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Optimization and control theory are well developed techniques to quantize, model, understand and optimize real world systems and they have been widely used in engineering, economics, and science. In this thesis, we focus on applications in biomedical systems ranging from cells to microbial communities, and to something as complex as the human body. The first problem we consider is that of medication dosage control for drugs delivered intravenously to the patient. We focus specifically on a blood thinner (called bivalirudin) used in the post cardiac surgery Intensive Care Unit (ICU). We develop two approaches (a model-free and a model-based one) that predict the effect of bivalirudin. After obtaining the model and its best fit parameters by solving a non-linear optimization problem, we develop automatic dosage controllers that adaptively regulate its effect to desired levels. Our algorithms are validated using actual data from a large hospital in the Boston area. In the second problem, we introduce a cellular objective function inference mechanism in metabolic networks. We develop an inverse optimization method, called InvFBA (Inverse Flux Balance Analysis), to infer the objective functions of growing cells by using their reaction fluxes. InvFBA can be seen as an inverse version of FBA (Flux Balance Analysis) which predicts the distribution of the cell's reaction fluxes by using a hypothetical objective function. The objective functions can be linear, quadratic and non-parametric. The efficiency of the InvFBA approach matches the structure of the FBA and ensures scalability to large networks and optimality of the solution. After testing our algorithm on simulated E. coli data and time-dependent S. oneidensis fluxes inferred from gene expression data, we apply our inverse approach to flux measurements in long-term evolved E. coli strains, revealing objective functions that provide insight into metabolic adaptation trajectories. In the final problem in this thesis, we formulate a novel resource allocation problem in microbial ecosystems. We consider a given number of microbial species living symbiotically in a community and a list of all metabolic reactions present in the community, expressed in terms of the metabolite proportions involved in each reaction. We are interested in allocating reactions to organisms so that each organism maintains a minimal level of growth and the community optimizes certain objectives, such as maximizing growth and/or the uptake of specific compounds from the common environment. We leverage tools from Flux Balance Analysis (FBA) and formulate the problem as a mixed integer linear programming problem. We test our method in a toy model involving two organisms that can only survive through cross-feeding, demonstrating that the method can recover this interaction. We also test the method in a community of two simplified bacteria described in terms of their core, simplified metabolic network. We demonstrate that the method can obtain syntrophic cross-feeding species that would be very difficult to design manually.

Les aquifères de socle fracturés très répandus en Bretagne, constituent des formations géologiques hétérogènes renfermant des ressources en eau. Ces structures sont souvent constituées d'une zone altérée et d'une zone fracturée. La zone altérée est peu épaisse et proche de la surface, elle est constituée de roches altérées envahies par l'eau souterraine qui y circule rapidement des hauts topographiques du bassin versant vers l'exutoire. L'eau y présente des temps de résidence courts (<20 ans) et est souvent polluée par les nitrates. La zone altérée située plus en profondeur et plus épaisse est constituée de roches dures traversées par des fractures. L'eau circule exclusivement au travers de fractures et lentement, le temps de résidence de l'eau y est donc long (>40 ans). Dans cette zone, l'eau est plus minéralisée et souvent riche en fer en Bretagne. Ces différentes circulations d'eau, induisent des conditions chimiques contrastées dans les zones altérée et fracturée, mais leur effet sur l'écosystème microbien des eaux souterraines n'a jamais été exploré. Cette étude montre que les circulations hydrologiques influencent à l'échelle régionale et locale la structuration des communautés microbiennes au sein des eaux souterraines d'aquifères de socle. La position d'une eau souterraine le long des voies de circulations des eaux souterraines dites « boucles hydrologiques » contrôle directement la structure des communautés microbiennes via le contrôle de la succession des donneurs et accepteurs d'électrons disponibles. Les communautés microbiennes analysées montrent une prédominance de Nitrobacter. Dans l'eau souterraine récente (<20 ans) donc principalement dans la