Lors de l'inflammation chronique, les cellules immunitaires, dont les lymphocytes Th17 (LTh17), migrent au niveau du site inflammatoire et interagissent avec les cellules mésenchymateuses locales. Dans deux contextes inflammatoires, la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le psoriasis (Pso), le but de ce travail a été d'étudier le rôle de ces interactions cellulaires sur la production de cytokines pro-inflammatoires, et principalement l'IL-17, et d'identifier les mécanismes impliqués.L'utilisation d'un système de co-culture entre cellules mésenchymateuses (synoviocytes PR ou fibroblastes de peau Pso) et cellules mononuclées du sang périphérique mimant la situation in vivo, a permis d'étudier l'effet de ces interactions. Le contact cellulaire suffisait à l'induction de la sécrétion d'IL-6, d'IL-8 ou d'IL-1ß. En revanche, la forte sécrétion d'IL-17 nécessitait le contact cellulaire mais également l'activation du TCR. L'inhibition de la podoplanine (pdpn), molécule d'interaction exprimée par différents types cellulaires (cellules mésenchymateuses mais également LTh17), diminuait significativement la production d'IL-17. Toutefois, cette inhibition n'était pas totale, c'est pourquoi une étude en collaboration est en cours afin d'identifier d'autres molécules impliquées.Cette étude a donc montré que les interactions entre cellules mésenchymateuses et cellules immunitaires jouent un rôle majeur dans la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, notamment dans la forte production d'IL-17. La podoplanine semble largement impliquée dans ce mécanisme, ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle pour bloquer l'activité Th17 lors de l'inflammation chronique / During chronic inflammation, immune cells, including Th17 lymphocytes, migrate to the inflammatory site and interact with the local mesenchymal cells. In two inflammatory contexts, rheumatoid arthritis (RA) and psoriasis (Pso), the aim of this work was to study the effect of cellular interactions on pro-inflammatory cytokine production, with a focus on IL-17, and to identify the involved mechanisms. Using a co-culture system between mesenchymal cells (RA synoviocytes or Pso skin fibroblasts) and peripheral blood mononuclear cells mimicking the in vivo situation, allowed studying the effect of these cell interactions. The cell contact alone was sufficient to induce IL-6, IL-8 and IL-1ß secretion. On the contrary, the heightened IL-17 production required the cell contact and the TCR activation. The inhibition of the podoplanin (pdpn), interaction molecule expressed by different cell types (including mesenchymal cells but also Th17 lymphocytes), decreased significantly the IL-17 production. Nevertheless, this inhibition was only partial, which leads to a collaboration in order to identify other involved molecules. In conclusion, this study showed that cell interactions between mesenchymal cells and immune cells play a major role in the pro-inflammatory cytokine production, leading to a heightened IL-17 secretion. The podoplanin molecule seems play a crucial role in this mechanism, and thus pdpn could be a potential therapeutic target to block Th17 cell activity during chronic inflammation

Les cellules dendritiques (DC) sont une charnière entre immunité innée et adaptative. Les DC du sous-type CD8a+ excellent à la présentation croisée d’antigènes exogènes pour activer les lymphocytes T (LT) CD8+. Mon projet de thèse consistait à analyser la contribution de gènes sélectivement exprimés par les DC CD8a+ à leur spécialisation fonctionnelle. Nous avons d’abord analysé le rôle du récepteur de chimiokine XCR1 que les DC CD8a;+ expriment spécifiquement. XCR1 reconnait XCL1, une chimiokine qui a un pouvoir attractant sur les DC CD8a+ in vitro, et qui est exprimée par les cellules NK, les lymphocytes innés de type 1 et les LT CD8+ activés. Nous avons montré que XCR1 était indispensable à l’hôte pour résister à une infection par le cytomégalovirus