismos MTR A2756G, RFC1 A80G, MTHFR A1298C e os polimorfismos combinados A1298C e C677T do gene MTHFR podem modular o risco para o carcinoma de cabeça e pescoço. / O carcinoma de cabeça e pescoço pode ser decorrente de alterações na metilação do DNA associadas ao metabolismo anormal do folato. Concentrações reduzidas desse nutriente podem diminuir a capacidade de reparo do DNA, resultando em alterações celulares malignas que modulam a função e expressão dos genes. Polimorfismos em genes que participam da via do folato têm sido investigados como fatores de risco para susceptibilidade ao carcinoma de cabeça e pescoço, entre eles, polimorfismos nos genes MTR, RFC1, CBS e MTHFR. Objetivos: Estabelecer a freqüência dos polimorfismos nos genes MTR (A2756G), RFC1(A80G), CBS (844 ins 68) e MTHFR (C677T e A1298C) em pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço comparando-a com aquela observada em indivíduos sem história de neoplasia; avaliar a associação dos polimorfismos com os hábitos tabagista e etilista, gênero e idade e verificar associação entre os polimorfismos e parâmetros clínico-histopatológicos. Casuística e Método: Foram incluídos no estudo 854 indivíduos (322 pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço e 531 indivíduos controles). Para análise molecular, o DNA genômico foi extraído a partir de leucócitos de sangue periférico e as técnicas de reação em cadeia da polimerase e digestão enzimática foram utilizadas para genotipagem dos indivíduos estudados. Os dados sócio-demográficos foram obtidos a partir do prontuário médico do paciente e entrevista realizada aos indivíduos controle. Para análise estatística foi utilizado os testes de qui-quadrado e regressão logística múltipla. Resultados: Em relação ao polimorfismo MTR A2756G, os resultados mostraram que os hábitos tabagista e etilista, idade acima de 42 anos, gênero masculino, genótipo 2756AG e alelo polimórfico 2756G podem aumentar o risco de carcinoma de cabeça e pescoço (p<0,05). Houve alta freqüência do alelo MTR 2756G em pacientes do gênero masculino (p<0,05). A avaliação do polimorfismo RFC1 A80G mostrou que gênero masculino, hábito tabagista e genótipos RFC1 80AG ou GG foram associados com risco aumentado da doença. O polimorfismo CBS 844ins68 não foi associado com o risco de carcinoma de cabeça e pescoço e houve alta freqüência dessa variante em pacientes que possuíam como sítio primário a cavidade oral. A análise para os polimorfismos no gene MTHFR (C677T e A1298C) mostrou que idade avançada, gênero masculino, hábitos tabagista e etilista, genótipos MTHFR 1298AC ou CC e genótipos combinados MTHFR 677CT/1298AC, 677TT/1298AC, 677CT/1298CC e 677TT/1298CC foram associados com aumento de risco para o carcinoma de cabeça e pescoço (p<0,05). Houve freqüência maior do que esperada do haplótipo MTHFR 677C-1298A e freqüência menor que esperada dos haplótipos 677T-1298C e 677C- 1298C em ambos grupos (p<0,05). O polimorfismo MTHFR A1298C foi mais freqüente em pacientes que possuíam como sítio primário a cavidade oral. Conclusões: O carcinoma de cabeça e pescoço é mais frequente em homens, com idade acima de 42 anos, fumantes e etilistas. Os polimorfismos MTR A2756G, RFC1 A80G, MTHFR A1298C e os polimorfismos combinados A1298C e C677T do gene MTHFR podem modular o risco para o carcinoma de cabeça e pescoço.