zone altérée, les Nitrobacter. sont surtout des Comamonadaceae et Oxalobacteraceae, microorganismes versatiles et capables de dénitrifier. Dans l'eau souterraine ancienne (>40 ans) et isolée donc dans la zone fracturée, ce sont en grande majorité des Gallionellaceae, microorganismes microaérophiles spécialisés dans l'oxydation du fer(II). La prédominance des Gallionellaceae dans la zone fracturée suggère un écosystème profond basé sur l'oxydation du fer(II). Cependant, ce processus suppose une arrivée minimale d'oxygène dans la partie profonde, via par exemple un mélange avec une masse d'eau récente oxygénée. La proportion de Gallionellaceae dans les différentes eaux analysées montre une corrélation positive avec le degré de mélange des eaux anciennes avec des eaux récentes, jusqu'à une limite de 20% d'eau récente. Le suivi temporel de la dynamique des communautés d'un aquifère avant et au début de la recharge a montré dans la zone altérée des conditions chimiques très fluctuantes et une communauté microbienne très changeante mais toujours constituée de nombreux potentiels dénitrifiants. Dans la zone fracturée, la communauté dominée par les Gallionellaceae est relativement stable, malgré des changements chimiques ponctuels substantiels et un degré de mélange transitoire important (jusqu'à 60% d'eau récente) au début de la recharge. Les Gallionellaceae semblent donc capables de résister à des changements ponctuels et importants des conditions chimiques. Les eaux souterraines de la partie profonde des aquifères, bien qu'isolées, restent relativement connectées à la surface ce qui permet probablement le maintien de l'écosystème microbien profond. / Hard-rock aquifers are heterogeneous geological structure very widespread in Britany that have the property to store groundwater. These aquifers are often made of a weathered zone and a fractured zone. The weathered zone is a rather thin layer close to the surface and is constituted of weathered rocks submerged in groundwater. In this zone, groundwater circulates rapidly from the upper parts of the watershed to the aquifer outlet, thus shows short groundwater residence time (< 20y) and is often polluted by nitrates. The fractured zone is located deeper and is thicker. It is composed of fresh rocks crossed by fractures in which groundwater exclusively flows with a very slow velocity, thus groundwater residence time in this zone is rather long (>40 y). In the fractured zone, groundwater is much more mineralized and often rich in iron, in Britany. The differences of flow velocities in the weathered and the fractured zones are responsible for contrasted chemical conditions in these two zones, but the influence of groundwater flow velocity on the microbial ecosystem in groundwater remains largely unexplored. This work shows hydrologic circulations influence the microbial community structuration in hard-rock aquifer groundwater at regional and local scales. Position of a groundwater along a hydrologic flowpath or a “hydrological loop” directly controls microbial community structure through the control of the successively available electron donors and acceptors. The analyzed microbial communities show a predominance of Betaproteobacteria. In recent groundwater (< 20y) thus particularly in the weathered zone, Betaproteobacteria are mainly Comamonadaceae and Oxalobacteraceae, which are generalists able to do denitrification. In old and isolated groundwater (> 40y) thus particularly in the fractured zone, Betaproteobacteria are mainly Gallionellaceae, which are microaerophilic iron-oxidizer. The predominance of Gallionellaceae in the fractured zone suggests a deep ecosystem based on iron oxidation. However, this process implies a minimal input of oxygen in the deeper part, for instance via mixing with recent oxygenated groundwater. Proportion of Gallionellaceae in the different analyzed groundwater shows a positive correlation with the degree of mixing between old and recent groundwater, up to a limit of 20% of recent groundwater. The temporal microbial community dynamics in a single aquifer, before and during the beginning of recharge, demonstrated in the weathered part very fluctuant chemical conditions and a shifting microbial community that remains always composed of numerous potential denitrifiers. In the fractured part, microbial community is dominated by Gallionellaceae and remains rather stable, despite the punctual but substantial changing of the chemical conditions and degree of mixing (up to 60% of recent groundwater) at the beginning of the recharge. Gallionellaceae seem thus able to resist to important and punctual chemical conditions changings. Groundwater in the deeper part of aquifers, even isolated, remains relatively connected to surface, likely allowing the deep microbial ecosystem to maintain.

