Thesis (Ph.D. in Microbiology & Immunology) -- University of Colorado Denver, 2007. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 200-212).

Thesis (Ph. D.)--University of Virginia, 2008. / Title from title page. Includes bibliographical references. Also available online through Digital Dissertations.

Thesis (Ph. D.)--Johann Wolfgang Goethe University, 2003. / Includes bibliographical references.

Thesis (Ph. D.)--Johann Wolfgang Goethe University, 2003. / Includes bibliographical references.

Thesis (Ph. D.)--University of Virginia, 2007. / Title from title page. Includes bibliographical references. Also available online through Digital Dissertations.

Thesis (Ph.D.)--University of Alabama at Birmingham, 2009. / Title from PDF title page (viewed on July 13, 2010). Includes bibliographical references.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2006. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 88-101).

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:33:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-08-31Bitstream added on 2014-06-13T20:05:23Z : No. of bitstreams: 1 martins_tm_dr_araca.pdf: 622083 bytes, checksum: b164d76ff1eb9d604ddcefbda1146d1a (MD5) / O objetivo do presente estudo foi avaliar histológica e histometricamente a cicatrização de defeitos de deiscência periodontal associados ao aplainamento radicular tratados com enxerto de tecido conjuntivo subepitelial (ETC) ou Membrana Bioabsorvível (MB), cada qual comparado ao tratamento com Retalho Posicionado Coronal (RPC). Foram utilizados 12 cães, divididos em dois grupos de 6. Defeitos de deiscência óssea (6x8 mm) e o aplainamento radicular foram realizados nos caninos superiores e os grupos divididos, seguindo um modelo de boca dividida de acordo com o tratamento. Os caninos esquerdos serviram como controle (RPC), onde o retalho foi somente posicionado coronalmente. Os caninos direitos receberam os tratamentos com ETC ou MB. Após 3 meses pósoperatórios os animais foram submetidos à eutanásia e os blocos processados para análise histológica e histométrica. Os parâmetros histométricos avaliados incluíram extensão de tecido epitelial (TE), extensão da nova inserção de tecido conjuntivo (NITC) e extensão da aposição de tecido conjuntivo (ATC), extensão de novo cemento (NC) e extensão de novo osso (NO). Histologicamente, o grupo MB mostrou significativamente maiores NC, NO e NITC (4.12±1.24; 2.44±0.78; 1.80±0.39, respectivamente) em comparação ao grupo RPC (1.04±0.43; 0.93±0.23; 0.71±0.45, respectivamente) (P<0.05) e significativamente menor ATC (0.29±0.33) comparado aos grupos RPC (2.79±1.74) e ETC (2.62±1.52) (P<0.05). A NITC no grupo ETC (0.71±0.36) foi significativamente menor, enquanto a ATC (2.62±1.52) e TE (1.70±0.53) foram significativamente maiores comparado ao grupo MB (1.80±0.39; 0.29±0.33; 1.00±0.35, respectivamente) (P<0.05). Dentro dos limites deste estudo, concluiuse que o grupo MB mostrou melhores resultados histológicos de nova inserção de tecido conjuntivo, formação de novo osso e novo cemento em relação aos grupos RPC e ETC. / The aim of the present study was to evaluate histologically and histometrically the healing of periodontal dehiscence defects associated to root planing treated with subepithelial connective tissue graft (CTG) or Bioabsorbable Membrane (BM), each one compared to the treatment with Coronally Positioned Flap (CPF). Twelve dogs were used, divided into two groups of six elements. Bone dehiscence defects (6x8 mm) and root planing were accomplished in the upper canine and the groups were divided, following a model of divided mouth according to the treatment used. Left canine were used as control (CPF), where the flap was only coronally positioned. Right canine received treatments with CTG or BM. After three postoperative months, the animals were euthanized and the blocks were processed for histological and histometrical analysis. The evaluated histometric parameters included lenght of epithelial tissue (TE), new attachment (NACT) and connective tissue aposition (CTA), new cementum (NC), and new bone (NB). Histologically, group BM showed significant higher values of NC, NO and NITC (4.12±1.24; 2.44±0.78; 1.80±0.39, respectively) in comparison to the group CPF (1.04±0.43; 0.93±0.23; 0.71±0.45, respectively) (P<0.05) and significant lower values of ATC (0.29±0.33) in comparison to the groups CPF (2.79±1.74) and CTG (2.62±1.52) (P<0.05). NITC in group CTG (0.71±0.36) was significantly lower, while ATC (2.62±1.52) and TE (1.70±0.53) were significantly higher in comparison to group BM (1.80±0.39; 0.29±0.33; 1.00±0.35, respectively) (P<0.05). Within the limits of this study, it can be concluded that group BM showed better histological results of connective tissue new attachment, new bone and new cementum formation in comparison to groups CPF and CTG.

