Le purinorécepteur P2X7 joue un rôle majeur dans les phénomènes de dégénérescences (Alzheimer, DMLA) et mort cellulaires. Récemment des études ont montré que l’activation basale de ce récepteur est indispensable dans le processus de cicatrisation et de prolifération cellulaire. Nous avons essayé de mieux comprendre le paradoxe de cette activation du récepteur P2X7 qui oriente vers la prolifération et même les métastases tumorales, mais aussi vers les mécanismes de dégénérescence cellulaire. L'influence du microenvironnement (Lipides, matrice extracellulaire, oxygène) apparait essentielle pour comprendre ces différents effets. Notre premier objectif a été d’étudier l’impact de la modulation du microenvironnement du récepteur P2X7 par des composants de la matrice extracellulaire. Ainsi, sur un modèle de cicatrisation cutanée, nous avons mis en évidence l’impact de la taille des fragments du hyaluronate de sodium (composant prédominant dans la matrice extracellulaire). Nos résultats ont montré que l’activation du récepteur P2X7 dépend du poids moléculaire du hyaluronate de sodium. Notre deuxième objectif a été de moduler le microenvironnement lipidique du récepteur P2X7. Nous avons sélectionné une huile riche en acides gras insaturés et avons ainsi étudié son effet sur l’activation du récepteur P2X7. Sur nos modèles de cicatrisation, nous avons mis en évidence qu’une modulation du microenvironnement lipidique du récepteur P2X7 influence son activation. D’autre part la modulation du microenvironnement lipidique sur des cellules tumorale de mélanome active les voies de dégénérescence ouvrant la perspective de nouvelles stratégies thérapeutiques. / The purinoceptor P2X7 plays a role in cytotoxic degenerative processus (Alzheimer, AMD) and cell death. Recent studies have shown that basal activation of this receptor is essential in the healing process and cell proliferation. We tried to understand the paradox that activation of P2X7 receptor that directs to the same proliferation and tumor metastasis, but also to the mechanisms of cell degeneration. The influence of the microenvironment (lipids, extracellular matrix, oxygen) appears essential to understand these effects. Our first objective was to study the impact of the modulation of P2X7 receptor microenvironment by extracellular matrix components. On cell monolayer model of wound healing we have highlighted the impact hyaluronan molecular weight (predominant component in the extracellular matrix). Our results showed that activation of P2X7 receptor is dependent on hyaluronan molecular weight. Our second objective was to modulate lipid microenvironment P2X7 receptor. We selected an oil rich in unsaturated fatty acids and thus have studied its effect on the activation of P2X7 receptor. In our models of healing and melanoma cell, we have demonstrated that modulation of lipid microenvironment affects P2X7 activation.

Ce projet explore les mécanismes de la morphogenèse des glandes mammaires, comme modèle de progression du carcinome du sein. La morphogenèse de la glande mammaire résulte de la coordination de réponses cellulaires distinctes (prolifération, différenciation, motilité, invasivité, apoptose) régulées par de nombreuses voies, y compris Wnt, EGF, FGF, Notch, SHH, Myc et l'activation hormonale. Nous estimons qu'il est essentiel d'analyser individuellement l'impact de ces voies dans la modulation de la prolifération, de la différenciation, de la motilité, de l'invasivité, de l'apoptose, de la cohésion intercellulaire et de la polarité dans les cellules impliquées dans une migration morphogénétique cohérente.Nous avons développé des modèles en 3D améliorés pour analyser l'impact d'EMT-TF dans un environnement 3D. Notre système permet de surveiller simultanément les voies mentionnées au niveau cellulaire pendant trois semaines, une période ajustée pour tester les médicaments de chimiothérapie. Notre premier modèle décrit l'émergence primaire des cellules envahissantes de carcinome mammaire de l'épithélium mammaire. Les cellules sont traitées avec des médicaments définis ou seront transfectées avec diverses constructions (en cours de validation) améliorant ou réprimant des voies spécifiques telles que Slug, en plus des constructions permettant de suivre l'évolution des structures cellulaires par marquage GFP en vidéomicroscopie. / This project explores the mechanisms of mammary gland morphogenesis, as a model for breast carcinoma progression. Mammary gland morphogenesis results from the coordination of distinct cell responses (proliferation, differentiation, motility, invasiveness, apoptosis) integrated by numerous pathways, including Wnt, EGF, FGF, Notch, SHH, Myc and hormonal activation. For the purpose of this study, we feel it is critical to analyze individually the impact of theses pathways in modulating proliferation, differentiation, motility, invasiveness, apoptosis, intercellular cohesion, and polarity in cells involved in a coherent morphogenetic migration.We have designed improved 3D models to analyze the impact of EMT-TF in a 3D environment. Our system allows monitoring simultaneously the mentioned pathways at a cellular level for three weeks, a period adjusted to test chemotherapy drugs.Our first model describes the primary emergence of invading breast carcinoma cells from mammary epithelium. Cells are treated with defined drugs or will be transfected with various constructs (under validation) enhancing or repressing specific pathways such as Slug, in addition to constructs allowing the monitoring of cell structures by GFP labeling for video microscopy..