murin, en permettant l’activation optimale des cellules NK. L’axe XCL1-XCR1 est donc un moyen privilégié de communication entre les cellules NK et les DC CD8a+. Ensuite, nous avons utilisé un modèle murin ciblant spécifiquement les DC CD8a+ pour montrer leur rôle majeur dans la réactivation des LT CD8+ mémoires au cours d’infections secondaires. Enfin, nous avons tenté d’analyser si une autre molécule préférentiellement exprimée par les DC CD8a+, la GTPase Rab7b, était impliquée dans la présentation croisée des antigènes. Dans d’autres cellules, Rab7b interviendrait dans l’échange de matériel entre le réseau trans-Golgien et les endosomes tardifs. Dans les DC CD8a+, cette activité pourrait favoriser le trafic intracellulaire des antigènes vers les endosomes où s’effectue la présentation croisée. Mon travail de thèse a permis de mieux comprendre comment les DC CD8a+ activent les lymphocytes effecteurs innés et adaptatifs. / Dendritic cells (DC) link innate and adaptive immunity. The CD8α+ DC subtype is particularly efficient in activating CD8+ T cells through cross-presentation of exogenous antigens. The aim of my PhD project was to analyze the role of genes specifically expressed by CD8a+ DC in the functional specialization of these cells. First we investigated the role of the chemokine receptor XCR1 in the biology of CD8a+ DC. In mice, XCR1 is a powerful chemo-attractive molecule for CD8a+ DC in vitro. It recognizes XCL1, a chemokine expressed by NK cells, type 1 innate lymphoid cells, and activated CD8+ T cells. We have shown that XCR1 is crucial for the resistance to murine cytomegalovirus (MCMV) infection, allowing optimal activation of NK cells. Thus, the XCL1-XCR1 axis is a privileged way of communication between NK cells and CD8a+ DC. We then used a mouse model which specifically targets CD8a+ DC, to show their major role in the reactivation of memory CD8+ T cells upon diverse secondary infections. Finally, we tried to investigate the potential role in antigen cross-presentation of another molecule selectively expressed by CD8a+ DC, the Rab7b GTPase. ,. Indeed, in another cell type, Rab7b could be involve in material exchange between the trans-golgi network and late endosomes. In CD8a+ DC, this process could favor the intracellular trafficking of endocytosed antigens towards the endosomes where cross-presentation occurs. In summary, my PhD work advanced our understanding of how CD8a+ DC activate innate and adaptive effector lymphocytes

L’ingénierie de la muqueuse orale humaine (MOH) a pour but le comblement des pertes de substances suite à un traumatisme facial ou à la chirurgie des lésions malignes. Elle a aussi des applications en recherche pour élucider les mécanismes biologiques de la MO et en pharmacotoxicologie comme alternative à l’expérimentation animale. L'objectif de cette thèse était de reconstruire une MOH proche du tissu normal. À cette fin, la faisabilité du concept a d'abord été testée par co-culture de fibroblastes de la lamina propria et de cellules épithéliales de MOH dans le substrat de collagène-chitosan glycosaminoglycane, développé pour la production de peaux reconstruites. La caractérisation de la MOH reconstruite par histologie, immunohistochimie et microscopie électronique à transmission a montré la présence d’une LP équivalente avec un épithélium pluristratifié et non kératinisé très proche du tissu d’origine. Grâce à ce modèle, nous avons ensuite démontré que l’origine des fibroblastes (MO, cornée, peau) influence significativement l’épaisseur et l’ultrastructure de l'épithélium obtenu par culture de cellules épithéliales orales. Enfin, afin d'améliorer les propriétés adhésives du substrat à base collagène, nous avons ajouté au collagène, une élastine-like recombinante (ELR) contenant le tri-peptide d’adhésion cellulaire, RGD, et produit un nouveau substrat bicouche, poreux par lyophilisation et recouvert d’une couche fibreuse par électrofilage. Ces substrats ont été caractérisés par