Made available in DSpace on 2017-07-24T19:38:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 VivianePaula.pdf: 3188050 bytes, checksum: 1b1ca9983470b6e6a3669cfd52a8c846 (MD5) Previous issue date: 2007-03-06 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The enzymes dihydrofolate reductase-thymidylate synthase (DHFR-TS) and pteridine reductase (PTR) are involved in the pterin/folate dependent metabolism; together they represent an important target for chemotherapy of parasitic leishmanias and trypanosomes. Xray crystallography was used to elucidate accurately the structure of the PTR1 enzyme from Trypanosoma brucei in complex with inhibitors which are analogous to the substrate. The ligands assayed for crystallization were the substrate folate and the inhibitors melamine, 6-thioguanine, WSG1012, WSG1034, WSG3065, WSG3066 and WSG3067. Of these, four yielded crystals with diffraction patterns sufficient for a complete dataset. WSG3065 (later revealing the lack of the ligand), WSG3066 and WSG3067 are three of the several structures presented in this work which came from the cited crystallization assays; added to these are the refined structures complexed with triamterene and cyromazine, proceeded from two other datasets already available. The datasets were processed with the programs Mosflm / Scala and Xds / Xscale, the structures were refined using the programs CNS and Refmac5 and validated with the programs Procheck, Whatcheck, Sfcheck and ValidationPDB. All refined structures belong to the space group P21 with unit cells around a = 79, b = 90, c = 82, b = 115, 4 monomers each of 268 residues per asymmetric unit and complex active sites. Besides the inhibiting ligands (except WSG3065) present in the structure, other ligands were found either near or outside the active site: dithiothreitol, glycerol, ethylene glycol, sodium and acetate ions. Analyses on the ligand positions and corresponding interactions with the protein were carried out to understand modes of inhibition and to guide the design or the discovery of new compounds which are potent, but selective to the parasitic enzyme, inhibitors. Thereby, initial docking studies were performed aiming at identifying new molecules or lead compounds with inhibitory capabilities. / As enzimas dihidrofolato redutase-timidilato sintase (DHFR-TS) e pteridina redutase (PTR) estão envolvidas no metabolismo pterina/folato dependente; juntas, representam um importante alvo para a quimioterapia de leishmanias e tripanossomas parasitas. A Cristalografia por Raios X foi utilizada para elucidar acuradamente a estrutura da enzima PTR1 de Trypanosoma brucei complexada com inibidores que são análogos ao substrato. Os ligantes ensaiados para cristalização foram o substrato folato e os inibidores melamina, 6-tioguanina, WSG1012, WSG1034, WSG3065, WSG3066 e WSG3067. Destes, quatro forneceram cristais com padrões de difração suficientes para um conjunto de dados completo. WSG3065 (mais tarde revelando ausência do ligante), WSG3066 e WSG3067 são três das estruturas apresentadas neste trabalho derivadas dos ensaios de cristalização citados; somadas a estas estão as estruturas refinadas dos complexos com triantereno e ciromazina, provenientes de dois outros conjuntos de dados anteriormente disponíveis. Os conjuntos de dados foram processados com os programas Mosflm / Scala e Xds / Xscale, as estruturas refinadas usando-se os programas CNS e Refmac5 e validadas com os programas Procheck, Whatcheck, Sfcheck e ValidationPDB. Todas as estruturas refinadas apresentaram grupo espacial P21 com celas unitárias aproximadas a = 79 = 90, c = 82 , b = 115, 4 monômeros de 268 resíduos cada por unidade assimétrica e sítios ativos complexos. Além dos ligantes inibidores presentes nas estruturas (exceto WSG3065), outros ligantes foram encontrados próximos ou fora do sítio ativo: ditiotreitol, glicerol, etilenoglicol, íons sódio e íons acetato. Análises das posições dos ligantes inibidores e correspondentes interações com a proteína foram realizadas a fim de se entender modos de inibição e, em particular, assistir ao planejamento ou à descoberta de novos compostos que sejam inibidores potentes, mas seletivos, para a enzima parasitária. Assim, estudos iniciais de atracagem (docking) foram realizados visando identificar novas moléculas ou arcabouços com capacidades inibitórias.

