Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le cytosquelette se compose de microfilaments (polymères d’actine), de microtubules (polymères de tubuline) et de filaments intermédiaires (polymères de desmine, de lamines …). Le sepsis défini par une infection associée à une réaction inflammatoire systémique est responsable de dysfonctions myocardiques de mauvais pronostique. Cette cardiomyopathie apparait dans les premières heures du sepsis et guérit en moins de deux semaines chez les survivants. Même si certaines études démontrent l’implication d’éléments du cytosquelette dans la cardiomyopathie septique, les rôles des microfilaments et des microtubules ne sont pas clairement établis.Macrophage migration inhibitory factor (MIF) est une cytokine pro-inflammatoire sécrétée en excès dans le sepsis qui serait responsable d’un ralentissement de la récupération myocardique. Dans un premier temps, notre travail a consisté à caractériser l’implication des microtubules dans la dysfonction musculaire cardiaque induite par MIF. Dans un modèle de trabécules auriculaires droites humaines nous avons démontré que MIF induit une hyperpolymérisation des microtubules responsable d’une hyperviscosité intracellulaire, d’une dysfonction mitochondriale et d’une dysfonction contractile. Nos résultats suggèrent qu’une hyperpolymérisation des microtubules induite par MIF pourrait être responsable d’un ralentissement de la récupération myocardique à la phase tardive de la myocardiopathie septique. Dans un second temps, nous avons évalué l’implication des microfilaments dans un modèle murin de dysfonction myocardique inflammatoire induite par l’injection d’une endotoxine bactérienne, le lipopolysaccharide. Nos résultats suggèrent qu’à la phase précoce de la cardiomyopathie inflammatoire il existe une hyperpolymérisation des microfilaments responsable de dysfonctions contractile et mitochondriale.Les connaissances fondamentales acquises au cours de ce travail de thèse suggèrent une implication directe des microtubules et des microfilaments dans la physiopathologie des cardiomyopathies inflammatoires. / The cytoskeleton is composed of intracellular microfilaments (actin polymers), microtubules (tubulin polymers) and intermediate filaments (desmin, lamin … polymers).Sepsis, the association of an infection and a systemic inflammatory response, induces myocardial dysfunction. Septic cardiomyopathy appears in the early phase of sepsis and is associated with fatal outcome. Complete recovery of myocardial function occurs within two weeks following the onset of myocardial dysfunction in surviving patients. Although several studies demonstrate a role of cytoskeleton in septic cardiomyopathy, the involvement of microfilaments and microtubules is not clear.Macrophage migration inhibitory factor (MIF) is a pro-inflammatory cytokine secreted during sepsis that is suggested to postpone myocardium recovery. The first aim of the study was to characterize microtubule implications in MIF-induced cardiac muscle dysfunction. In a model of human right atrial trabecule we demonstrated that MIF induces microtubule stabilizations which are responsible for high intracellular viscosity, contractile and mitochondria dysfunctions. Our results suggest that MIF-induced microtubule stabilizations might be responsible for a delay of myocardial recovery during septic cardiomyopathy. The second aim of the study was to characterize microfilament involvements in a murine inflammatory cardiomyopathy induced by a lipopolysaccharid (LPS) injection. Our results suggest that microfilament stabilizations might be responsible for LPS-induced contractile and mitochondria dysfunctions in the early phase of inflammatory cardiomyopathy. Thus, these new fundamental mechanisms suggest a direct involvement of microtubules and microfilaments in the development and evolution of inflammatory cardiomyopathies.