L’équilibre de l’écosystème microbien du caecum (Ca) et du colon ventral droit (Cn) équin peut être rompu par un changement brusque d’aliments et par une ration riche en amidon, et conduire à l’apparition de coliques. Chez des chevaux soumis à ces deux pratiques alimentaires, nous avons étudié les modifications de ces écosystèmes, de l’écosystème microbien fécal et de paramètres sanguins. Nous avons également testé la supplémentation composée de Saccharomyces cerevisiae et de microalgues Schizochytrium limacinum dans le cadre d’une collaboration avec Alltech. Nous avons montré que les écosystèmes microbiens du Ca et du Cn, stables lors d’un régime foin, pouvaient être rapidement modifiés par le stress provoqué par les deux pratiques alimentaires. Chez les chevaux supplémentés certains taxons bactériens potentiellement fibrolytiques ont augmenté dans le Ca et le Cn, et les dysbioses résultant d’un régime riche en amidon ont été limitées. Nous avons identifié plusieurs paramètres fécaux et sanguins reflétant les variations de l’écosystème microbien du Ca et Cn lors d’un changement de régime: les groupes bactériens fonctionnels, les abondances relatives de taxons bactériens (la famille XIII de Clostridiales, Succinivibrionaceae et des genres appartenant à Ruminococcaceae, Lachnospiraceae ou Prevotellaceae), les proportions et le ratio d’AGV, la concentration de valerate, les lipopolysaccharides fécaux ainsi que le beta-hydroxybutyrate sanguin. Ces paramètres semblent prometteurs pour diagnostiquer les dysbioses du gros intestin équin et prévenir l’apparition des coliques chez le cheval. / The balance of the microbial ecosystem of the caecum (Ca) and the right ventral colon (Cn) of the horse can be disturbed by an abrupt change of feed and by a high-starch diet, and lead to appearance of colic. We investigated the alterations of these ecosystems, of the faecal microbial ecosystem and of blood parameters in horses subjected to these two dietary practices. In addition, we tested a supplementation combining the yeast Saccharomyces cerevisiae and the microalgae Schizochytrium limacinum, in a context of partnership with Alltech. We showed that the Ca and Cn microbial ecosystems were stable under a hay diet, and can rapidly be modified under a stress caused by the two dietary practices. In supplemented horses, some potential fibrolytic bacterial taxa increased in the Ca and Cn, and the dysbiosis resulting from a high-starch diet were limited. We identified several faecal and blood parameters reflecting the variations of the Ca and Cn microbial ecosystem under a change of diet: the bacterial functional groups, the relative abundances of bacterial taxa (family XIII of Clostridiales, Succinivibrionaceae and genera belonging to Ruminococcaceae, Lachnospiraceae or Prevotellaceae), the proportion of acetate and propionate, the VFA ratio, the valerate concentration, the faecal lipopolysaccharides and the blood beta-hydroxybutyrate. These parameters appeared promising to diagnose dysbiosis in the proximal hindgut and thus prevent colic appearance in horses.

