Es gibt zunehmend Hinweise, dass zerebrale Mikroangiopathie die Anzahl von Hirnmetastasen reduziert. Faktoren, die die Anzahl und Größe von Hirnmetastasen beeinflussen, sind bis heute nur unzureichend definiert. Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob vaskuläre Risikofaktoren (arterielle Hypertension, Diabetes mellitus, Rauchen und Hypercholesterinämie) und dadurch entstehende Blutgefäßveränderungen wie die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) die Anzahl von Hirnmetastasen beeinflussen können.:VORWORT 5 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 6 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 8 1. EINFÜHRUNG 9 1.1. Maligne Tumoren – Epidemiologie und Entstehung einer „Volkskrankheit“ 9 1.1.1. Epidemiologie 9 1.1.2. Maligne Tumoren - Entstehung 10 1.2. Zerebrale Metastasierung – Häufigkeit, Mechanismen, Prognose, Therapie 15 1.2.1. Hirnmetastasen - Häufigkeit 15 1.2.2. Mechanismen 16 1.2.3. Therapie und Prognose 17 1.3. Arteriosklerose und vaskuläre Risikofaktoren 18 1.3.1. Arteriosklerose 18 1.3.2. Vaskuläre Risikofaktoren 21 1.3.2.1. Diabetes mellitus 23 1.3.2.2. Hypercholesterinämie 25 1.3.2.3. Arterielle Hypertension 28 1.3.2.4. Rauchen 30 1.3.2.5. PAVK 31 1.4. Hirnmetastasen und Hirngefäße – besteht ein relevanter Zusammenhang? 33 1.4.1. Gefäßversorgung des Gehirns 33 1.4.2. Hirnmetastasen und Hirngefäße 35 1.5. Vaskuläre Risikofaktoren und maligne Tumorerkrankungen 36 1.5.1. Blutversorgung von Tumoren 36 1.5.2. Metastasierung 38 1.5.3. Wechselwirkungen zwischen vaskulären Risikofaktoren und Metastasen 41 1.6. Zielsetzung und Rationale der retrospektiven Studie 42 2 VORBEMERKUNG ZUR PUBLIKATION 44 3 PUBLIKATION 46 4 ZUSAMMENFASSUNG 51 5. LITERATURVERZEICHNIS 59 6. ANLAGEN 65 DARSTELLUNG DES EIGENEN BEITRAGS 65 SELBSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 67 LEBENSLAUF 68 PUBLIKATIONEN 69 DANKSAGUNG 71 / There is increasing evidence that cerebral microangiopathy reduces number of brain metastases. Aim of this study was to analyse if vascular risk factors (arterial hypertension, diabetes mellitus, smoking and hypercholesterolemia) or the presence of peripheral arterial occlusive disease (PAOD) can have an impact on number or size of brain metastases.:VORWORT 5 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 6 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 8 1. EINFÜHRUNG 9 1.1. Maligne Tumoren – Epidemiologie und Entstehung einer „Volkskrankheit“ 9 1.1.1. Epidemiologie 9 1.1.2. Maligne Tumoren - Entstehung 10 1.2. Zerebrale Metastasierung – Häufigkeit, Mechanismen, Prognose, Therapie 15 1.2.1. Hirnmetastasen - Häufigkeit 15 1.2.2. Mechanismen 16 1.2.3. Therapie und Prognose 17 1.3. Arteriosklerose und vaskuläre Risikofaktoren 18 1.3.1. Arteriosklerose 18 1.3.2. Vaskuläre Risikofaktoren 21 1.3.2.1. Diabetes mellitus 23 1.3.2.2. Hypercholesterinämie 25 1.3.2.3. Arterielle Hypertension 28 1.3.2.4. Rauchen 30 1.3.2.5. PAVK 31 1.4. Hirnmetastasen und Hirngefäße – besteht ein relevanter Zusammenhang? 33 1.4.1. Gefäßversorgung des Gehirns 33 1.4.2. Hirnmetastasen und Hirngefäße 35 1.5. Vaskuläre Risikofaktoren und maligne Tumorerkrankungen 36 1.5.1. Blutversorgung von Tumoren 36 1.5.2. Metastasierung 38 1.5.3. Wechselwirkungen zwischen vaskulären Risikofaktoren und Metastasen 41 1.6. Zielsetzung und Rationale der retrospektiven Studie 42 2 VORBEMERKUNG ZUR PUBLIKATION 44 3 PUBLIKATION 46 4 ZUSAMMENFASSUNG 51 5. LITERATURVERZEICHNIS 59 6. ANLAGEN 65 DARSTELLUNG DES EIGENEN BEITRAGS 65 SELBSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 67 LEBENSLAUF 68 PUBLIKATIONEN 69 DANKSAGUNG 71