L'expression des facteurs de transcription C/EBPs est induite dans les cellules épithéliales intestinales lorsque celles-ci sont stimulées avec certaines cytokines. Cette famille de facteurs de transcription joue un rôle très important dans l'élaboration de la phase aiguë de la réponse inflammatoire (APR) dans plusieurs tissus en régularisant l'expression de certains gènes de réponse inflammatoire. Nous avons déjà démontré que différents domaines de l'isoforme C/EBP[minuscule delta] sont impliqués dans le contrôle de son activité transcriptionnelle, mais très peu de choses sont connues sur la régulation négative de C/EBP[minuscule delta]. L'objectif de notre recherche était de déterminer le rôle des histones désacétylases dans la régulation négative de C/EBP[minuscule delta]. Nous avons observé par essai d'interactions in vitro et in vivo, que deux histones désacétylases, HDAC1 et HDAC3, interagissent avec les domaines N et C-terminaux de C/EBP[minuscule delta]. L'intégrité du bZIP (région basique et leucine zipper) est nécessaire pour la liaison de HDAC1 et HDAC3 au domaine C-terminal de C/EBP[minuscule delta]. Les acides aminés 70 à 85 de C/EBP[minuscule delta] sont importants pour la liaison à HDAC1, ainsi que les acides aminés 50 à 60. Il y a un site de liaison de HDAC3 entre les acides aminés 60 à 70 de C/EBP[minuscule delta] et un autre entre les acides aminés 108 à 164. Nos résultats suggèrent que la liaison de HDAC1 à C/EBP[minuscule delta] est indirecte et pourrait être en partie médiée par la protéine mSin3A puisque ce co-répresseur lie le domaine C-terminal de C/EBP[minuscule delta]. Par ailleurs, nous avons également montré qu'une histone désacétylase de classe II, soit HDAC4, pouvait également interagir avec C/EBP[minuscule delta] par ces deux domaines. Nos observations suggèrent que l'interaction des histones désacétylases avec C/EBP[minuscule delta] pourrait impliquer d'autres protéines que celles jusqu'à maintenant identifiées. Nous montrons également par transfections transitoires et essai luciférase que HDAC1 et HDAC3 modulent négativement l'activité transcriptionnelle de C/EBP[minuscule delta] sur le promoteur de l'haptoglobine. Ces deux histones désacétylases de classe I pourraient donc jouer un rôle prépondérant dans la régulation négative de l'activité transcriptionnelle de C/EBP[minuscule delta] sur le promoteur de gènes cibles.

Des résultats obtenus antérieurement au laboratoire ont démontré l'induction des facteurs de transcription C/EBPs par l'IL-1? ainsi que leur implication dans la régulation de la transcription de gènes de réponse inflammatoire telle que l'haptoglobine au niveau de la cellule épithéliale intestinale. En outre, il a déjà été démontré que la phosphoiylation des C/EBPs peut moduler leur activité et des études au laboratoire ont démontré l'interaction in vitro entre l'isoforme C/EBP? et la kinase DNA-PK. Par l'utilisation de l'inhibiteur non spécifique de la famille PI(3)K, la wortmannine, il a été observé que la DNA-PK phosphoryle C/EBP?. La DNA-PK est une kinase qui répare les bris d'ADN double brin en participant au processus de jonction des extrémités non-homologues. Ainsi, nous avons étudié la modulation de la réponse inflammatoire intestinale par la DNA-PK, en s'attardant plus particulièrement à deux familles de facteurs de transcription, soit NF-?B et les C/EBPs. Par l'utilisation d'un inhibiteur sélectif de la DNA-PK, le IC60211, la phosphorylation in vitro de la région N-terminale de C/EBP? par la DNA-PK a d'abord été confirmé. Puisque la DNA-PK est activée par les bris d'ADN double brin, la doxorubicine, un agent génotoxique, a été utilisé pour la suite du projet. Nous avons montré que la doxorubicine engendre une hausse de la capacité de liaison à l'ADN de NF-?B induite par l'IL-1? et que les complexes formés comprenaient surtout la sousunité p65. Ceci s'accompagne d'une hausse des niveaux nucléaires de p65 ainsi que d'une baisse d'expression de l'inhibiteur cytoplasmique de NF-?B, I?B?. Par contre, par l'utilisation de l'inhibiteur sélectif de la DNA-PK, le NU7026, nos résultats suggèrent que ces effets sont DNA-PK indépendants. En effet, un rétablissement de la capacité de liaison à l'ADN de NF-?B n'est pas observé lors d'une préincubation