porosimétrie au mercure, microscopie électronique à balayage et essais mécaniques. Nous avons démontré l’effet stimulant de ELR sur la prolifération des fibroblastes et des cellules épithéliales / Tissue engineered human oral mucosa has the potential to fill tissue deficits caused by facial trauma or malignant lesion surgery. It can also help elucidate the biology of oral mucosa and serve as an alternative to in vivo testing of oral care products. The aim of this thesis was to construct a tissue engineered full-thickness human oral mucosa closely mimicking the native tissue. To this end, the feasibility of the concept was tested by co-culturing fibroblasts and epithelial cells isolated from normal human oral mucosa biopsies in a collagen-glycosaminoglycan-chitosan scaffold, developed in our laboratory to construct a skin equivalent. An oral mucosal equivalent closely mimicking the native one was obtained and characterized by histology, immunohistochemistry and transmission electron microscopy. Using the same model, the influence of mesenchymal cells on oral epithelial development was investigated by culturing epithelial cells on lamina propria, corneal stroma and dermal equivalents. They were found to significantly influence the thickness and the ultrastructure of the epithelium. Finally, in order to improve the adhesiveness of conventional scaffolds, an elastin-like recombinamer (ELR) containing the cell adhesion tripeptide, RGD, was used in the production of novel bilayer scaffolds employing lyophilization and electrospinning. These scaffolds were characterized by mercury porosimetry, scanning electron microscopy and mechanical testing. In vitro tests revealed positive contribution of ELR on the proliferation of both fibroblasts and epithelial cells. It was thus possible to construct a viable oral mucosa equivalent using the principles of tissue engineering

L’interleukine (IL)-17 et le TNFa sont deux cytokines pro-inflammatoires jouant un rôle important dans diverses maladies inflammatoires systémiques et auto-immunes affectant différents organes et tissus comme le foie et les muscles. Cependant, les rôles de l’IL-17 et du TNFa restent encore mal compris dans les muscles et le foie, qui est impliqué dans la réponse en phase aiguë. En utilisant des cultures de myoblastes, d’hépatocytes et de cellules stellaires hépatiques humaines, nous avons trouvé que l’IL-17 et le TNFa augmentent en synergie la sécrétion de la cytokine pro-inflammatoire IL-6 et de plusieurs chimiokines. Dans les myoblastes, l’IL-17 et le TNFa induisent un stress oxydatif et une dérégulation de calcium montrant ainsi que les processus pathologiques immuns et non-immuns interagissent. Dans les hépatocytes, en augmentant en synergie les niveaux de la CRP et des transaminases, l’IL-17 et le TNFa participent à l’inflammation systémique et aux dommages cellulaires. Etant donné que des infiltrats de cellules immunitaires sont retrouvés lors d’atteintes inflammatoires, les interactions cellulaires contribuent certainement à la chronicité de l’inflammation. Des cellules mononuclées du sang périphérique activées ou non ont ainsi été placées en co-cultures avec les myoblastes, les hépatocytes et les cellules stellaires. Par comparaison aux monocultures, les productions de l’IL-6 et de la chimiokine IL-8 étaient augmentées dans les co-cultures. L’IL-17 et le TNFa contribuaient partiellement à ces effets. Les effets systémiques de l’IL-17 et du TNFa en font donc des cibles thérapeutiques attrayantes pour le traitement des nombreuses maladies inflammatoires systémiques / Interleukin-17A (IL-17) and tumor necrosis factor-a (TNFa) are two pro-inflammatory cytokines playing an important role in various systemic inflammatory and autoimmune disorders affecting different organs and tissues including the liver and the muscles. However, the roles of IL-17 and TNFa are not fully understood in the muscles and also in liver, which is crucial in the acute phase response. By using