In der vorliegenden Arbeit wurde die venöse Revaskularisation bei Vorliegen einer Mikro- und Makroangiopathie untersucht. Die Zielgruppe dieser Methodik sind Patienten, die aus kardiologischer und herzchirurgischer Sicht austherapiert sind, für die weder ein Stent noch eine konventionelle Bypassoperation in Frage kommt. Das betrifft Patienten mit disseziierten Gefäßen, mit schwerer diffuser koronarer Herzerkrankung oder small vessel disease. Für diese Patienten ist derzeit keine optimale Therapie vorhanden. Es handelt sich somit um eine ultima ratio-Therapie. Zur Prüfung der Effektivität der Methode bei beschriebenem Krankheitsbild wurde in Minipigs eine Mikroangiopathie durch Injektion von Mikrosphären (Durchmesser 100µm) in den linken Hauptstamm erzeugt. Nach 7 Wochen Krankheitsentwicklung der Mirkoangiopahtie wurde eine hochgradige Stenose des Ramus interventricularis anterior (RIVA) hervorgerufen, welches die Makroangiopathie simulieren sollte. Anschließend wurden die Tiere der Therapiegruppe mit einem Bypass von der Arteria mammaria auf die Begleitvene des RIVA versorgt. Dabei wurde die Begleitvene proximal der Anastomose ligiert. Die Kontrollgruppe blieb ohne Therapie. Die Stenose und der Bypass wurden angiographisch dargestellt. Nach 17 Wochen wurde bei allen Tieren eine Herzkatheteruntersuchung durchgeführt, um die Stenose und den Bypass zu beurteilen. Als Maß für die Herzleistung wurde zu allen 3 Versuchsteilen die Ejektionsfraktion bestimmt. Anhand der Ejektionsfraktion konnte die Überlegenheit der venösen Revaskularisation als Therapie gezeigt werden. 7 Wochen nach Injektion der Mikrosphären fielen die Werte der Ejektionsfraktion beider Gruppen ab. Nach 17 Wochen nahm die Ejektionfraktion der Therapiegruppe, die in der Zwischenzeit mit einem Bypass versorgt wurden, wieder deutlich zu und die der Kontrollgrupppe sank weiter ab. Zusätzlich wurden die entnommenen Herzen histologisch untersucht. Dabei zeigte sich ein Umbau des Gefäßsystems im Bereich der angeschlossenen Vene. / Objective: Many patients with significant arterioclerosis of the heart cannot benefit from a coronary artery bypass and other methods because they have macroangiopathy combined with microangiopathy. We evaluated the efficiency of venous revascularization in minipigs with macroangiopathy combined with microangiopathy in a chronic model of 3 months. Histological analysis of arterial and venous vessels of the heart was conducted. Methods: In left anterior descending artery (LAD) microspheres (diameter 100µm) were injected in 24 minipigs (12 control group, 12 therapy group). 7 weeks later a stenosis of the LAD was performed in both groups with an average of 84,6 ± 4,3%. In therapy group left internal thoracic artery was anastomosed to the concomitant vein of the LAD in beating heart surgery. The flow of bypass was proved in angiography and the flow rate was measured by ultrasound. 10 weeks later bypass of therapy group and stenosis of both groups were verified in angiography. At the beginning of every part of the experiment the ejection fraction in both groups was evaluated with echocardiography. Hemodynamic monitoring was performed throughout the experiment. In histological analysis arterial and venous vessels in left atrium, right atrium, septum and area of anastomosis were evaluated in the thickness of wall and area of lumen. Results: In ejection fraction a significant difference between control and therapy group was seen. After performing the bypass, the ejection fraction in therapy group increased, while it decreased in control group in the same period of time of 10 weeks. In the histological analysis a non-classifiable type of vessel was found only in the area of the anastomosis. The vessel had a a large area of lumen and a thick wall due to media hyperplasia. Conclusion: Venous revascularization of the concomitant vein of the LAD via bypass of the left thoracic artery in a chronic model improves cardiac funcion and is therefore an effective method when having microangiopathy and macroangiopathy combined. The non-classifiable type of vessel are most likely arterialized veins which underwent a structural change of the wall due to the arterial blood pressure.