avec cet inhibiteur avant de traiter à la doxorubicine puis à l'IL-1?. En ce qui concerne les C/EBPs, nos résultats démontrent que la doxorubicine diminue l'activité transcriptionnelle de l'isoforme C/EBP? sur le promoteur du gène haptoglobine. Alors qu'un traitement à l'IL-1? induit une augmentation de la liaison des C/EBPs à HaptoA, nos résultats montrent qu'un pré-traitement à la doxorubicine empêche cette induction. De plus, les niveaux protéiques de C/EBP? et C/EBP? induits par l'IL-1? sont abaissés par la doxorubicine. Également, les niveaux d'ARNm de C/EBP? induits par l'IL-1 p et de deux de ses gènes cibles inflammatoires, l'haptoglobine et lipocalin2, sont diminués par un prétraitement à la doxorubicine. Par l'utilisation du NU7026, nous démontrons un rétablissement partiel de la capacité de liaison à l'ADN de C/EB13? et de C/EBP? qui était réduite par un traitement à la doxorubicine, à des niveaux comparables à la condition sans traitement et à la condition IL-1?, respectivement. Cependant, cet inhibiteur permet le rétablissement des niveaux de protéine et d'ARNm de C/EBP? (induits par l'IL-1?) qui étaient réprimés par un prétraitement à la doxorubicine mais non des niveaux protéiques de C/EBP?. Nos résultats suggèrent que la DNA-PK régule, au moins partiellement, la transcription de l'isoforme C/EBP? ainsi que son activité transcriptionnelle sur le promoteur de l'haptoglobine. Par contre, nos résultats suggèrent aussi que la DNA-PK module la capacité de liaison à l'ADN de C/EBP? et que l'effondrement des niveaux protéiques de C/EBP? par la doxorubicine est DNA-PK indépendant. [Symboles non conformes]

Les histones désacétylases (HDACs) contrôlent l'expression des gènes en modifiant la structure de la chromatine par la désacétylation des histones ou en modulant l'activité transcriptionnelle de facteurs de transcription. L'utilisation d'inhibiteurs ciblant les HDACs, les HDACi, a récemment montré un rôle des HDACs dans l'inflammation. Toutefois, comme les HDACi sont non-spécifiques, il est difficile d'identifier les fonctions spécifiques des différents HDACs. Les rôles des HDACs dans l'épithélium intestinal sont peu connus. Les principaux objectifs de ce travail visaient à déterminer les rôles spécifiques de HDAC1 dans les cellules épithéliales intestinales (CEI) et son implication dans la réponse inflammatoire. L'inhibition de l'expression de HDACI dans les CEI de rat, entraîne une augmentation post-transcriptionnelle de HDAC2, une modification de la morphologie cellulaire, une diminution de la prolifération cellulaire, une diminution de l'activité désacétylase associée au complexe corépresseur Sin3 et une modification de la réponse au HDACi trichostatin A (TSA). De plus, en réponse à l'IL-1[beta], la perte de HDACI diminue l'expression protéique des facteurs de transcription NF-?B et C/EBP[beta] tout en entraînant une prolongation de leur phosphorylation. L'absence de HDAC1 diminue également la phosphorylation et l'expression des MAPKs p38 et JNK, de base ou en réponse à l'IL-1[beta]. Ensuite, l'expression de gènes de réponse inflammatoire en réponse à l'IL-1[beta] a été analysée. Suivant la perte de HDACI, cinq patrons d'expression ont ainsi été obtenus : 1) augmentation des niveaux de base et induits (Hp, Kng 1), 2) réduction des niveaux de base et niveaux induits normaux (Cc12, Cc15, Cc120, Cxcll, C3, iNOS), 3) augmentation des niveaux induits (Cxcl2), 4) réduction des niveaux de base et induits (A2m) et 5) aucune modulation (Lcn2, GAPDH). La sécrétion de cytokines est également perturbée en l'absence de HDAC I : 1) diminution des niveaux de base et augmentation des niveaux induits (Cc12, Cxcl3), 2) diminution des niveaux induits (Cc120, Cxcl5, Cx3c11) et 3) augmentation des niveaux induits (Cxcl2, Timpl). HDACI est aussi impliquée dans le contrôle de la réponse au stress du réticulum endoplasmique puisqu'un délai dans l'induction de la protéine CHOP est observé dans les cellules n'exprimant pas HDACI, en réponse à la tunicamycine. Nos résultats démontrent que HDACI est un régulateur majeur de l'homéostasie épithéliale intestinale, incluant la réponse inflammatoire et le stress du réticulum endoplasmique, et que HDAC1 peut agir autant comme coactivateur ou corépresseur transcriptionnel.

