L'objectif de ce travail est d'approfondir l'exploration du génome et de l'épigénome somatique et germinal chez des hommes présentant une atteinte sévère de la spermatogenèse. <br />Concernant le génome somatique, nous avons recherché la présence de mosaïques somatiques pour le chromosome Y microdélété chez 44 hommes infertiles, et aucune mosaïque n'a été détectée. Nous avons également analysé des réarrangements complexes du chromosome Y chez 3 patients infertiles. Cette étude nous a permis d'affiner leur caryotype et de mieux définir l'implication de l'anomalie du Y dans le phénotype d'infertilité. La ségrégation méiotique des chromosomes X, Y, 18, 13 et 21 a été étudiée par FISH multi-couleurs sur les spermatozoïdes de 31 patients infertiles. Nous avons montré des taux de disomies spermatiques augmentés chez la moitié de ces patients et identifié 4 facteurs de risques cliniques ou biologiques associés à l'augmentation des anomalies chromosomiques spermatiques. Enfin, concernant l'exploration de l'épigénome germinal, nous avons caractérisé le profil d'acétylation des histones par immunohistochimie sur les biopsies testiculaires de 33 patients atteints d'un syndrome des cellules de Sertoli isolées et/ou d'une tumeur testiculaire. Nous avons mis en évidence une hyperacétylation globale massive du noyau des cellules de Sertoli lorsque les tubes séminifères sont dépourvus de cellules méiotiques et post-méiotiques. Cette étude a révélé que l'acétylation des histones pourrait être impliquée dans le dialogue entre cellules germinales et cellules de Sertoli, et que sa dérégulation pourrait être associée à la genèse des cancers testiculaires. Ce travail ouvre des perspectives intéressantes pour la prise en charge des infertilités masculines sévères.

Des variants pathogéniques du gène TBC1D24 sont associés à des maladies génétiques dont la majorité sont transmises d’une façon autosomique récessive. Les phénotypes sont variables en termes de présentation clinique et de sévérité. Les formes les plus sévères causent une encéphalopathie épileptique (EIEE16) ou le syndrome DOORS qui est marqué par une surdité, des anomalies des ongles et des doigts, un déficit intellectuel et des convulsions qui sont souvent difficiles à contrôler. D’autres formes d’épilepsie incluent EPRPDC (Rolandic epilepsy with paroxysmal exercise-induce dystonia and writer's cramp), FIME (familial infantile myoclonic epilepsy), et PME (progressive myoclonus epilepsy). Une variant faux-sens spécifique est associée à une surdité autosomique dominante (DFNA65) qui se développe à l’âge adulte. Nous avons écrit un guide de pratique clinique qui inclut une revue de la littérature sur les phénotypes publiés chez les individus avec des variantes pathogénique du gène TBC1D24 avec de recommandations pour le suivi clinique de ces patients. De plus, une cohorte de huit patients avec déficience intellectuelle et épilepsie qui partagent une microdélétion sur le chromosome 16p13.3 contenant le gène TBC1D24 a été assemblée et caractérisée afin de définir un nouveau syndrome génétique. La région critique contient TBC1D24, ATP6V0C et PDPK1. Le phénotype similaire entre les huit individus suggère que l’haploinsuffisance pour TBC1D24, ATP6V0C et PDPK1 cause un nouveau syndrome génétique. L’etude des gènes essentiels pour le phénotype dans cette cohorte aide dans l’identification des nouveaux gènes candidates pour la déficience intellectuelle et épilepsie. / Pathogenic variants in the TBC1D24 gene are associated with genetic disorders, the majority of which are transmitted in an autosomal recessive manner. The phenotypes are variable in terms of clinical presentation and severity. The most severe forms cause epileptic encephalopathy (EIEE16) or DOORS syndrome which is marked by deafness, abnormalities of the nails and fingers, intellectual deficit and convulsions which are often difficult to control. Other forms of epilepsy include EPRPDC (Rolandic epilepsy with paroxysmal exercise-induce dystonia and writer's cramp), FIME (familial infantile myoclonic epilepsy), and PME (progressive myoclonus epilepsy). A specific missense variant is associated with autosomal dominant deafness (DFNA65) which develops in adulthood. A review of the literature of the published phenotypes observed in individuals with pathogenic variants in the TBC1D24 gene is presented here with recommendations for the clinical management of these patients. In addition, a group of eight patients with intellectual disability and epilepsy who share a microdeletion on chromosome 1613.3 containing the TBC1D24 gene were characterized in order to define a new genetic syndrome. The critical region contains TBC1D24, ATP6V0C and PDPK1. The significantly similar phenotype shared by the eight individuals suggests that haploinsufficiency for TBC1D24, ATP6V0C and PDPK1 causes a new genetic syndrome. Knowledge of the genes essential for the phenotype in this cohort helps in the identification of new candidate genes for intellectual disability and epilepsy.