Dans cet ouvrage sera décrite la synthèse de nouveaux analogues du sialyl Lewis X (sLex). A cet effet, nous avons préparé une librairie d’analogues synthétisée à partir d’une approche mettant en jeu un «espaceur» acyclique permettant d’avoir un biais conformationnel que nous avons défini comme la stratégie ATC-B. Nous avions déjà démontré que certains analogues portant un groupe benzoate en C-2 et en C-4 du galactose présentent une activité 50 fois supérieure à celle du sLex. Nous avions par ailleurs démontré qu’en l’absence du benzoate en C-2, l’activité devient alors trois fois plus faible. A présent, il paraissait interessant de synthétiser des analogues ayant seulement un groupe benzoate en C-4 pour evaluer l’impact de ce groupement sur la puissance de nos analogues. Par le passé, nous avions également mis en évidence le rôle des esters sur l’activité des analogues portant un «espaceur» acyclique dans le cadre de la stratégie ATC-B. Nous effectuerons donc des variations à ce niveau pour en évaluer l’impact. Enfin, nous avons préparé une nouvelle famille d’analogues de type dimère. Ceux-ci seront constitués de 2 unités des composés monomériques synthétisés précédemment. La synthèse de ces dimères fera l’emploi de la «Click Chemistry». Cette étude nous mènera a vous présenter la synthèse de ces composés et la méthodologie employée. / This work describes the synthesis of novel sialyl Lewis X (sLex) analogues. To this end, we have prepared a library of analogues by implementing a strategy that makes use of an Acyclic Tether which allows for defined Conformational Bias (ATCB strategy). We have previously shown that analogues bearing a benzoate group at both positions C-2 and C-4 of the galactose exert an activity 50-fold greater than that of sLex. Indeed, removing the benzoate at position C-4 while keeping the one at C-2 led to a three fold decrease in potency. We are currently preparing the corresponding analogues that have the benzoate only at position C-4 in order to fully evaluate its impact on the potency of the analogue. We have also previously elucidated the role of esters on the activity of analogues that have acyclic tether as part of the ATC-B strategy. Variations have been made at the level of the ester and their impact has been evaluated. Lastly, we have prepared a novel family of analogues consisting of two identical monomeric subunits linked together. Synthesis of these dimers was performed via «Click Chemistry». This study describes the synthesis of the compounds and the methodology employed.

Il est maintenant établi que les facteurs alimentaires participent à la survenue des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Le traitement thermique des aliments génère des substances néoformées telles que les produits de Maillard (MRPs) dont les effets sur la santé sont controversés. D’autres contaminants retrouvés dans les aliments sont issus des emballages. L’ensemble de ces molécules ont été associées à des réactions inflammatoires mais peu de données existent sur leurs conséquences sur la sphère digestive. L’objectif de cette thèse était d’étudier l’effet du traitement thermique des aliments sur la modulation d’une colite chez la souris. Dans un premier temps, nous avons dosé quelques marqueurs des MRPs dans deux régimes : peu et fortement chauffés. Ensuite, nous avons évalué l’impact de ces matrices sur la réponse inflammatoire chez des souris soumises à deux modèles de colites (DSS, TNBS). Enfin, nous avons observé les conséquences de l’effet cumulé de l’ingestion de MRPs et d’un contaminant d’emballage (le phtalate DEHP) chez les animaux atteints d’une colite. Le niveau de traitement thermique de la matrice était proportionnel aux teneurs en produits avancés et terminaux de la réaction de Maillard. Un fort traitement thermique a permis de prévenir la réponse inflammatoire chez les animaux soumis aux colites mais nous n’avons observé aucune modification de la réponse inflammatoire colique suite à l’ingestion couplée de MRPs et de DEHP. A terme, ces résultats descriptifs pourraient, sous réserve d’en identifier les mécanismes, servir à l’élaboration de recommandations nutritionnelles pour les patients souffrant de MICI. / It is acknowledged that alimentary factors participate in the etiology of inflammatory bowel diseases (IBD). On the other hand, food heat treatment generates neoformed compounds such as Maillard Reaction Products (MRPs) with controversial effects on human health but also results in contamination coming from packaging. All of these compounds are incriminated in inflammatory reactions but there are few data related to their consequences on gut. This work was aimed at determining the effect of food heat treatment on the modulation of an experimental colitis in mice. At first, we assessed some markers of MRPs in two moderately and highly heated diets. We then evaluated the consequences of these diets on the inflammatory response of animals submitted to two models of experimental colitis (DSS, TNBS). At last, we observed the consequences of cumulative effects of oral repeated exposure to MRPs and to a packaging contaminant the phthalate DEHP in DSS colitic mice. We revealed that the thermic level treatment was proportional to level of advanced and terminal MRPs and that the highest heat treatment resulted in the prevention of both the colitis models. By contrast, we observed no change in the inflammatory response following the coupled exposure to DEHP and the highly treated diet. While being descriptive, those results are promising and, after understanding the mechanisms involved, could be of interest in the conception of nutritional recommendations for IBD patients.