Parmi les manifestations cliniques du paludisme où P. falciparum est le principal responsable des formes graves, les manifestations pulmonaires sont souvent sous-estimées. Malgré de nombreuses études tentant de mieux comprendre les mécanismes inflammatoires mis en jeu dans l'aggravation de la maladie, des zones d'ombres persistent. Pour étudier les interactions hôte-parasite et identifier des biomarqueurs de classification et d'évolutivité de l'accès palustre, nous avons effectué une étude de cohorte longitudinale prospective à l'Hôpital Monkole de Kinshasa, par une approche combinée immunologique et transcriptomique sur 30 jours. L'étude devant porter initialement sur les atteintes pulmonaires a été recentrée sur l'étude de la sévérité de l'accès palustre devant le peu de patients présentant des atteintes pulmonaires.A travers l'approche immunologique, une réponse pro-inflammatoire de type Th1 modérée est activée à l'admission des patients impaludés. L'approche transcriptomique a permis de le relier à une activation modérée des monocytes/macrophages médiée par la voie de signalisation de l'IL-12, toutefois plus importante chez les accès graves. L'infection palustre, et plus particulièrement l'accès grave paraissent être fortement sous dépendance de la réponse Th17 et plus particulièrement à l'activité des neutrophiles. La mise en place d'une réponse Th2 est également observée chez les patients impaludés. A J7, la réponse Th2 est majoritaire, associée à une importante activité hématopoïétique. A J30, les patients sont guéris et présentent globalement un profil similaire aux témoins.Ces résultats sont à confirmer et à approfondir par une augmentation de notre cohorte. / Among complications of the malaria access, mostly due to P. falciparum, the pulmonary injuries are often underestimated. Despite numerous studies trying to better understand the inflammatory mechanisms involved in disease worsening, they are still poorly understood. In view to study the host-parasite interactions and identify biomarkers according to severity of malaria, a prospective longitudinal cohort study was carried out in Monkole Hospital (Kinshasa) through a combined immunological and transcriptomic approach, with a follow up on 30 days. Initially, the study concerned the pulmonary injuries, but was focused on the the severity of malaria because of a weak patients number with lung damages.The immunological approach highlighted a moderate Th1 pro-inflammatory response at admission. The transcriptomic approach allowed to connect it with a moderate activation of monocytes/macrophages, mediated by IL-12 signaling pathway, higher in severe malaria. Malaria infection, particularly severe malaria, appears to be strongly dependent on Th17 response, especially to neutrophil activity. The establishment of a Th2 response is also observed in malaria patients. On day 7, Th2 response is predominant, associated with significant hematopoietic activity. On day 30, patients are cured and present a similar profile to healthy controls.These results have to be confirmed with an increased cohort.