Le tissu tumoral comprend, outre les cellules cancéreuses, une matrice extra-cellulaire modifiée, les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins et lymphatiques, immunes et inflammatoires et des fibroblastes actives associés au cancer (CAFs). La podoplanine (PDPN), glycoprotéine transmembranaire de type mucine, y est exprimée dans les cellules cancéreuses et les CAFs. Elleaidea la métastase comme montré dans le carcinome mammaire envahissant les ganglions lymphatiques. Ce travail montre que PDPN module l’interaction chimiokine/récepteur de l’axe CCL21/CCR7 et dépend de l’hypoxie. La progression tumorale est aidée par le stroma ou les CAFs ont des propriétés particulières par rapport aux fibroblastes normaux. Ils promeuvent la croissance tumorale, le recrutement des précurseurs endothéliaux et l’angiogenèse. Dans le carcinome mammaire, 80% des fibroblastes ont un phénotype CAF. Un modèle de CAFs exprimant la PDPN a permis de démontrer l’implication de CCL21/CCR7 dans la reconnaissance entre cellules tumorales et CAFs via la liaison CCL21/PDPN. Les CAFsPDPN+ secrètent des microARNs qui contrôlent des gènes des cellules cancéreuses. MiR-21 est un régulateur oncogène fondamental, par son action sur le suppresseur de tumeur PTEN. Nous avons analysé l’effet de miR-21, ainsi que de miR-210 et miR-29b sur PDPN dans les fibroblastes en hypoxie pour mimer le microenvironnement intratumoral et mis en évidence les différences biologiques comparativement à la normoxie ainsi que l’effet de la podoplanine sur l’angiogenèse par les cellules endothéliales en colocalization avec les CAFs exprimant la podoplanine et sur l’expression des facteurs proangiogéniques. / Tumor is a pathologic tissue including cancer cells, a modified extracellular matrix, endothelial cells, blood and lymphatic vessels, immune and inflammatory cells and activated fibroblasts called cancer-associated fibroblasts (CAFs). Podoplanin (PDPN), mucin-type transmembrane glycoprotein is expressed in tumor cells and CAFs, helps metastasis. Its role in metastaticprocess has been demonstrated for breast cancer cells into lymph nodes. Here we show that PDPN modulates the CCL21/CCR7 chemokine/receptor axis in a hypoxia-dependent manner. Cancer progression depends on the tumour stroma in which CAFs differ from normal fibroblasts. CAFs promote tumour growth, recruitment of endothelial progenitor cells and angiogenesis. In breast cancer up to 80% of fibroblasts display the CAF phenotype. Here a PDPN expressing model of CAFs made it possible to demonstrate the involvement of CCL21/CCR7 axis in the tumor cell-to-CAF recognition through podoplanin binding of CCL21. PDPN positive CAFs secrete microRNAs, which control gene expression at post-transcriptional level and influence cancer cells. MiR-21 is a key regulator of the oncogenic process, through its downstream target proteins among which the tumor suppressor, PTEN. We analyzed the effect of miR-21, but also oncogenic and hypoxia dependent miRs: miR-210 and miR-29b, on PDPN expression in fibroblasts in conditions mimicking the intra tumor microenvironment, i.e. in hypoxia. This points to crucial differences as compared to normoxia. Moreover we uncover the effect of podoplanin on angiogenesis by endothelial cells colocalizing with CAFs expressing podoplanin and on the expression of most prominent proangiogenic factors.