L'optimisation de la digestion anaérobie par voie sèche est actuellement limitée par un manque de connaissances fondamentales. En particulier, les effets des principaux paramètres de procédé sur la dynamique réactionnelle sont peu connus en digestion sèche : teneur en eau, propriétés du substrat ou taux d'inoculation. Ces conditions opératoires ont des conséquences importantes à l'échelle des micro-organismes par la modification des conditions environnementales locales. Si la relation entre les propriétés des substrats lignocellulosiques et l'activité de la biomasse microbienne est au cœur de la dynamique réactionnelle, elle reste très peu prise en compte lors de l'ajustement des conditions opératoires. Ce travail vise à comprendre l'impact des paramètres de procédé (teneur en eau, caractéristiques du substrat, taux d'inoculation) sur le développement, la structuration et l'activité des micro-organismes au cours de la digestion sèche de substrats lignocellulosiques, en vue de maitriser le procédé dans son ensemble. La stratégie retenue a consisté à suivre la dégradation de la paille de blé, modèle des résidus agricoles méthanisables, en réacteurs discontinus faiblement inoculés. Quatre séries d'expériences ont été mises en place pour : i) comprendre comment les paramètres de procédés impactent les réactions, ii) étudier le comportement métabolique des micro-organismes à faibles teneurs en eau, iii) déterminer comment les communautés microbiennes se spécialisent selon l'évolution des caractéristiques du substrat au cours de sa dégradation, et enfin iv) valider les résultats par un taux d'inoculation moins contraignant. Tout d'abord, le criblage des principaux paramètres de procédés (teneur en matières sèches, taille des particules et taux d'inoculation) a montré une évolution progressive de leurs effets au cours de l'avancement de la réaction, sur les processus de digestion. Ensuite, l‘étude de la fermentation en voie sèche a permis de montrer, qu'en présence d'eau libre, l'augmentation de la siccité n'impacte pas le métabolisme microbien, mais modifie les équilibres entre les communautés microbiennes. Le recours à un protocole de compartimentation de la biomasse microbienne spécialement développé dans cette thèse a mis en évidence une spécialisation forte et progressive des communautés microbiennes associées à l'hydrolyse du substrat, au cours de sa dégradation. Des observations par microscopie électronique à transmission indiquent que cette modification coïncide avec la dégradation progressive des tissus de la paille en fonction de leur degré de lignification. La mise en évidence de barrières physiques, récalcitrantes à la biodégradation et rarement décrites dans le contexte de la méthanisation, indique que l'accessibilité du substrat est le paramètre principal limitant la réaction. Ces informations suggèrent que le broyage du substrat est un prétraitement de choix en digestion sèche. Cependant, une dernière expérience a montré qu'en voie sèche, un broyage fin limite les gains de performances du procédé par une augmentation des risques d'acidification des digesteurs. / Nowadays, optimization of solid-state anaerobic digestion is limited by a lack of fundamental knowledge. In particular, the effects of the main process parameters, such as water content, substrate property or inoculation rate, on the reaction dynamics are poorly understood in solid-state anaerobic digestion. In fact, process parameters have consequences at microbial scale by the modification of the local environmental conditions. Nevertheless, even if the relationship between the lignocellulosic substrate characteristics and the microbial activity is a keystone of the reaction dynamics, it is rarely considered for the selection of operating conditions.This work aims to understand the influence of process parameters (total solid content, substrate characteristics, and inoculation ratio) on the microbial development, compartmentation and activity in order to optimize dry anaerobic digestion of lignocellulosic substrate. The selected strategy consisted in following wheat straw biodegradation, which is a model of agricultural wastes available for anaerobic digestion, in low inoculated batch reactors. Four series of experiment have been established to: i) understand the impact of process parameters on the reaction, ii) study the metabolic behavior of microorganisms face to low water content, iii) evaluate the relationship between substrate characteristics and modification of microbial communities and finally iv) validate results by less restricting inoculation rate.First, a screening of solid-state process parameters (total solid content, particle size and inoculation rate) showed a progressive change of their effect on digestion process during the reaction progress. Then, the study of dry fermentation indicated that, when water is free within the media, increasing total solid content has a low impact on the microbial metabolism, but modifies equilibriums between microbial communities. Based on a protocol developed to investigate the biomass compartmentation, we enlightened a strong and progressive specialization of the microbial communities associated to substrate hydrolysis during its biodegradation. Observations using transmission electronic microscopy indicated that this modification corresponds to a progressive degradation of the straw tissues depending on their lignification degree. Furthermore, the identification of physical barriers, rarely described in anaerobic digestion, suggests that substrate accessibility is the main parameter limiting the reaction. This information suggests that substrate milling can be theoretically a good pretreatment to improve dry anaerobic digestion. However, a last experiment showed that fine milling limits the process performances by a higher risk of acidification in digesters.