L'intestin est la première barrière de l'organisme contre les contaminants alimentaires, dont les mycotoxines. Le déoxynivalenol (DON) est un contaminant majeur des céréales, souvent retrouvé en association avec d'autres trichothécènes B (TCTs B), le 3- et 15-acétyldéoxynivalénol (3-ADON et 15-ADON), le nivalénol (NIV) et la fusarénone X (FX). Au niveau cellulaire, le DON interagit avec l'ARN ribosomique, bloquant ainsi la synthèse protéique et activant la cascade de la voie de signalisation de MAPKinases impliquée dans des mécanismes de la réponse inflammatoire. Au niveau intestinal, cette mycotoxine pourrait donc perturber le renouvellement continu de l'épithélium, et l'homéostasie de la réponse inflammatoire. On suggère ainsi qu'elle pourrait jouer un rôle dans la pathogénie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Si les effets du DON sont relativement connus, ceux du NIV et de leurs dérivés acétylés sont moins bien documentés. De même, peu de données existent quant à la toxicité combinée de ces mycotoxines dont la co-occurrence est avérée. Sur des modèles in vitro de cellules épithéliales intestinales humaines et porcines et sur un modèle ex vivo d'explants de jéjunum de porc, nous avons comparé les toxicités individuelles de cinq TCTs B (DON, 3- et 15-ADON, NIV et FX) et analysé leur toxicité combinée en termes de synergie, additivité ou antagonisme vis-à-vis de l'intestin. Les résultats montrent qu'à des concentrations de l'ordre du micromolaire, les TCTs B inhibent la croissance des cellules épithéliales intestinales par ordre croissant de toxicité 3-ADON, DON, 15-ADON, NIV et FX. Aux faibles doses correspondant à des niveaux d'exposition rencontrés chez le consommateur français ou européen, des synergies d'un facteur 3 à 10 ont été observées. Ces travaux ont également permis de caractériser l'activité pro-inflammatoire au niveau intestinal des TCTs B, et l'analyse benchmark de données de transcriptomique a montré que l'exposition de l'intestin à des doses aussi faibles que 0.04µM de FX, 0.1µM de DON ou 0.1µM de NIV s'accompagne d'une activation significative des mécanismes de l'inflammation. Ces doses sont de l'ordre des concentrations attendues dans le chyle sur la base des valeurs toxicologiques de référence actuelles. En conclusion, ces données montrent que le renouvellement de l'épithélium intestinal et l'activité pro-inflammatoire au niveau intestinal pourraient être des marqueurs très sensibles dans le cadre de l'évaluation de la toxicité individuelle et des interactions entre TCTs B. / As for other food-born contaminants, the gastro-intestinal tract represents the first barrier against deoxynivalenol (DON). This mycotoxin frequently co-occurs with other type B trichothecenes (TCTs B) namely 3-acetyldeoxynivalenol (3-ADON), 15-acetyldeoxynivalenol (15-ADON), nivalenol (NIV) and fusarenon-X (FX). At the cellular level, DON binding to ribosomal RNA results in the inhibition of protein synthesis and triggers the mitogen-activated protein kinases (MAPKs) pathway that have been linked to immune response mechanisms. Thus, intestinal epithelial cell renewing is considered a putative target in DON toxicity. Moreover, based on the ability of DON to disturb the state of homeostasis of the inflammatory response in the intestine mimicking what is found in inflammatory bowel diseases (IBD), it is proposed that this mycotoxin may play a role in such diseases. However, very few is known about the intestinal toxicity of the other co-occuring TCT B, and their combined effects eventually. By means of in vitro human and porcine intestinal epithelial cells models and an ex vivo porcine jejunal explants model, we assessed the individual toxicity of five TCT B (DON, 3- and 15-ADON, NIV and FX) toward the intestine and we analyzed their combined toxicity in terms of additivity, synergy or antagonism. The tested TCT B significantly impaired the intestinal epithelial cell growth in the micromolar range, in increasing order of potency 3-ADON, DON, 15-ADON, NIV and FX. The toxicity of low doses of TCT B was synergistic. For mycotoxin concentrations corresponding to exposure levels reported for French and European consumers, the amplitude of this synergy ranged between 3 and 10. Benchmark dose analyses of the transcriptional data also showed that the exposure of the intestine to mycotoxin concentrations as low as 0.04µM for FX, 0.1µM for DON and 0.1µM for NIV could be associated to a significant activation of the inflammatory response mechanisms. Taken together, these results suggest that epithelial cell renewing and pro-inflammatory effects at the intestinal level may be consider very sensitive biomarkers for the assessment of the individual toxicity and interactions between the co-occurring TCTs B.