cultures of human myoblasts, primary human hepatocytes, human HepaRG cells and LX-2 hepatic stellate cells, we found that IL-17 and TNFa increase in synergy the production of the pro-inflammatory cytokine IL-6 and chemokines (IL-8, CCL20, MCP-1). In myoblasts, the IL-17 and TNFa stimulation induces endoplasmic reticulum stress and calcium dysregulation showing that immune and non-immune pathogenic mechanisms interplay. In hepatocytes, IL-17 and TNFa mediate systemic inflammation and cell damage by increasing in synergy the CRP acute-phase protein and transaminase levels through the induction of IL-6. Since active liver and muscle disorders are characterized by inflammatory infiltrates of immune cells, the cell interactions play certainly an important role in the chronicity of the inflammation. Peripheral blood mononuclear cells activated or not were therefore co-cultured with myoblasts, hepatocytes and/or hepatic stellate cells to assess the inflammatory role of the cell-cell interactions. Co-cultures enhance the production of IL-6 and IL-8 compared to monocultures. IL-17 and TNFa contribute partially to these inductions. The systemic effects of IL-17 and/or TNFa make them attractive therapeutic targets for the treatment of various systemic inflammatory disorders

Ce projet explore les mécanismes de la morphogenèse des glandes mammaires, comme modèle de progression du carcinome du sein. La morphogenèse de la glande mammaire résulte de la coordination de réponses cellulaires distinctes (prolifération, différenciation, motilité, invasivité, apoptose) régulées par de nombreuses voies, y compris Wnt, EGF, FGF, Notch, SHH, Myc et l'activation hormonale. Nous estimons qu'il est essentiel d'analyser individuellement l'impact de ces voies dans la modulation de la prolifération, de la différenciation, de la motilité, de l'invasivité, de l'apoptose, de la cohésion intercellulaire et de la polarité dans les cellules impliquées dans une migration morphogénétique cohérente.Nous avons développé des modèles en 3D améliorés pour analyser l'impact d'EMT-TF dans un environnement 3D. Notre système permet de surveiller simultanément les voies mentionnées au niveau cellulaire pendant trois semaines, une période ajustée pour tester les médicaments de chimiothérapie. Notre premier modèle décrit l'émergence primaire des cellules envahissantes de carcinome mammaire de l'épithélium mammaire. Les cellules sont traitées avec des médicaments définis ou seront transfectées avec diverses constructions (en cours de validation) améliorant ou réprimant des voies spécifiques telles que Slug, en plus des constructions permettant de suivre l'évolution des structures cellulaires par marquage GFP en vidéomicroscopie. / This project explores the mechanisms of mammary gland morphogenesis, as a model for breast carcinoma progression. Mammary gland morphogenesis results from the coordination of distinct cell responses (proliferation, differentiation, motility, invasiveness, apoptosis) integrated by numerous pathways, including Wnt, EGF, FGF, Notch, SHH, Myc and hormonal activation. For the purpose of this study, we feel it is critical to analyze individually the impact of theses pathways in modulating proliferation, differentiation, motility, invasiveness, apoptosis, intercellular cohesion, and polarity in cells involved in a coherent morphogenetic migration.We have designed improved 3D models to analyze the impact of EMT-TF in a 3D environment. Our system allows monitoring simultaneously the mentioned pathways at a cellular level for three weeks, a period adjusted to test chemotherapy drugs.Our first model describes the primary emergence of invading breast carcinoma cells from mammary epithelium. Cells are treated with defined drugs or will be transfected with various constructs (under validation) enhancing or repressing specific pathways such as Slug, in addition to constructs allowing the monitoring of cell structures by GFP labeling for video microscopy..

