L'augmentation des résistances aux antibiotiques ces dernières années et le faible nombre de nouveaux antibiotiques récemment approuvés ont suscité un intérêt considérable pour les associations médicamenteuses. Parmi celles-ci, les associations β-lactamine-inhibiteur de β-lactamases, comme l’aztréonam-avibactam (ATM-AVI), visent à surmonter la résistance due à la production de β-lactamases, l'un des principaux mécanismes de résistance chez les bactéries à Gram négatif. Cependant, les interactions PD entre molécules associées peuvent être complexes. Afin de mieux comprendre la PK/PD de l’ATM-AVI, deux problématiques ont été abordées dans cette thèse :i. La PK de l’ATM-AVI au site infectieux. Une étude de microdialyse réalisée chez le rat avec ou sans péritonite a montré que la distribution de l’ATM-AVI dans le liquide péritonéal était rapide et que les concentrations au site infectieux pourraient être prédites à partir des concentrations sanguines.ii. L’interaction PD entre ATM et AVI. Des études de checkerboard analysées avec un modèle Emax ont permis de caractériser l’effet de l’AVI sur la CMI de l’ATM en termes d’efficacité et de puissance en présence de souches multi-résistantes. Pour compléter ces résultats, un modèle PK/PD a été développé à partir de données in vitro afin d’évaluer l’évolution de l’effet combiné de l’ATM-AVI au cours du temps et d’étudier la contribution individuelle de chacun des effets de l’AVI à l’activité combinée. Selon les résultats de cette modélisation, l’activité bactéricide de l’association serait principalement expliquée par l’effet potentialisateur de l’AVI et ce malgré sa capacité à prévenir la dégradation de l’ATM de manière efficace. / The rapid increase in antibiotic resistance during the last decades and the few numbers of recently approved new antibiotics lead to a significant interest to drug combinations. Among these combinations, the β-lactam-β-lactamase inhibitor combination, such as aztreonam-avibactam (ATM-AVI), is one strategy that aims to overcome the resistance due to β-lactamases production, one of the most relevant mechanisms of resistance in Gram-negative bacteria. However, drug interactions can be complex. To better understand the PK/PD of ATM-AVI, two issues have been addressed in this thesis: i. ATM-AVI PK at the infection site. A microdialysis study performed in rats with or without peritonitis showed that ATM and AVI distribution in intraperitoneal fluid was rapid and that concentrations at the target site could be predicted from blood concentrations.ii. PD interaction between ATM and AVI. Checkerboard experiments analyzed with an Emax model have been used to characterize AVI effect on ATM MIC in terms of efficacy and potency in the presence of various multi-drug resistant strains. A PK/PD model was developed based on in vitro data to describe the time-course of ATM-AVI combined effect and to investigate the individual contribution of each of the AVI effects to the combined activity. According to the modeling results, the combined bactericidal activity was mainly explained by AVI enhancing effect, even though AVI demonstrated high efficiency to prevent ATM hydrolysis.

L’amélioration du développement du médicament est un véritable défi et ceci encore plus dans le domaine de l’oncologie dans lequel le besoin d’avoir de nouvelles alternatives thérapeutiques est primordial. De plus, on note que le taux d’approbation des nouveaux anticancéreux après leur entrée en phase 1 fait partie des plus bas taux de toutes les aires thérapeutiques. De ce fait, ce processus doit être amélioré et l’utilisation de nouvelles approches faisant le lien entre développement préclinique et clinique par anticipation des propriétés pharmacocinétiques et d’efficacité pourrait être une perspective intéressante.L’objectif de ce travail est l’élaboration de stratégies basées sur la modélisation mathématique de données précliniques in vivo et in vitro afin d’anticiper le comportement chez l’homme d’un nouvel inhibiteur de bcl-2 développé par les Laboratoires Servier pour soutenir le développement clinique. Ce projet a été mené suivant différentes étapes :Premièrement, un modèle semi-mécanistique décrivant le mode d’action de la molécule a été établi chez la souris.Une stratégie d’extrapolation inter-espèces des caractéristiques PK utilisant la modélisation PBPK a été effectuée afin d’anticiper les profils temps-concentration chez l’homme.Des stratégies d’extrapolation de la partie PD basées sur différentes hypothèses ont été proposées pour prédire une efficacité chez l’homme et des doses à tester lors de l’étude clinique.Les prédictions obtenues ont ainsi été comparées aux résultats cliniques issus de la première étude réalisée chez l’homme confirmant le caractère utile de telles approches et la supériorité des stratégies bâties à l’aide de concepts semi-mécanistiques par rapport aux approches plus empiriques.Ce projet souligne donc le grand intérêt d’élaborer des approches translationnelles inter-espèces durant le développement du médicament et pourrait favoriser leur utilisation afin d’accélérer le développement de nouvelles entités, diminuant ainsi les risques d’échecs ainsi que les coûts financiers / Improvement of drug development is a very challenging question and even more in the field of oncology wherein the need for new medicines is crucial. In addition, the rate of approval for anticancer drugs after entry in phase I clinical trial was reported as one of the lowest of all therapeutic areas. Thereby, this process has to be improved, and the use of new approaches fulfilling the gap between preclinical and clinical settings by anticipating human pharmacokinetics and efficacy could be an interesting solution.The work is focused on the building of strategies based on mathematical modeling of in vivo and in vitro preclinical data to anticipate the behavior of a new bcl-2 inhibitor developed by Servier laboratories in human to support clinical development. This project was elaborated following different steps:Firstly, a semi-mechanistic relationship was established in mice to describe the mechanism of action of the compound.PK extrapolation strategy using PBPK modeling was performed to anticipate human concentration-time profiles.PD extrapolation strategies based on different assumptions were proposed to predict human efficacy and doses to be tested in clinical trial.Predictions obtained were consequently compared to clinical results from a First in Human study confirming the usefulness of such approaches and the superiority of mechanism-based strategies compared to more empirical approaches.Therefore, this project highlights the large interest of elaborating interspecies translational approaches during drug development and could promote their use to accelerate new entities development, decreasing the risks of failure and financial costs.