La maladie de Lyme est la maladie à transmission vectorielle la plus répandue de l’hémisphère Nord. La peau est un organe clef dans cette maladie, car c’est à cet endroit qu’interagissent les cellules de l’hôte, le pathogène, le microbiote cutané et le vecteur. Nous avons développé un modèle murin d’infection disséminée de borréliose de Lyme, qui nous a permis de développer une méthode spécifique de détection de protéines de Borreliella dans le tissu cutané murin par SRM-MS, pouvant aboutir à une méthode de diagnostic chez l’homme. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés aux relations entre le microbiote cutané, les cellules résidentes de la peau, kératinocytes et fibroblastes, avec Borreliella. Les sécrétomes de trois bactéries commensales, S. epidermidis, P. acnes et C. striatum possèdent un effet synergique sur l’expression de gènes inflammatoires par les kératinocytes et les fibroblastes. Les sécrétomes de P. acnes et de C. striatum se sont également montrés capables d’inhiber une partie de la réponse inflammatoire des kératinocytes, pouvant aider le pathogène lors de la transmission/dissémination précoce. / Lyme disease is the most common vector-borne disease in the Northern Hemisphere. Skin is a key organ in the disease, since it is the key interface where host cells, pathogen, skin microbiota and vector interact early during pathogen transmission. We developed a late lyme borreliosis model on mice. This model allowed us to develop a specific detection method of Borreliella proteins in the mouse skin by SRM-MS that might be used to develop a human diagnosis of disseminated Lyme disease. In a second part, we analysed the relationship between skin microbiota, resident skin cells (keratinocytes and fibroblasts), in the presence or absence of Borreliella. The secretome of three commensals bacteria, S. epidermidis, P. acnes and C. striatum was shown to have a synergistic activity with Borreliella in pro-inflammatory gene expressions by keratinocytes and fibroblasts. P. acnes and C. striatum secretomes were also able to inhibit partially the inflammatory response of keratinocytes that might help the transmission/dissemination of the pathogen.

Objectifs : Définir les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole intraveineux en soins intensifs pédiatriques et déterminer l’influence qu’exercent sur ceux-ci les facteurs démographiques, le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), la dysfonction hépatique et l’administration d’un inhibiteur du cytochrome (CYP) 2C19. Méthode : Cent cinquante-six concentrations plasmatiques de pantoprazole provenant d’une population de 20 patients (âgés de 10 jours à 16.4 ans) à risque ou atteints d’une hémorragie gastroduodénale de stress, ayant reçu des doses quotidiennes de pantoprazole de 19.9 à 140.6 mg/1.73m2, ont été analysées selon les méthodes non compartimentale et de modélisation non linéaire à effets mixtes. Résultats : Une clairance médiane (CL) de 0.14 L/h/kg, un volume apparent de distribution de 0.20 L/kg et une demi-vie d’élimination de 1.7 h ont été déterminés via l’approche non compartimentale. Le modèle populationnel à deux compartiments avec une infusion d’ordre zéro et une élimination d’ordre un représentait fidèlement la cinétique du pantoprazole. Le poids, le SRIS, la dysfonction hépatique et l’administration d’un inhibiteur du CYP2C19 constituaient les covariables significatives rendant compte de 75 % de la variabilité interindividuelle observée pour la CL. Seul le poids influençait significativement le volume central de distribution (Vc). Selon les estimations du modèle final, un enfant de cinq ans pesant 20 kg avait une CL de 5.28 L/h et un Vc de 2.22 L. La CL du pantoprazole augmentait selon l’âge et le poids tandis qu’elle diminuait respectivement de 62.3%, 65.8% et 50.5% en présence d’un SRIS, d’un inhibiteur du CYP2C19 ou d’une dysfonction hépatique. Conclusion : Ces résultats permettront de guider les cliniciens dans le choix d’une dose de charge et dans l’ajustement des posologies du pantoprazole en soins intensifs pédiatriques dépendamment de facteurs fréquemment rencontrés dans cette population. / Aims : To characterize the pharmacokinetics of intravenous pantoprazole in a paediatric intensive care population