Le muscle squelettique a la capacité de se régénérer suite à une lésion grâce aux cellules satellites qui sont les cellules souches du muscle. Après dommage musculaire, les cellules satellites s’activent, prolifèrent, se différencient et fusionnent afin de reformer le muscle lésé. Cependant les cellules myogéniques ne sont pas les seules cellules impliquées dans la régénération musculaire. Des études précédentes réalisées au laboratoire ont montré chez la souris que les macrophages sont des cellules essentielles à la régénération musculaire. En effet, peu de temps après un dommage musculaire, les monocytes infiltrent le tissu lésé et se différencient en macrophages pro-inflammatoires Ly6Cpos (M1). Ces macrophages stimulent la prolifération des myoblastes et inhibent leur fusion. Puis les macrophages pro-inflammatoires changent de phénotype et deviennent des macrophages anti-inflammatoires Ly6Cneg (M2) qui stimulent la différenciation des myoblastes et les protègent de l’apoptose. Ainsi, en fonction de leur phénotype, les macrophages exercent des rôles trophiques séquentiels sur les myoblastes tout au long du processus de régénération musculaire. Dans la première partie de notre étude, nous montrons in vitro que les macrophages humains soutiennent les différentes étapes de la myogenèse. Les macrophages M1 sont fortement attirés par les myoblastes. De plus ils stimulent la prolifération des myoblastes et inhibent leur fusion. Les macrophages M2 attirent les myoblastes et stimulent leur différenciation permettant ainsi la formation de larges myotubes. En utilisant des anticorps bloquants spécifiques, nous avons identifié plusieurs molécules sécrétées par les macrophages régulant la myogenèse chez l’homme. Nos analyses in vivo chez l'homme confirment nos résultats obtenus in vitro. En effet, les macrophages M1 sont préférentiellement associés aux aires de régénération contenant des myoblastes non différenciés alors que les macrophages M2 sont associés aux aires de régénération contenant des myoblastes en différenciation. Dans un contexte de myopathie dégénérative, nous avons montré que les macrophages adoptent des phénotypes et des fonctions totalement différents des macrophages présents au cours de la régénération musculaire. Nous avons observé chez la souris et chez l’homme, que les macrophages exprimant des marqueurs M1 sont associés à la fibrose et qu’un traitement anti-inflammatoire réduit leur nombre dans le muscle dystrophique murin. Par isolement spécifique et cocultures ex vivo, nous avons montré qu'au cours de la régénération musculaire, les macrophages Ly6Cneg stimulent la production de collagène par les fibroblastes. A l'inverse au cours des myopathies dégénératives, ce sont les macrophages Ly6Cpos qui stimulent fortement l’établissement de la fibrose en agissant directement sur les fibroblastes. De plus, ces macrophages Ly6Cpos, qui régulent négativement les fibroblastes au cours de la régénération musculaire, stimulent la différenciation des fibroblastes et myofibroblastes dans les myopathies. De plus, ils les protègent de l'apoptose, participant ainsi à la persistance de ces cellules fibrosantes. Ainsi, nous avons confirmé chez l’homme in vitro et in vivo, le rôle de support séquentiel des macrophages au cours de la régénération musculaire. De plus, nous avons identifié différents effecteurs sécrétés par les macrophages M1 et M2 impliqués dans la régulation du processus myogénique chez l'adulte. Nous avons également montré que lors des myopathies dégénératives et au cours de la régénération musculaire, les macrophages adoptent un phénotype et des fonctions totalement différents, avec notamment un rôle profibrotique des macrophages pro-inflammatoires. / Skeletal muscle has the ability to regenerate after a chemical or physical injury thanks to satellite cells, the muscle stem cells. After damage, satellite cells proliferate, differentiate and fused to reform muscle. Myogenic cells are not the only on cells involved. Previous studies in the laboratory showed that, in mice, macrophages are crucial for skeletal muscle regeneration. Soon after an injury, macrophages infiltrate damaged muscle and differentiate into Ly6Cpos pro-inflammatory (M1) macrophages. They stimulate proliferation of myoblasts and inhibit their fusion. Then, pro-inflammatory macrophages skew towards a Ly6Cneg anti-inflammatory phenotype (M2). Anti-inflammatory macrophages stimulate differentiation of myoblasts and protect them from apoptosis. Thus, depending on their phenotype, macrophages exert sequential trophic roles on myoblasts throughout muscle regeneration. Here, we showed in vitro that human macrophages also support different steps of myogenesis. M1 macrophages are strongly attracted by mpcs. Moreover, they secrete molecules, which stimulate