Das Auftreten manifester transplantationsassoziierter thrombotischer Mikroangiopathie sowie das Auftreten leichterer, zumeist subklinischer mikroangiopathischer Veränderungen wurde in einem Kollektiv von Patienten untersucht, die zur Behandlung einer steroidrefraktären oder abhängigen akuten oder chronischen GvHD nach allogener Stammzelltransplantation eine Therapie mit extrakorporalen Photopheresen erhielten. Subklinische mikroangiopathische Schädigung wurde durch ein auf den Messwerten von Fragmentozyten, Thrombozyten sowie der LDH-Aktivität beruhendes Bewertungsschema festgestellt. Das Auftreten von ausgeprägten mikroangiopathischen Veränderungen (Schweregrad 2) ging mit einem erniedrigten Gesamtüberleben einher. Die Reduktion der Steroiddosis und die Verringerung der GvHD-Manifestationen wurden als Parameter für die Wirksamkeit der ECP analysiert. Ihre Effektivität wurde bestätigt. Trotz der nachgewiesenen Effektivität der ECP in der Kontrolle der GvHD zeigte sich eine Tendenz zur Zunahme mikroangiopathischer Veränderungen unter Therapie mit ECP, in Einzelfällen mit schwerwiegenden klinischen Konsequenzen.

In der vorliegenden Arbeit wurde die venöse Revaskularisation bei Vorliegen einer Mikro- und Makroangiopathie untersucht. Die Zielgruppe dieser Methodik sind Patienten, die aus kardiologischer und herzchirurgischer Sicht austherapiert sind, für die weder ein Stent noch eine konventionelle Bypassoperation in Frage kommt. Das betrifft Patienten mit disseziierten Gefäßen, mit schwerer diffuser koronarer Herzerkrankung oder small vessel disease. Für diese Patienten ist derzeit keine optimale Therapie vorhanden. Es handelt sich somit um eine ultima ratio-Therapie. Zur Prüfung der Effektivität der Methode bei beschriebenem Krankheitsbild wurde in Minipigs eine Mikroangiopathie durch Injektion von Mikrosphären (Durchmesser 100µm) in den linken Hauptstamm erzeugt. Nach 7 Wochen Krankheitsentwicklung der Mirkoangiopahtie wurde eine hochgradige Stenose des Ramus interventricularis anterior (RIVA) hervorgerufen, welches die Makroangiopathie simulieren sollte. Anschließend wurden die Tiere der Therapiegruppe mit einem Bypass von der Arteria mammaria auf die Begleitvene des RIVA versorgt. Dabei wurde die Begleitvene proximal der Anastomose ligiert. Die Kontrollgruppe blieb ohne Therapie. Die Stenose und der Bypass wurden angiographisch dargestellt. Nach 17 Wochen wurde bei allen Tieren eine Herzkatheteruntersuchung durchgeführt, um die Stenose und den Bypass zu beurteilen. Als Maß für die Herzleistung wurde zu allen 3 Versuchsteilen die Ejektionsfraktion bestimmt. Anhand der Ejektionsfraktion konnte die Überlegenheit der venösen Revaskularisation als Therapie gezeigt werden. 7 Wochen nach Injektion der Mikrosphären fielen die Werte der Ejektionsfraktion beider Gruppen ab. Nach 17 Wochen nahm die Ejektionfraktion der Therapiegruppe, die in der Zwischenzeit mit einem Bypass versorgt wurden, wieder deutlich zu und die der Kontrollgrupppe sank weiter ab. Zusätzlich wurden die entnommenen Herzen histologisch untersucht. Dabei zeigte sich ein Umbau des Gefäßsystems im Bereich der angeschlossenen Vene.:1. Einleitung 7 1.1. Patienten ohne therapeutische Option 7 1.2. Das therapeutische Dilemma bei gleichzeitigem Vorliegen einer Mikro- und Makroangiopathie 8 1.3. Therapieoption - venöse Revaskularisation 10 1.4. Vorversuch 12 1.5. Fragestellung 14 2. Methodik 15 2.1. Versuchskonzept 15 2.2. Versuchsbeschreibung 16 2.2.1. Vorgehensweise vor der Operation 16 2.2.1.1. Vorbereitung 16 2.2.1.2. Narkose 17 2.2.2. Medikation 17 2.2.3. Versuchsprotokoll 19 2.2.3.1. Versuchsteil 1: Induktion der Mikroangiopathie durch Mikropsphären 19 2.2.3.2. Versuchsteil 2: Herzinfarkt, venöse Revaskularisation (Therapiegruppe) 