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la maladie auto-immune la plus fréquente d'une prévalence de 1%. Les cellules résidentes de la cavité synoviale, les fibroblast-like synoviocytes (FLS), sont des acteurs majeurs de la PR. Leur activation par des récepteurs de l'immunité innée participe à l'acquisition d'un phénotype agressif menant à la destruction ostéo-articulaire. Dans cette étude, nous avons évalué le rôle régulateur de miARN sur les voies de signalisation des Toll-like receptors (TLR). L'activation de TLR2 et de TLR4 dans les FLS induit la diminution de l'expression de plusieurs miARN, dont miR-19a et b (miR-19), alors que TLR2 est surexprimé. Nous avons pu ainsi montrer que miR-19 régule Tlr2 et que la transfection de mir-19 dans les FLS activés induit une diminution de l'expression de TLR2 et de la synthèse d'IL-6 et de MMP-3. Mir-19 appartient au cluster miR-17~92, dont l'expression est abaissée dans les FLS. Il code pour 6 miARN dont miR-20a. miR-20a est également sous-régulé après activation de TLR2 et TLR4 dans les FLS et les THP-1. Nous avons montré que miR-20a régule directement l'expression d'Ask1, impliquée et surexprimée après activation de TLR4. La transfection de miR-20a in vitro nous a permis de montrer que miR-20a contrôle l'expression d'ASK1 et induit une inhibition de la synthèse de cytokines majeures de la PR dans les FLS et les THP-1. Des résultats équivalents ont été obtenus ex vivo chez la souris. Ces travaux ont permis d'identifier dans les FLS rhumatoïdes des miARN anti-inflammatoires dont la baisse d'expression permet une augmentation de l'expression de TLR2 et d'ASK1. Ces miARN pourraient donc constituer de nouvelles cibles thérapeutiques.

Le cytosquelette se compose de microfilaments (polymères d'actine), de microtubules (polymères de tubuline) et de filaments intermédiaires (polymères de desmine, de lamines ...). Le sepsis défini par une infection associée à une réaction inflammatoire systémique est responsable de dysfonctions myocardiques de mauvais pronostique. Cette cardiomyopathie apparait dans les premières heures du sepsis et guérit en moins de deux semaines chez les survivants. Même si certaines études démontrent l'implication d'éléments du cytosquelette dans la cardiomyopathie septique, les rôles des microfilaments et des microtubules ne sont pas clairement établis.Macrophage migration inhibitory factor (MIF) est une cytokine pro-inflammatoire sécrétée en excès dans le sepsis qui serait responsable d'un ralentissement de la récupération myocardique. Dans un premier temps, notre travail a consisté à caractériser l'implication des microtubules dans la dysfonction musculaire cardiaque induite par MIF. Dans un modèle de trabécules auriculaires droites humaines nous avons démontré que MIF induit une hyperpolymérisation des microtubules responsable d'une hyperviscosité intracellulaire, d'une dysfonction mitochondriale et d'une dysfonction contractile. Nos résultats suggèrent qu'une hyperpolymérisation des microtubules induite par MIF pourrait être responsable d'un ralentissement de la récupération myocardique à la phase tardive de la myocardiopathie septique. Dans un second temps, nous avons évalué l'implication des microfilaments dans un modèle murin de dysfonction myocardique inflammatoire induite par l'injection d'une endotoxine bactérienne, le lipopolysaccharide. Nos résultats suggèrent qu'à la phase précoce de la cardiomyopathie inflammatoire il existe une hyperpolymérisation des microfilaments responsable de dysfonctions contractile et mitochondriale.Les connaissances fondamentales acquises au cours de ce travail de thèse suggèrent une implication directe des microtubules et des microfilaments dans la physiopathologie des cardiomyopathies inflammatoires.