proliferation of mpcs and inhibit their fusion. M2 macrophages attract mpcs and stimulate differentiation of mpcs in order to form large myotubes. Using specific blocking antibodies, we identified molecules involved in the regulation of myogenesis by M1 and M2 macrophages in a human in vitro system. In vivo analysis of regenerating human muscle sections confirmed our results obtained in vitro. M1 macrophages are preferentially associated with proliferating myogenic cells while M2 macrophages are associated with differentiating myogenic cells. In degenerative myopathies, we showed that macrophages are completely different from those present during skeletal muscle regeneration. We observed in mouse and human that M1 marker-expressing macrophages are associated with fibrosis while anti-inflammatory treatment reduced this population, in association with an improvement of the dystrophic muscle. Isolated Ly6Cneg macrophages exhibit a mixed M1/M2 phenotype. In ex-vivo coculture experiments, we showed that Ly6Cpos macrophages strongly favor establishment of fibrosis by directly acting on fibroblasts while in regenerating muscle, these Ly6Cpos macrophages negatively regulate fibrosis. To resume, we confirm in human the supportive sequential roles of macrophages during skeletal muscle regeneration in vitro and in vivo. Moreover, we identified effectors secreted by M1 and M2 macrophages involved in the regulation of the myogenic process. We also highlight that during muscle regeneration and in degenerative myopathies, macrophages exhibit different phenotype associated with opposite functions, with a pro-fibrotic role for pro-inflammatory macrophages.

Les cellules neurales expriment des molécules dites immunes qui peuvent exercer des rôles différents de ceux exercés dans le système immunitaire. Les molécules du CMH-I classiques présentent des peptides représentatifs du contenu protéique de chaque cellule aux sentinelles du système immunitaire. Cependant, il est documenté que ces molécules ont aussi des fonctions « non immunes ». En effet, les molécules du CMH-I classiques jouent un rôle dans l'établissement et la plasticité des synapses. Sur divers types cellulaires, elles peuvent aussi interagir avec des récepteurs membranaires en cis, moduler leur stabilité à la membrane et en conséquence leur activité. RAE-1 est un membre de la famille des molécules du CMH-I, décrite initialement dans le système nerveux central embryonnaire. Pour le système immunitaire, RAE-1 est un ligand du récepteur activateur NKG2D, exprimé par les cellules NK, NKT, les lymphocytes T γδ et CD8+. RAE-1 est peu ou pas exprimé dans la plupart des tissus adultes. Son expression est induite par le stress génotoxique, la transformation tumorale ou l'infection virale ce qui permet au système immunitaire d'éliminer les cellules « malades » grâce à l'activation des cellules cytotoxiques exprimant NKG2D. Je décris l'expression de RAE-1 par les cellules neurales progénitrices et le rôle non immun de cette molécule dans la prolifération cellulaire. L'expression de RAE-1 est fortement corrélée au niveau de prolifération cellulaire et est dépendante du facteur de croissance EGF. / Neural cells express immune molecules which roles differ from those in the immune system. Classical MHC-I molecules present peptides originated from the proteic content of each cell to patrolling immune cells. However, these molecules can also have nonimmune roles. Indeed, classical MHC-I molecules participate in the establishment of synapses and synaptic plasticity. They can also interact in cis with different membrane receptors on different cell types, and modulate the receptors' membrane stability and activity. RAE-1, a member of MHC-I family, was initially described in the embryonic central nervous system. In the immune system, RAE-1 is a ligand of the activating receptor NKG2D, expressed by NK cells and by NKT, γδT and some CD8+ T lymphocytes. RAE-1 is weakly or not expressed in most adult tissues. Its expression is induced by genotoxic stress, tumoral transformation or viral infection and triggers the elimination of transformed cells by the cytotoxic immune cells which express NKG2D. I describe here the expression of RAE-1 by neural progenitor cells and its role in cell proliferation. RAE-1 expression level is highly correlated with the rate of cell proliferation and depends on the presence of epidermal growth factor (EGF). Exposition to EGF induces the colocalization of RAE-1 and phosphorylated EGF-receptor (EGFR) inside lipid rafts and endocytosed vesicles, which supports a role of RAE-1 as a partner of EGFR. RAE-1 expression is also induced in the nervous tissue in different models of CNS pathologies. In these conditions, RAE-1 could be expressed by proliferating microglia under the control of M-CSF.