Introdução - Os hábitos alimentares e os nutrientes da via metabólica do folato e homocisteína possuem grande importância na manutenção da saúde. Objetivo - Investigar a relação entre padrões alimentares (PAs) e os nutrientes envolvidos nessa via metabólica, com medidas antropométricas do recém-nascido, duração da infecção por HPV em homens e concentrações de homocisteína (Hcy) em adultos. Métodos - Foram utilizados dados dos estudos de coorte ProcriAr (Influência dos fatores nutricionais e poluentes atmosféricos urbanos na saúde pulmonar de crianças: um estudo de coorte com gestantes da zona oeste do município de São Paulo, n=299); e HIM (História natural da infecção por HPV em homens, n=1.194); e do estudo transversal ISA-Capital 2008 (Inquérito de saúde do estado de São Paulo, n=281). Os padrões alimentares foram derivados por análise fatorial por componentes principais nos estudos ProcriAr e ISA-Capital 2008 e utilizando reduced rank regression (RRR) no estudo HIM. Modelos multivariados de regressão de Poisson e lineares foram utilizados nos estudos ProcriAr e HIM para identificar a relação entre PAs e medidas antropométricas do recém-nascido e duração da infecção por HPV em homens, respectivamente. Utilizando modelo de equação estrutural, investigou-se a relação entre PAs, concentrações bioquímicas de folato, vitamina B12 e ácido docosahexaenoico (DHA) e concentrações de homocisteína em adultos do estudo ISA-Capital, considerando polimorfismo da enzima metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR 677C>T). Os três estudos utilizaram questionário de frequência alimentar para avaliação do consumo alimentar. Resultados - No estudo ProcriAr, a maior adesão materna ao PA \"Snacks, sanduíches, doces e refrigerantes\", rico em energia, gordura, e folato sintético, esteve diretamente associada a ter um filho pequeno ao nascer (peso e/ou comprimento ao nascer, ajustado pela idade gestacional, abaixo do percentil 10 - INTERGOWTH-21st) (RR: 2,01; IC 95%: 1.13-3.57). No estudo HIM, homens com maior adesão ao \"PA3\" tiveram, em média, um aumento de 1,15 (IC95% 0,09-2,21) à 1,18 (IC95% 0,11-2,24) meses na duração da infecção por HPV. O \"PA3\" esteve positivamente correlacionado com vitamina B6 (r = 0,59), vitamina B12 (0,27) e DFE (0,07) e negativamente correlacionado com DHA (-0,37). No estudo ISA-Capital o PA \"Prudente\" esteve inversamente associado à concentração de Hcy (&#946; = -0,12). O DHA esteve diretamente associado ao PA \"Prudente\"; composto por verduras e legumes, peixe, frutas, frango, suco natural e batata/mandioca/polenta (cozida ou assada). Conclusões - Os PAs estão associados às medidas antropométricas do recém-nascido, à duração da infecção por HPV em homens e às concentrações de homocisteína em adultos. Estes resultados reforçam a importância de estudos sobre alimentação e nutrição que considerem não somente nutrientes, mas principalmente o consumo de alimentos e suas combinações, servindo como base para a elaboração de estratégias e políticas públicas de promoção à saúde. / Introduction - The dietary habits and nutrients involved in one-carbon metabolism are of great importance in health. Objective - To investigate the relationship between dietary patterns (DP) and the nutrients involved in this metabolism, with newborn\'s anthropometric measurements, duration of HPV infection in men, and homocysteine (Hcy) levels in adults. Methods - Data from the cohort studies ProcriAr (Influence of nutritional factors and urban air pollutants on the pulmonary health of children: a cohort study with pregnant women from the western region of the city of São Paulo, n=299); and HIM (Natural history of HPV infection in men, n=1,194); and the cross-sectional study ISA-Capital 2008 (São Paulo State Health Survey, n=281) were used. The DP were estimated using factor analysis with principal component\'s estimation in ProcriAr and ISA-Capital 2008 studies and using reduced rank regression (RRR) in HIM study. Multivariate Poisson and linear regression models were used in the ProcriAr and HIM studies to identify the relationship between DP and newborn\'s anthropometric measurements and duration of HPV infection in men, respectively. Using a structural equation model, the relationship between DP, biochemical levels of folate, vitamin B12 and docosahexaenoic acid (DHA) and homocysteine levels was investigated in adults from the ISA-Capital 2008 study, considering the polymorphism of the enzyme methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR 677C>T). The three studies used a food frequency questionnaire to evaluate dietary intake. Results - In the ProcriAr study, the higher maternal adherence to the \"Snacks, sandwiches, sweets and soft drinks\" DP, which is a DP rich in energy, fat, and synthetic folate, was directly associated with having a child small at birth (weight and/or birth length by gestational age and sex below the 10th percentile - INTERGOWTH-21st) (RR: 2.01, 95% CI: 1.13-3.57). In the HIM study, men with higher adherence to \"DP3\" had, on average, an increase from 1.15 (95% CI 0.09-2.21) to 1.18 (95% CI 0.11-2.24) months in the duration of HPV infection. \"DP3\" was positively correlated with vitamin B6 (r = 0.59), vitamin B12 (0.27) and DFE (0.07) and negatively correlated with DHA (-0.37). In the ISA-Capital study, the \"Prudent\" DP was inversely associated with Hcy levels (&#946; = -0.12). DHA was directly associated with \"Prudent\" DP; composed of vegetables, fish, fruits, chicken, natural juice and potato/cassava/polenta (cooked or roasted). Conclusions - Dietary patterns are associated with newborn\'s anthropometric measurements, duration of HPV infection in men, and Hcy levels in adults. These results reinforce the importance of studies on food and nutrition that consider not only nutrients, but mainly the consumption of foods and their combinations, serving as a basis for the elaboration of public health promotion strategies and policies.