Objectifs : Définir les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole intraveineux en soins intensifs pédiatriques et déterminer l’influence qu’exercent sur ceux-ci les facteurs démographiques, le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), la dysfonction hépatique et l’administration d’un inhibiteur du cytochrome (CYP) 2C19. Méthode : Cent cinquante-six concentrations plasmatiques de pantoprazole provenant d’une population de 20 patients (âgés de 10 jours à 16.4 ans) à risque ou atteints d’une hémorragie gastroduodénale de stress, ayant reçu des doses quotidiennes de pantoprazole de 19.9 à 140.6 mg/1.73m2, ont été analysées selon les méthodes non compartimentale et de modélisation non linéaire à effets mixtes. Résultats : Une clairance médiane (CL) de 0.14 L/h/kg, un volume apparent de distribution de 0.20 L/kg et une demi-vie d’élimination de 1.7 h ont été déterminés via l’approche non compartimentale. Le modèle populationnel à deux compartiments avec une infusion d’ordre zéro et une élimination d’ordre un représentait fidèlement la cinétique du pantoprazole. Le poids, le SRIS, la dysfonction hépatique et l’administration d’un inhibiteur du CYP2C19 constituaient les covariables significatives rendant compte de 75 % de la variabilité interindividuelle observée pour la CL. Seul le poids influençait significativement le volume central de distribution (Vc). Selon les estimations du modèle final, un enfant de cinq ans pesant 20 kg avait une CL de 5.28 L/h et un Vc de 2.22 L. La CL du pantoprazole augmentait selon l’âge et le poids tandis qu’elle diminuait respectivement de 62.3%, 65.8% et 50.5% en présence d’un SRIS, d’un inhibiteur du CYP2C19 ou d’une dysfonction hépatique. Conclusion : Ces résultats permettront de guider les cliniciens dans le choix d’une dose de charge et dans l’ajustement des posologies du pantoprazole en soins intensifs pédiatriques dépendamment de facteurs fréquemment rencontrés dans cette population. / Aims : To characterize the pharmacokinetics of intravenous pantoprazole in a paediatric intensive care population and to determine the influence of demographic factors, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), hepatic dysfunction and concomitantly used cytochrome (CYP) 2C19 inhibitors on the drug’s pharmacokinetics. Methods : A total of 156 pantoprazole concentrations from 20 patients (aged from 10 days to 16.4 years) at risk for or with upper gastrointestinal bleeding, who received pantoprazole doses ranging from 19.9 to 140.6 mg/1.73m2/day, were analyzed using non compartmental and non linear mixed effects modelling (NONMEM) approaches. Results : The non compartmental results showed that median clearance (CL), apparent volume of distribution and elimination half-life were 0.14 L/h/kg, 0.20 L/kg and 1.7 h, respectively. The best structural model for pantoprazole was a two-compartment model with zero order infusion and first order elimination. Body weight, SIRS, age, hepatic dysfunction and presence of CYP2C19 inhibitors were the significant covariates affecting CL, accounting for 75% of interindividual variability. Only body weight significantly influenced central volume of distribution (Vc). In the final population model, the estimated CL and Vc were 5.28 L/h and 2.22 L, respectively, for a typical five year old child weighing 20 kg. Pantoprazole CL increased with weight and age whereas the presence of SIRS, CYP2C19 inhibitors and hepatic dysfunction, when present separately, significantly decreased pantoprazole CL by 62.3%, 65.8% and 50.5%, respectively. Conclusion : These results provide important information to physicians regarding selection of a starting dose and dosing regimen of pantoprazole for paediatric intensive care patients based on various factors frequently encountered in this population.