and to determine the influence of demographic factors, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), hepatic dysfunction and concomitantly used cytochrome (CYP) 2C19 inhibitors on the drug’s pharmacokinetics. Methods : A total of 156 pantoprazole concentrations from 20 patients (aged from 10 days to 16.4 years) at risk for or with upper gastrointestinal bleeding, who received pantoprazole doses ranging from 19.9 to 140.6 mg/1.73m2/day, were analyzed using non compartmental and non linear mixed effects modelling (NONMEM) approaches. Results : The non compartmental results showed that median clearance (CL), apparent volume of distribution and elimination half-life were 0.14 L/h/kg, 0.20 L/kg and 1.7 h, respectively. The best structural model for pantoprazole was a two-compartment model with zero order infusion and first order elimination. Body weight, SIRS, age, hepatic dysfunction and presence of CYP2C19 inhibitors were the significant covariates affecting CL, accounting for 75% of interindividual variability. Only body weight significantly influenced central volume of distribution (Vc). In the final population model, the estimated CL and Vc were 5.28 L/h and 2.22 L, respectively, for a typical five year old child weighing 20 kg. Pantoprazole CL increased with weight and age whereas the presence of SIRS, CYP2C19 inhibitors and hepatic dysfunction, when present separately, significantly decreased pantoprazole CL by 62.3%, 65.8% and 50.5%, respectively. Conclusion : These results provide important information to physicians regarding selection of a starting dose and dosing regimen of pantoprazole for paediatric intensive care patients based on various factors frequently encountered in this population.

Dans cet ouvrage sera décrite la synthèse de nouveaux analogues du sialyl Lewis X (sLex). A cet effet, nous avons préparé une librairie d’analogues synthétisée à partir d’une approche mettant en jeu un «espaceur» acyclique permettant d’avoir un biais conformationnel que nous avons défini comme la stratégie ATC-B. Nous avions déjà démontré que certains analogues portant un groupe benzoate en C-2 et en C-4 du galactose présentent une activité 50 fois supérieure à celle du sLex. Nous avions par ailleurs démontré qu’en l’absence du benzoate en C-2, l’activité devient alors trois fois plus faible. A présent, il paraissait interessant de synthétiser des analogues ayant seulement un groupe benzoate en C-4 pour evaluer l’impact de ce groupement sur la puissance de nos analogues. Par le passé, nous avions également mis en évidence le rôle des esters sur l’activité des analogues portant un «espaceur» acyclique dans le cadre de la stratégie ATC-B. Nous effectuerons donc des variations à ce niveau pour en évaluer l’impact. Enfin, nous avons préparé une nouvelle famille d’analogues de type dimère. Ceux-ci seront constitués de 2 unités des composés monomériques synthétisés précédemment. La synthèse de ces dimères fera l’emploi de la «Click Chemistry». Cette étude nous mènera a vous présenter la synthèse de ces composés et la méthodologie employée. / This work describes the synthesis of novel sialyl Lewis X (sLex) analogues. To this end, we have prepared a library of analogues by implementing a strategy that makes use of an Acyclic Tether which allows for defined Conformational Bias (ATCB strategy). We have previously shown that analogues bearing a benzoate group at both positions C-2 and C-4 of the galactose exert an activity 50-fold greater than that of sLex. Indeed, removing the benzoate at position C-4 while keeping the one at C-2 led to a three fold decrease in potency. We are currently preparing the corresponding analogues that have the benzoate only at position C-4 in order to fully evaluate its impact on the potency of the analogue. We have also previously elucidated the role of esters on the activity of analogues that have acyclic tether as part of the ATC-B strategy. Variations have been made at the level of the ester and their impact has been evaluated. Lastly, we have prepared a novel family of analogues consisting of two identical monomeric subunits linked together. Synthesis of these dimers was performed via «Click Chemistry». This study describes the synthesis of the compounds and the methodology employed.