20 2.2.3.3. Versuchsteil 3: Herzkatheteruntersuchung, Herzexplantation 24 2.3. Erhobene Parameter und Untersuchungen 26 2.3.1. Echokardiographie 26 2.3.2. Herzkatheteruntersuchung 27 2.3.3. Ultraschallflussmessung 28 2.3.4. Bestimmung der Enzyme 29 2.3.5. Elektrokardiographie 29 2.3.6. Messung des mittleren arteriellen Blutdrucks 29 2.3.7. Blutgasanalyse 30 2.3.8. Entnahme Herz 30 2.4. Histologische Methodik und Auswertung 30 2.4.1. Herstellung der histologischen Schnitte 30 2.4.2. Protokoll der Hämatotoxilin Eosin- Färbung für Paraffinschnitte 31 2.4.3. Auswertung Histologie 31 2.5. Lyse 32 2.6. Statistik 33 3. Materialien 34 3.1. Versuche 34 3.1.1. Minipigs 34 3.1.2. Medikamente 34 3.1.3. Materialien 35 3.1.4. Geräte 35 3.2. Histologische Aufarbeitung 36 3.2.1. Materialien 36 3.2.2. Geräte 36 3.3. Lyse 37 3.3.1. Materialien 37 3.3.2. Geräte 37 3.4. Statistische Datenanalyse 37 4. Ergebnisse 38 4.1. Allgemeine Charakteristika der Versuchstiere 38 4.1.1. Vergleich Therapiegruppe und Kontrollgruppe 38 4.1.2. Komplikationen/Ausfälle 39 4.2. Funktionelle Ergebnisse 40 4.2.1. Auswertung Mikroangiopathie 40 4.2.1.1. Herzkatheteruntersuchung 40 4.2.1.2. Funktionelle Befunde 43 4.2.1.3. Ergebnisse Lyse 43 4.2.2. Echokardiographie - Ejektionsfraktion 44 4.2.3. Herzkatheteruntersuchung - Auswertung Makroangiopathie 45 4.2.4. Ultraschallflussmessung 45 4.2.5. Enzymbestimmung 45 4.2.6. Elektrokardiographie und hämodynamische Parameter 47 4.2.6.1. Elektrokardiographie – ST-Veränderungen 47 4.2.6.2. Herzfrequenz 48 4.2.6.3. Mittlerer arterieller Blutdruck 49 4.2.6.4. Systolischer und diastolischer Blutdruck 49 4.3. Histologische Ergebnisse 51 4.3.1. Vergleich Gefäße in verschiedenen Bereichen des Herzens 51 4.3.2. Nicht klassifizierter Gefäßtyp 53 5. Diskussion 58 5.1. Versuchsmodell 58 5.1.1. Auswahl der Versuchstiere 58 5.1.2. Mikroangipathie 58 5.1.3. Makroangiopathie 59 5.1.4. Operationskonzept 60 5.1.4.1. Auswahl des Bypassgrafts 60 5.1.4.2. Beating heart Chirurgie 61 5.1.5. Auswertung der Ergebnisse 62 5.2. Umbau des Gefäßsystems 67 5.3. Limitationen des Modells 71 5.3.1. Anzahl Versuchstiere 71 5.3.2. Methodik und funktionelle Parameter 72 5.4. Mögliche klinische Anwendungen der Operationstechnik 74 6. Zusammenfassung der Arbeit 77 7. Literaturverzeichnis 79 8. Anhang 87 9. Danksagung 92 / Objective: Many patients with significant arterioclerosis of the heart cannot benefit from a coronary artery bypass and other methods because they have macroangiopathy combined with microangiopathy. We evaluated the efficiency of venous revascularization in minipigs with macroangiopathy combined with microangiopathy in a chronic model of 3 months. Histological analysis of arterial and venous vessels of the heart was conducted. Methods: In left anterior descending artery (LAD) microspheres (diameter 100µm) were injected in 24 minipigs (12 control group, 12 therapy group). 7 weeks later a stenosis of the LAD was performed in both groups with an average of 84,6 ± 4,3%. In therapy group left internal thoracic artery was anastomosed to the concomitant vein of the LAD in beating heart surgery. The flow of bypass was proved in angiography and the flow rate was measured by ultrasound. 