Une forte production de la chimiokine CCL2 par les cellules malignes et les cellules stromales a été démontrée dans la plupart des cancers humains. Ainsi, l’axe chimiokinique CCR2/CCL2 est un important marqueur du développement des cancers ; ce même axe est associé à la récurrence de tumeurs après thérapie anticancéreuses. Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) et les lymphocytes T régulateurs (Treg) ont des capacités immunosuppressives robustes et contribue à la croissance tumorale. Durant cette thèse, je me suis intéressé à la fonction de l’expression du récepteur de chimiokine CCR2 par ces cellules dans le contexte de thérapies anticancéreuses. Nous avons montré que le récepteur de chimiokines CCR2 contrôle la migration des Treg en contexte tumoral, chez l’homme et la souris, et que son expression par les Treg peut servir de biomarqueur de la réponse à la chimiothérapie. Notre étude indique une nouvelle fonction de CCR2 et définie un nouveau sous-type de Treg impliqué dans la régulation de l’immunité antitumorale. En parallèle, nous avons pu mettre en évidence que les métastases pulmonaire sont composées à la fois de macrophages résident du tissu et de macrophages recrutés via l’axe CCR2. La présence de macrophages résidents au sein des tumeurs pourrait contribuer à l’hétérogénéité des microenvironnements de diffèrent type de tumeurs. Le récepteur CCR2 est important pour le la phase de rechute après chimiothérapie, indiquant un rôle limité des macrophages résidents dans ce phénomène. De plus, nous avons montré que le VEGF joue un rôle direct dans la survie des TAM. Ainsi, la combinaison de la chimiothérapie avec un anticorps anti-VEGF cible simultanément les TAM résidents et recrutés et permet d’augmenter l’efficacité de la chimiothérapie. / Malignant and stromal cells are strong producer of the chemokine CCL2 in most human cancers. The chemokine axis CCR2/CCL2 is thus a key marker of cancer development, but is also associated with relapse following therapy. Tumour associated macrophages (TAM) and regulatory T cells (Treg) display robust immunosuppressive capacities and contribute to tumour growth. My thesis work focused on the function of the expression of the chemokine receptor CCR2 by these cell types in the context of anticancer therapies. We have shown that CCR2 controls the migration of Treg in tumoral context, in both human and mice, and that the expression of this receptor by Treg could serve as a biomarker of the response to chemotherapy. Our study indicate a novel function of CCR2, defining at the same time a new Treg subset implicated in the regulation of antitumor immunity.We have also demonstrated that pulmonary metastases are composed of both tissue resident and recruited macrophages. The presence of resident macrophages within tumours could contribute to the heterogeneity of the microenvironment of different tumour types. CCR2 is largely implicated in the relapse phase following chemotherapy, indicating a limited role for resident macrophages in this phenomenon. Meanwhile, we have demonstrated that VEGF plays a direct role in TAM survival. The combination of chemotherapy with an anti-VEGF antibody targets both resident and recruited TAM, thereby enhancing the efficacy of chemotherapy. Finally, we have shown that the CCR2/CCL2 axis is implicated in the response to radiotherapy by enhancing the recruitment of both Treg and TAM. This work provides evidences for a central role of the CCR2/CCL2 axis in mediating Treg and TAM co-localization in response to anticancer therapy, this axis could also contribute to establishment of immunosuppressive networks in tumours. Our results provide a better understanding of the immune mechanism implicated in resistance to anticancer therapies.