L'infection par Helicobacter pylori provoque une inflammation qui peut persister de façon asymptomatique ou évoluer vers de nombreuses pathologies gastroduodénales sévères telles que les ulcères gastroduodénaux, le lymphome du MALT et le cancer gastrique. L'îlot de pathogénicité cag est l'un des facteurs de virulence majeurs de cette bactérie. Plusieurs cytokines et peptides antimicrobiens sont impliqués dans la modulation de la réponse inflammatoire de la muqueuse épithéliale gastrique lors de l'infection par H. pylori. Ce travail a porté sur l'étude des interactions entre H. pylori et les cellules épithéliales gastriques. L'étude in vivo sur un modèle murin d'infection a permis de décrire un profil de la réponse antimicrobienne liée à cette bactérie. Une production accrue de S100A9 pourrait être impliquée dans l'échec d'implantation et de colonisation de la bactérie dans la muqueuse gastrique murine. Nous avons également établi un protocole de culture primaire de cellules épithéliales gastriques humaines à partir d'estomacs obtenus après gastrectomie partielle chez des sujets atteints d'obésité morbide. Cette étude a permis de modéliser in vitro la réponse inflammatoire et antimicrobienne de la muqueuse gastrique humaine après infection par H. pylori. L'induction cag-dépendante d'un panel de médiateurs inflammatoires et antimicrobiens par les cellules épithéliales gastriques exposées à H. pylori confirme l'implication de ce facteur au cours de la réponse inflammatoire précoce. Des cellules gastriques à phénotype de cellules souches ont également été isolées et des caractérisations phénotypiques et moléculaires ont été initiées pour déterminer leur nature. Les modèles cellulaires développés au cours de cette étude permettent une meilleure compréhension des interactions entre H. pylori et les cellules épithéliales gastriques.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la maladie auto-immune la plus fréquente d’une prévalence de 1%. Les cellules résidentes de la cavité synoviale, les fibroblast-like synoviocytes (FLS), sont des acteurs majeurs de la PR. Leur activation par des récepteurs de l’immunité innée participe à l’acquisition d’un phénotype agressif menant à la destruction ostéo-articulaire. Dans cette étude, nous avons évalué le rôle régulateur de miARN sur les voies de signalisation des Toll-like receptors (TLR). L’activation de TLR2 et de TLR4 dans les FLS induit la diminution de l’expression de plusieurs miARN, dont miR-19a et b (miR-19), alors que TLR2 est surexprimé. Nous avons pu ainsi montrer que miR-19 régule Tlr2 et que la transfection de mir-19 dans les FLS activés induit une diminution de l’expression de TLR2 et de la synthèse d’IL-6 et de MMP-3. Mir-19 appartient au cluster miR-17~92, dont l’expression est abaissée dans les FLS. Il code pour 6 miARN dont miR-20a. miR-20a est également sous-régulé après activation de TLR2 et TLR4 dans les FLS et les THP-1. Nous avons montré que miR-20a régule directement l’expression d’Ask1, impliquée et surexprimée après activation de TLR4. La transfection de miR-20a in vitro nous a permis de montrer que miR-20a contrôle l’expression d’ASK1 et induit une inhibition de la synthèse de cytokines majeures de la PR dans les FLS et les THP-1. Des résultats équivalents ont été obtenus ex vivo chez la souris. Ces travaux ont permis d’identifier dans les FLS rhumatoïdes des miARN anti-inflammatoires dont la baisse d’expression permet une augmentation de l’expression de TLR2 et d’ASK1. Ces miARN pourraient donc constituer de nouvelles cibles thérapeutiques. / Rheumatoid arthritis (RA) is the most frequently autoimmune disease with a prevalence of 1%. Resident cells of joints, the fibroblast-like synoviocytes (FLS), act as key players in RA. Their activation through Pattern-recognition receptors leads to an aggressive phenotype, leading in the osteo-articular destruction of the joints. In this study, we aimed to discuss the link between Toll-like receptors (TLR) and miRNA pathway. We established the down-regulation of a few miRNA when FLS were activated through TLR2 and TLR4, including miR-19a and miR-19b (miR-19). We showed that miR-19 regulates directly Tlr2 and that transfection of miR-19 mimics leads to a decrease of IL-6 and MMP-3 synthesis in FLS. miR-19 belongs to the cluster miR-17~92, which is also down-regulated in activated FLS. This primary transcript encodes for 6 miRNA, including miR-20a, which is also down regulated upon TLR2 and TLR4 activation in FLS and further in THP-1, a monocyte cell-line. Then, we validated the predicted regulation of miR-20a on Ask1, an important kinase involved in TLR4 pathway. The transfection of miR-20a mimics in vitro represses ASK1 expression and inhibits several major cytokines in RA both in FLS and THP-1. Further, we confirmed these results on ex vivo experiments on peritoneal macrophages. These works allowed us to identify new anti-inflammatory miRNA that are downregulated and allow overexpression of TLR2 and ASK1 in RA FLS. These results open new experiments on in vivo models. All together, these data give new insights for identify new therapeutics in RA.