INTRODUÇÃO: Apesar de todos os esforços, as taxas de mortalidade no choque séptico ainda são altas, e entre as diversas complicações deste quadro, a hipertensão pulmonar é considerada um fator agravante. O sildenafil é um fármaco com efeito vasodilatador arterial pulmonar que atua através da inibição da fosfodiesterase 5, aumentando o GMPcíclico e promovendo relaxamento da musculatura lisa. OBJETIVO: Avaliar se a administração de sildenafil atenua as alterações hemodinâmicas ocasionadas pelo choque endotoxêmico, bem como os parâmetros de ventilação e oxigenação em modelo experimental de endotoxemia em suínos. MÉTODOS: Foram utilizados 20 suínos nos quais o choque endotoxêmico foi induzido através da infusão intravenosa de LPS (4ug/kg/h). Os animais foram randomizados e alocados da seguinte maneira: Controle (CTL, n=10) - submetidos apenas ao choque endotoxêmico; Sildenafil (SIL, n=10) - tratados com sildenafil na dose de 100 mg por via oral antes de serem submetidos ao choque endotoxêmico. Foram avaliados os parâmetros hemodinâmicos, ventilatórios, e de oxigenação, a partir do momento Basal até 180 minutos da infusão de LPS. Os efeitos inflamatórios e de lesão miocárdica também foram avaliados, bem como a análise histopatológica do tecido pulmonar. Os dados paramétricos foram analisados utilizando ANOVA de duas vias para medidas repetidas, seguidas por Tukey quando necessário, enquanto para os dados não paramétricos utilizou-se o teste de Mann-Whitney. RESULTADOS: A endotoxemia induziu hipertensão pulmonar com aumento significativo na pressão arterial pulmonar e no índice de resistência vascular pulmonar, e também diminuição na PaO2 / FiO2. A pressão arterial pulmonar e sistêmica foram significativamente menores no grupo Sildenafil, sendo que o os valores máximos de PAPM observados aos 30 minutos de infusão de LPS foram 35 e 52 mmHg, nos grupos Sildenafil e Controle, respectivamente. O Sildenafil manteve a oxigenação, através de maior relação PaO2/FiO2 e maior SvO2, porém não apresentou efeito sobre a fração de shunt intrapulmonar. Todas as citocinas e a troponina aumentaram após a infusão de LPS e não foi observada diferença significativa entre os grupos. O sildenafil não atenuou as lesões histopatológicas decorrente do choque endotoxêmico. CONCLUSÃO: O sildenafil atenuou a hipertensão pulmonar induzida pela endotoxemia, porém acarretou diminuição da pressão arterial sistêmica. O sildenafil manteve a oxigenação sem alterar a fração de shunt intrapulmonar. Não houve efeitos sobre as lesões pulmonares, nas citocinas inflamatórias e na troponina I cardíaca / INTRODUCTION: Despite all efforts, mortality rates in septic shock are still high, and among the various complications pulmonary hypertension is considered a poor prognostic factor. Sildenafil is a drug with pulmonary arterial vasodilator effect, acts through inhibition of phosphodiesterase V that increases GMPc promoting the vasodilator effect. OBJECTIVE: Evaluate if sildenafil attenuates hemodynamic changes caused by septic shock, as well as ventilation and oxygenation parameters in an experimental model of endotoxemia in pigs. METHODS: Twenty pigs in which endotoxemia was induced through intravenous LPS infusion (4ug/kg/h) were randomly assigned to Control group (CTL, n = 10) - which received saline solution previous the endotoxemia; or to Sildenafil group (SIL, n = 10) - which received sildenafil orally (100 mg) previous the endotoxemia. Hemodynamic, ventilation and oxygenation were evaluated from at baseline up to 180 minutes of LPS infusion. The inflammatory and myocardial damage effects were also evaluated. Lung tissue was collected for histological analysis. Parametric data were compared using two-way repeated measures ANOVA, followed by Tukey test when necessary, while for non-parametric data the Mann-Whitney test was used. RESULTS: Endotoxemia induced pulmonary hypertension with an increase in pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance index and also a decrease in PaO2/FiO2. Pulmonary and systemic arterial pressures were significantly lower in the Sildenafil group, wherein the PAPM maximum values observed at 30 minutes of LPS infusion were 35 and 52 mmHg in the sildenafil and control groups, respectively. Sildenafil maintained oxygenation with superior PaO2/FiO2 and higher SvO2, but had no effect on intrapulmonary shunt. All cytokines and troponin increased after LPS infusion and there was no significant intergroup difference. Sildenafil did not attenuate the histologic alterations from endotoxemic shock. CONCLUSION: Sildenafil attenuated pulmonary hypertension induced by endotoxemia, but decreased systemic blood pressure. Sildenafil maintained oxygenation without effecting shunt fractioning. There was no effect in lung injuries, cytokines and troponin