Les bones morphogenetic protein (Bmp) sont des morphogènes qui jouent des rôles sur la prolifération et la différenciation cellulaire. La perte de signalisation dans cette voie est associée à la polypose juvénile familiale et à un risque accru de cancer gastrique. Elle est aussi associée avec l’inflammation et la guérison des tissus. Il est montré qu’au niveau de l’estomac, les ligands et les récepteurs de la signalisation des Bmp sont exprimés dans les compartiments épithéliaux et mésenchymateux. Les différents modèles animaux développés ont confirmé l’importance de cette signalisation dans la carcinogenèse gastrique. Cependant, ces modèles causent une perte de signalisation dans l’ensemble de la muqueuse gastrique et ne réussissent pas à montrer un mécanisme. Parallèlement, notre laboratoire a montré qu’une perte de signalisation de la voie des Bmp, exclusivement dans le compartiment épithélial, ne développe pas les phénotypes associés à la progression du cancer gastrique. Ce résultat suggère que les cellules mésenchymateuses pourraient être la clé de l’importance de la signalisation des Bmp dans l’estomac. Afin de mettre en lumière le rôle de la signalisation des Bmp dans le compartiment mésenchymateux, des souris qui perdent de façon spécifique le récepteur de type 1a des Bmp dans ce compartiment ont été généré (Bmpr1aMES). Il semble que la perte de signalisation des Bmp induit au niveau du mésenchyme une modification du comportement et une activation des fibroblastes en myofibroblastes. Cette modification produit également un microenvironnement (matrices, facteurs de croissance, cytokines, interleukines) propice au développement du cancer et induire des modifications importantes de l’épithélium et un appel de cellules immunitaires. Cet environnement semble être suffisant pour réduire de façon importante le nombre de cellules endocriniennes et de cellules pariétales dans l’épithélium gastrique. Il semble que la perte mésenchymateuse de signalisation des Bmp au niveau gastrique entraîne le développement d’une métaplasie au niveau de l’estomac des souris, une hyperplasie atypique qui évolue jusqu'à une dysplasie accompagnée d’une desmoplasie importante. Mes travaux ont également démontré que, dans ce contexte, une mutation oncogénique, comme la perte de Trp53, pourrait devenir maligne. En conclusion, au sein du mésenchyme, la signalisation des Bmp est importante pour le maintien de celui-ci dans un état sain. Il est probable qu’elle joue un rôle important dans le retour à l’état normal suivant les gastrites. Sa perte rend l’estomac des souris fragile au développement d’adénomes. / Abstract : Bone morphogenetic proteins (Bmp) play roles in the proliferation and differentiation. It is also associated with inflammation and tissue repair. Disruption of signaling in this pathway is associated with familial juvenile polyposis and an increase risk of gastric cancer. It has been shown that in the stomach, Bmp signaling is bidirectional. Meaning that ligands and receptors are expressed in both the epithelial and stromal compartments. Gastric abrogation animal models of the Bmp signaling pathway have confirmed the importance of this signaling in gastric carcinogenesis. However these models cause a loss of signaling in both compartments of the gastric mucosa, and the mechanism of action for this has yet been undefined. Previous work by a student in our laboratory provided a model of loss of the Bmp signaling pathway exclusively in the epithelial compartment. This model does not develop phenotypes associated with the progression of gastric cancer, suggesting, that the stromal compartment is the key in tumorigenesis by Bmp signaling in the stomach. To further test this hypothesis, we generated mice with a stromal compartment-specific loss of type1a BMP receptor (Bmpr1aMES). It appears that this deletion in the stroma induced behavior alteration with activation of fibroblasts into myofibroblasts. This change also produces a microenvironment (matrix, growth factors, cytokines, and interleukins) that is conducive to the development of cancer and induces significant modifications of the epithelium as well as a recruitment of immune cells. This microenvironment seems to be sufficient to significantly reduce the number of endocrine cells and parietal cells in the gastric epithelium. It seems that the loss of stromal Bmp signaling in the mice’s stomachs causes development of metaplasia; atypical hyperplasia that progresses to dysplasia accompanied by a significant desmoplasia. My work also shows that in this environment an oncogenic mutation such as the loss of Trp53 may become malignant. In conclusion, in the stromal compartment, Bmp signaling is important for maintaining a healthy state. It is probably involved in the return to the normal state following gastritis, and its loss makes the mouse stomach susceptible to adenoma development.

Multiple myeloma and its aggressive variant, plasma cell leukemia, are still considered to be incurable diseases despite the progressive treatment approaches comprising novel drugs. This can be attributed to the presence of the bone marrow microenvironment which plays an important role in drug resistance of myeloma cells. Hematopoietic cell lines derived from hematologic malignancies are suitable models for the study of etiopathogenesis of these malignant diseases and for testing new potential drugs. Establishment of these cell lines is still considered to be coincidental and rare event. The first part of the thesis is focused on establishment and characterization of the cell line UHKT-944 derived from a patient with primary plasma cell leukemia, and on completion of characterization of the cell line UHKT-893 derived from a patient with multiple myeloma. Additional analysis of UHKT-893 cell line were performed including sequence analysis of IgVH gene rearrangements and cytogenetic analysis which contributed to more detailed characterization of this cell line. During cultivation of UHKT-944 cells, we monitored the cell growth and confirmed dependence on interleukin-6 (IL-6). Immunophenotype analysis revealed the presence of surface markers characteristic of malignant plasma cells. UHKT-944 cells...