Les ß-glucanes (BG) sont les polysaccharides les plus abondants de la paroi de Saccharomyces cerevisiae. Depuis des millénaires, ils sont utilisés pour leurs propriétés immunostimulantes et leurs potentiels thérapeutiques. L'objectif de ce travail était de caractériser la réponse immunitaire induite par les BG et de comprendre leurs modes d'action sur les macrophages murins en contexte infectieux. Nous avons montré que (i) les extraits de paroi enrichis en BG n'induisent qu'une faible production de cytokines par les macrophages contrairement aux extraits bruts, (ii) la réponse inflammatoire médiée par les extraits bruts résulte de la signalisation des TLRs et non de Dectin-1 et (iii) les BG stimulent la synthèse tardive de GM-CSF via Dectin-1. En conditions infectieuses, les BG enrichis confèrent une forte signature inflammatoire aux macrophages prétraités conduisant à l'amplification de la production cytokinique, à la synthèse de ROS et l'optimisation de la clairance bactérienne. En conclusion, cette étude souligne les enjeux de l'utilisation des BG enrichis comme adjuvants dans l'amélioration de la résistance des individus aux infections. / ß-glucans (BG) are the most abundant polysaccharides of the Saccharomyces cerevisiae cell wall. For decades, they have been extensively used because of their immuno-modulatory properties and their potential therapeutic effects. The aim of this study was to characterize the immune response induced by BG and to understand their mechanisms of action on murine macrophages occurring upon bacterial infections. We demonstrated that (i) BG-enriched extracts trigger low amounts of cytokine production in contrast with crude products, (ii) the immune response mediated by crude extracts results from TLRs and not from Dectin-1 signaling and (iii) BG-enriched compounds stimulate the late and strong induction of GM-CSF in a Dectin-1-dependent manner. Upon bacteria exposure, BG-enriched extracts confer a strong inflammatory to pretreated macrophages leading to synergistic increase of cytokine release, ROS production and better clearance of pathogens. Altogether, our findings emphasize the relevancy of using BG-enriched extracts for the design of novel adjuvant formulations contributing to individuals' resistance to infections.