L'infection par Helicobacter pylori provoque une inflammation qui peut persister de façon asymptomatique ou évoluer vers de nombreuses pathologies gastroduodénales sévères telles que les ulcères gastroduodénaux, le lymphome du MALT et le cancer gastrique. L'îlot de pathogénicité cag est l'un des facteurs de virulence majeurs de cette bactérie. Plusieurs cytokines et peptides antimicrobiens sont impliqués dans la modulation de la réponse inflammatoire de la muqueuse épithéliale gastrique lors de l'infection par H. pylori. Ce travail a porté sur l'étude des interactions entre H. pylori et les cellules épithéliales gastriques. L'étude in vivo sur un modèle murin d'infection a permis de décrire un profil de la réponse antimicrobienne liée à cette bactérie. Une production accrue de S100A9 pourrait être impliquée dans l'échec d'implantation et de colonisation de la bactérie dans la muqueuse gastrique murine. Nous avons également établi un protocole de culture primaire de cellules épithéliales gastriques humaines à partir d'estomacs obtenus après gastrectomie partielle chez des sujets atteints d'obésité morbide. Cette étude a permis de modéliser in vitro la réponse inflammatoire et antimicrobienne de la muqueuse gastrique humaine après infection par H. pylori. L'induction cag-dépendante d'un panel de médiateurs inflammatoires et antimicrobiens par les cellules épithéliales gastriques exposées à H. pylori confirme l'implication de ce facteur au cours de la réponse inflammatoire précoce. Des cellules gastriques à phénotype de cellules souches ont également été isolées et des caractérisations phénotypiques et moléculaires ont été initiées pour déterminer leur nature. Les modèles cellulaires développés au cours de cette étude permettent une meilleure compréhension des interactions entre H. pylori et les cellules épithéliales gastriques.

Les interactions collectives, quoique récurrentes chez les microbes, sont paradoxales du point de vue de la sélection naturelle : les traits individuels qui les sous-tendent sont coûteux, donc sujets à l'exploitation de " tricheurs ". Parmi les modèles théoriques, la plupart privilégient des formalismes statiques et idéalisés, et négligent les processus physiques de formation de groupes. Dans une 1ère partie, je décris un cadre formel général pour modéliser les dynamiques évolutives d'un trait social qui augmente la propension à interagir et la cohésion des groupes. Je prouve que la meilleure agrégation des sociaux (attachement différentiel) leur suffit à s'assortir sans besoin de capacités de reconnaissance mutuelle, allégeant l'hypothèse d'attachement préférentiel fréquemment invoquée dans la littérature en l'absence de sélection de parentèle. Dans une 2nde partie, j'étaye cette preuve de principe en spécifiant un modèle computationnel d'agrégation où les individus exercent les uns sur les autres des forces d'interaction d'intensité dépendant de leur type. Je montre que l'émergence et le maintien de la socialité sont compatibles avec de tels processus de formation de groupes, en détaillant à quelles conditions sur les paramètres écologiques et microscopiques. Ce travail constitue une suggestion de scénario mécaniste pour l'évolution de la socialité au sein de groupes de taille arbitraire, ne requérant ni capacités cognitives pour les individus ni apparentement génétique. Il se veut éclairant sur les déterminants évolutionnistes de la structure sociale d'organismes tels que les dictyostélides et les myxobactéries, ainsi que sur les origines possibles de la multicellularité.