Metastasis is the main cause of death from solid cancer. The dissemination of cancer cells from a primary tumour is a very complex process that involves many steps and cells must overcome many obstacles to colonize distant organs. The tumour microenvironment influences the mode and the dynamics of invasion of cancer cells. Cancer cells have the ability to adapt to distinct environmental conditions in order to stay motile. Invasive cancer cells form membrane protrusions called invadopodia that are able to degrade extracellular matrix. The formation of invadopodia by cancer cells is interconnected to the production of matrix metalloproteases (MMPs). Metastasizing tumour cells use MMPs to break through extracellular matrix barriers and migrate in dense matrix. Both invadopodia formation and MMPs secretion is crucial for the degradation of the extracellular matrix. The most important is the membrane bound MMP-14 (MT1-MMP) and soluble MMP-2 and MMP-9. The invasive structures of tumour cells and the proteolytic enzymes in 2D environment is well described. However, a suitable model of localization and transport of MMPs and connection with invadopodia of tumour cells in 3D environment is still lacking. This diploma thesis focused on the extension of current knowledge of these key MMPs and on the...

Parmi les cellules stromales présentes dans le microenvironnement du cancer du sein, les adipocytes représentent des acteurs émergents dans la progression tumorale. Etudier le dialogue croisé entre adipocytes et cellules tumorales est d'importance en médecine, car l'obésité est un facteur reconnu de mauvais pronostic dans de nombreux cancers, notamment le cancer du sein. Nos résultats montrent que lorsque les adipocytes sont maintenus en présence des cellules tumorales pendant un temps prolongé, ils se réorientent progressivement en cellules fibroblastiques, présentant des caractéristiques de fibroblastes-Associés au Cancer. Nous avons nommé ces cellules, ADFs pour " Adipocytes Derived Fibroblasts " et montré que ces derniers, présents dans des tumeurs mammaires humaines, favorisent de manière importante l'invasion des cellules tumorales. D'autre part, nous avons démontré que les adipocytes favorisent une résistance pléiotropique aux cellules tumorales via un mécanisme d'efflux original et que cette chimiorésistance médiée par les adipocytes est amplifiée en conditions d'obésité. Ces travaux pourraient expliquer, en moins en partie, le mauvais pronostic des cancers du sein chez les patientes obèses. / Among stromal cells present in breast cancer, adipocytes represent emerging players in tumor progression. Studying the role of adipocytes in cancer is a major interest since epidemiological studies have convincingly established that obesity is associated with a poor outcome for several cancers, especially breast cancer. We demonstrated that some CAFs (Cancer Associated Fibroblasts) present in the breast tumor stroma arise from the "dedifferenciation" of adipocytes upon prolonged stimulation by tumor cells. This population was named ADFs (Adipocytes-Derived Fibroblasts) and was found in clinical samples of breast cancer. We further demonstrated that ADFs stimulate the invasive capacities of tumor cells. Moreover, our results suggest that adipocytes promote multidrug resistance in breast cancer cell lines mediated by an original efflux mechanism. Finally, we demonstrated that adipocyte-induced chemoresistance is amplified by obesity. This work may explain, at least in part, the poor prognosis of breast cancer in obese patients.

Bien que rares, les tumeurs endocrines développées chez l'Homme demeurent problèmatiques. Une meilleure compréhension des mécanismes qui régulent leur croissance constitue un objectif essentiel pour identifier des cibles thérapeutiques nouvelles.Dans la première partie de cette thèse, nous avons étudié l'impact du microenvironnement tumoral (MeT), définit par l'ensemble des facteurs qui encerclent la niche tumorale primitive, sur la croissance des tumeurs endocrines digestives. In vitro, nous observons un effet prolifératif réciproque entre des fibroblastes, l'une des cellules pivots du MeT, et des lignées cellulaires humaines de tumeurs endocrines pancréatiques, tel qu'il est susceptible d'exister in situ. Dans une seconde partie, nous avons montré que le pegvisomant, un antagoniste du récepteur de l'hormone de croissance utilisé chez des patients atteint d'adénome hypophysaire somatotrope, n'a pas d'effet prolifératif in vitro sur les cellules somatotropes adénomateuses. / Although rare, endocrine tumors developed in Humans remain problematic, such as a better understanding of their regulatory mechanisms of growth represent a step forward to identify new therapeutical targets.In the first part of this thesis, we investigated the impact of the tumor microenvironment (TME), as defined by the factors surrounding the tumor primitive niche, on the growth of human digestive endocrine tumors. We, here, showed the occurrence of a reciprocal proliferation between human fibroblasts, a key cell within the TME, and human pancreatic neuroendocrine tumor cell lines, suggesting that human fibroblasts may constitue a new therapeutical target of interest in the TME of digestive endocrine tumors. In a second part, we showed that pegvisomant (PEG), a growth hormone receptor antagonist currently used in patients with GH-secreting pituitary adenoma, did not impact in vitro the proliferation rate of GH-secreting adenoma cells and therefore is suitable in patients with a persisting GH-secreting pituitary adenoma residue after surgery.