10 weeks later bypass of therapy group and stenosis of both groups were verified in angiography. At the beginning of every part of the experiment the ejection fraction in both groups was evaluated with echocardiography. Hemodynamic monitoring was performed throughout the experiment. In histological analysis arterial and venous vessels in left atrium, right atrium, septum and area of anastomosis were evaluated in the thickness of wall and area of lumen. Results: In ejection fraction a significant difference between control and therapy group was seen. After performing the bypass, the ejection fraction in therapy group increased, while it decreased in control group in the same period of time of 10 weeks. In the histological analysis a non-classifiable type of vessel was found only in the area of the anastomosis. The vessel had a a large area of lumen and a thick wall due to media hyperplasia. Conclusion: Venous revascularization of the concomitant vein of the LAD via bypass of the left thoracic artery in a chronic model improves cardiac funcion and is therefore an effective method when having microangiopathy and macroangiopathy combined. The non-classifiable type of vessel are most likely arterialized veins which underwent a structural change of the wall due to the arterial blood pressure.:1. Einleitung 7 1.1. Patienten ohne therapeutische Option 7 1.2. Das therapeutische Dilemma bei gleichzeitigem Vorliegen einer Mikro- und Makroangiopathie 8 1.3. Therapieoption - venöse Revaskularisation 10 1.4. Vorversuch 12 1.5. Fragestellung 14 2. Methodik 15 2.1. Versuchskonzept 15 2.2. Versuchsbeschreibung 16 2.2.1. Vorgehensweise vor der Operation 16 2.2.1.1. Vorbereitung 16 2.2.1.2. Narkose 17 2.2.2. Medikation 17 2.2.3. Versuchsprotokoll 19 2.2.3.1. Versuchsteil 1: Induktion der Mikroangiopathie durch Mikropsphären 19 2.2.3.2. Versuchsteil 2: Herzinfarkt, venöse Revaskularisation (Therapiegruppe) 20 2.2.3.3. Versuchsteil 3: Herzkatheteruntersuchung, Herzexplantation 24 2.3. Erhobene Parameter und Untersuchungen 26 2.3.1. Echokardiographie 26 2.3.2. Herzkatheteruntersuchung 27 2.3.3. Ultraschallflussmessung 28 2.3.4. Bestimmung der Enzyme 29 2.3.5. Elektrokardiographie 29 2.3.6. Messung des mittleren arteriellen Blutdrucks 29 2.3.7. Blutgasanalyse 30 2.3.8. Entnahme Herz 30 2.4. Histologische Methodik und Auswertung 30 2.4.1. Herstellung der histologischen Schnitte 30 2.4.2. Protokoll der Hämatotoxilin Eosin- Färbung für Paraffinschnitte 31 2.4.3. Auswertung Histologie 31 2.5. Lyse 32 2.6. Statistik 33 3. Materialien 34 3.1. Versuche 34 3.1.1. Minipigs 34 3.1.2. Medikamente 34 3.1.3. Materialien 35 3.1.4. Geräte 35 3.2. Histologische Aufarbeitung 36 3.2.1. Materialien 36 3.2.2. Geräte 36 3.3. Lyse 37 3.3.1. Materialien 37 3.3.2. Geräte 37 3.4. Statistische Datenanalyse 37 4. Ergebnisse 38 4.1. Allgemeine Charakteristika der Versuchstiere 38 4.1.1. Vergleich Therapiegruppe und Kontrollgruppe 38 4.1.2. Komplikationen/Ausfälle 39 4.2. Funktionelle Ergebnisse 40 4.2.1. Auswertung Mikroangiopathie 40 4.2.1.1. Herzkatheteruntersuchung 40 4.2.1.2. Funktionelle Befunde 43 4.2.1.3. Ergebnisse Lyse 43 4.2.2. Echokardiographie - Ejektionsfraktion 44 4.2.3. Herzkatheteruntersuchung - Auswertung Makroangiopathie 45 4.2.4. Ultraschallflussmessung 45 4.2.5. Enzymbestimmung 45 4.2.6. Elektrokardiographie und hämodynamische Parameter 47 4.2.6.1. Elektrokardiographie – ST-Veränderungen 47 4.2.6.2. Herzfrequenz 48 4.2.6.3. Mittlerer arterieller Blutdruck 49 4.2.6.4. Systolischer und diastolischer Blutdruck 49 4.3. Histologische Ergebnisse 51 4.3.1. Vergleich Gefäße in verschiedenen Bereichen des Herzens 51 4.3.2. Nicht klassifizierter Gefäßtyp 53 5. Diskussion 58 5.1. Versuchsmodell 58 5.1.1. Auswahl der Versuchstiere 58 5.1.2. Mikroangipathie 58 5.1.3. Makroangiopathie 59 5.1.4. Operationskonzept 60 5.1.4.1. Auswahl des Bypassgrafts 60 5.1.4.2. Beating heart Chirurgie 61 5.1.5. Auswertung der Ergebnisse 62 5.2. Umbau des Gefäßsystems 67 5.3. Limitationen des Modells 71 5.3.1. Anzahl Versuchstiere 71 5.3.2. Methodik und funktionelle Parameter 72 5.4. Mögliche klinische Anwendungen der Operationstechnik 74 6. Zusammenfassung der Arbeit 77 7. Literaturverzeichnis 79 8. Anhang 87 9. Danksagung 92

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