Introduction: Alors que le choc hémorragique représente la première cause de mortalité précoce chez les patients subissant un traumatisme sévère, la défaillance d’organes est responsable d’une mortalité tardive chez cette population. Les alarmines, molécules libérées en situation d’ischémie-reperfusion et capables d’induire une réponse inflammatoire systémique et locale, représentent potentiellement une cible thérapeutique afin de minimiser la défaillance d’organes post-traumatique. L’acide urique est une molécule pro-inflammatoire et pro-apoptotique libérée en situation de choc hémorragique dont les effets au niveau des organes sont peu investigués. Le premier volet de ce mémoire présente une preuve de concept que l’acide urique joue un rôle clé dans l’atteinte hépatique et intestinale dans un modèle animal de choc hémorragique, et sera présenté sous forme de manuscrit soumis. Le deuxième volet de ce mémoire présente des données préliminaires d’une étude clinique prospective visant à évaluer la cinétique de l’acide urique chez une cohorte de patients traumatisés. Volet animal: Un choc hémorragique a été induit chez des rats Wistar en retirant du volume circulant titré à une tension artérielle moyenne (TAM) de 30-35 mmHg pendant 60 minutes. Les rats ont été réanimés avec une solution composée de sang retiré et de lactate ringer (1 :1), avec ou sans Uricase, une enzyme recombinante qui métabolise l’acide urique. Les résultats démontrent une diminution significative de plusieurs marqueurs d’hépatolyse (AST, ALT), inflammatoire (ICAM-1, MPO, TNF-alpha, IL-1, Caspase-1) et apoptotique (Caspase-3, -8, Bax/BCL-2, pAKT/AKT) au sein du groupe uricase. L’intervention sur l’acide urique a également pu prévenir l’augmentation de la perméabilité intestinale suite au choc hémorragique, de même que la translocation de produits bactériens en circulation (LPS). Volet clinique: Vingt patients subissant un choc hémorragique traumatique ont été recrutés de façon prospective à l’Hôpital Sacré-Cœur de Montréal, dans le cadre d’un projet pilote soutenu par le consortium de trauma du FRSQ. Des prélèvements d’acide urique sérique ont été effectués de façon sériée pendant 7 jours. Les critères de faisabilité, notamment les taux de consentement (95%) et d’observance des prélèvements sériés (90% pour le premier prélèvement, 65% pour les prélèvements aux 4 heures, et 73% pour les prélèvements aux 8 heures) ont été jugés acceptables. Les cinétiques d’acide urique étaient reproductibles dans l’ensemble de la cohorte (R2 = 0.87). L’aire sous la courbe était significativement plus élevée chez les patients avec un score de défaillance d’organes plus élevé à 72h (SOFA6). Conclusions: Bien que les mécanismes demeurent à élucider, ces travaux démontrent que l’acide urique est important médiateur dans l’atteinte des organes suivant un choc hémorragique. Cette molécule représente potentiellement une cible thérapeutique dont l’objectif ultime est de minimiser la défaillance d’organes suite au choc hémorragique. / While hemorrhagic shock is the first cause of early mortality among severe trauma patients, organ failure leads to late mortality and morbidity in this population. Alarmins, molecules released after ischemia-reperfusion, are able to activate local and systemic inflammatory pathways and potentially represent a therapeutic target to minimize organ failure. Uric acid is a pro-inflammatory and pro-apoptotic molecule released after hemorrhagic shock and its role pertaining to organ failure is incompletely studied. The first part of this thesis presents a proof of concept that uric acid plays a key role in liver and intestinal damage in an animal model of hemorrhagic shock; it will be presented in the format of a submitted article. The second part of this thesis presents preliminary data from a prospective observational clinical study evaluating uric acid kinetics in a cohort of trauma patients. Animal study Hemorrhagic shock was induced with blood withdrawal among Wistar rats for a target mean arterial blood pressure of 30-35 mmHg for 60 minutes. Animals were resuscitated with a 1 :1 mix of Ringer Lactate and drawn blood with or without Uricase, a recombinant enzyme that metabolizes uric acid. Results show a statistically significant decrease in hepatocellular damage (plasma AST and ALT), inflammatory markers (ICAM-1, MPO, TNF-alpha, IL-1, Caspase-1) and apoptotic markers (Caspase-3, -8, Bax/BCL-2, pAKT/AKT) among the Uricase group. The intervention on uric acid also prevented increased intestinal permeability and bacterial product (LPS) translocation. Clinical study Twenty patients sustaining major trauma with hemorrhagic shock were prospectively recruited at Montreal Sacré-Cœur Hospital, in the context of a pilot study funded by the FRSQ trauma consortium. Uric acid concentration was determined serially for 7 days after trauma. Feasibility criteria, notably consent rate (95%), sampling observance rate (90% for first sample, 65% for samples every 4 hours, and 73% for samples every 8 hours) were considered acceptable. Uric acid kinetics were reproducible among the entire cohort (R2 = 0.87). The area under the curve was significantly increased among patients with higher sequential organ failure assessment score at 72h (SOFA³6). Conclusions Although mechanisms remain to be elucidated, these studies show that uric acid is an important mediator for the development of organ damage after hemorrhagic shock. This molecule potentially represents a therapeutic target with the ultimate goal of minimizing organ failure after hemorrhagic shock.

No description available.