Des études suggèrent que les cellules inflammatoires joueraient un rôle initiateur du cancer et contribueraient activement à son développement. Mes travaux se focalisent sur l’étude des gliomes humains et les mastocytes. Les gliomes sont les tumeurs les plus fréquentes du SNC. Les mastocytes constituent des cellules d’intérêt dans l’étude du microenvironnement inflammatoire des tumeurs. Grâce à une technique de coculture mastocytes/astrocytomes nous avons montré que les mastocytes induisent la prolifération des astrocytomes humains et n’ont pas d’effet sur les astrocytes. Cet effet prolifératif nécessite un contact direct entre les deux types cellulaires (ce qui suggère l’implication de molécules d’adhérence) et est dépendant de la sécrétion de l’IL6. Aussi avons-nous ciblé le couple CD47/SIRPα et le couple CD40/CD40L qui sont impliqués dans le contrôle de la balance prolifération/apoptose ou/et la sécrétion de médiateurs de l’inflammation. L’activation du récepteur CD47 dans les astrocytomes humains favorise leur prolifération. La voie de signalisation intracellulaire implique le dimère βγ des protéines G, une activation consécutive de la voie PI3K/Akt, une surexpression de la protéine UHRF1 accompagnée d’une diminution de l’expression du GST p16INK4A. Il semblerait également que l’activation du récepteur CD47 induise une translocation de NF-κB et l’expression de gènes de cytokines en particulier l’IL-6 qui contribuerait à la prolifération des astrocytomes. Cette voie de signalisation n’est pas activée dans les astrocytes. En coculture l’augmentation de la prolifération des astrocytomes est accompagnée d’une diminution de l’expression de CD47 et son ligand SIRPα. Ces effets sont accompagnés par une phosphorylation d’Akt et ERK. Nous avons également montré que l’activation du récepteur CD40 favorise la prolifération des astrocytomes via la voie de l’IL6. / Studies suggest that inflammatory cells play an initiating role of cancer and would contribute actively to its development. My work focused on the study of human glioma and mast cells. Gliomas are the most frequent tumors of the central nervous system (CNS). Mast cells are cells of interest in the study of Tumor inflammatory Microenvironment. Using the technique of coculture: mast cells/astrocytomas we have shown that mast cells induce the proliferation of human astrocytomas and have no effect on astrocytes. The proliferative effect requires a direct contact between the two cell types (which suggests the involvement of adhesion molecules) and is dependent on the secretion of the IL6. We also targeted the CD47/SIRPα and CD40/CD40L interactions who are involved in the control of the proliferation/apoptosis balance or / and the secretion of mediators of inflammation. Activation of the CD47 receptor in human astrocytomas enhances their proliferation. Intracellular signaling pathway involves the βγ dimer of G-protein and consecutive activation of the PI3K/Akt Pathway. Activation of CD47 induces overexpression of the UHRF1 protein, this increase of UHRF1 accompanied by a decrease in the expression of the tumor suppressor gene (p16INK4A). It would also appear that CD47 receptor activation induces a translocation of NF - κB and the expression of genes of cytokines particularly IL-6 which would contribute to the proliferation of astrocytomas. This signalling pathway is not enabled in astrocytes. In coculture, the proliferation of astrocytomas is accompanied by a decrease in CD47 expression and its ligand SIRPα. These effects are accompanied by a phosphorylation of Akt and ERK. We have also shown that activation of CD40 receptor promotes the proliferation of astrocytomas via the IL-6 dependent pathway.