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / The disabling effects of central nervous system (CNS) tumors are out of proportion to their low incidence. Theyâre second only to stroke as neurologic mortality causes. Brain metastases are the commonest intracranial tumors in adults, almost 10 times more frequent than primary brain tumors. Their diagnosis and treatment have met significant advances, although much more research about drug resistance and new treatment modalities are needed. New and even better brain tumor animal models will help to evaluate novel drug regimens and adjuvant therapies for CNS neoplasms. In the present work, the author presents a simple and easily reproducible brain tumor model utilizing the tumor cell line W256 transplanted to Wistar rats. They tested a drug widely used for palliative treatment of tumoral brain edema (dexamethasone), for survival impact. They also have tested the effects of a drug newly proposed as multidrug resistance reversal agent (cyclosporin â CS). Wistar albino rats had stereotaxic intracranial tumor inoculation after the surgical installation of a permanent canulla on the area of interest (right subfrontal caudate). The brain tumor model, as a model of metastatic brain disease, was successful, with reproducible tumor growth (95%), low incidence of extracranial tumor implantation (21% local, no distant metastasis) and few evidence of surgical site infection (21%). The median survival of the animals was 12.5 days (control), 13 days (CS vehicle treated), 11 days (CS treated), 9.5 and 9 days (dexamethasone 0.3 and 3.0 mg/kg/day). These differences were not significant, although the survival rates on the 12th day post-inoculation have showed a significant survival decrease for the case of dexamethasone 3,0 mg/kg/day (p < 0.05), but not for CS treatment (Fischerâs Exact Test). The estimated tumor volume was 17.08  6.7 mm3 (control) and 12.61  3.6 mm3 (CS treatment, not significant, Studentâs t-test). The tumor volume in the 9th day post-inoculation was estimated in 67,25  19,8 mm3. The doubling time was 24.25 h. This model behaved as an undifferentiated tumor, with local invasiveness features compared with that of primary brain tumors. It fits well, in this way, for the study of tumor cell migration on CNS parenchyma. Phenomena like neuronal degeneration, neuron cell edema and death, and gliosis, as well as perivascular cell infiltrates, were seen frequently. One could find, also, neoangiogenesis, satellite tumor growth, and tumor cell migration in normal brain parenchyma. Besides heavy parenchymatous infiltration, it was also disclosed markedly tumor cell migration along white matter tracts, such as callosal fibers and infiltration in the Virchow-Robins perivascular space. The model presents as a dual brain tumor and leptomeningeal carcinomatosis model. It could be used for the study and treatment test in the scenario of these two pathologies. The intracerebral tumor growth induced peripheral blood neutrophil count elevation (ANOVA, p < 0.01), higher chance for neutrophilia (Fischerâs Exact Test, p < 0.01), higher chance for lymphopenia (Fischerâs Exact Test, p < 0.01) and brain weight increase (Studentâs t-test, p < 0.001) comparing to control. There was no significant change in any of the other hematologic, biochemical and biological parameters tested. CS treatment did not alter any of the tests, as compared to non-treated brain tumor animals. The only exception was the mean animal weight on the first week post-inoculation (ANOVA, p < 0.05). CS, in this way, was responsible for an early cachexia in the brain tumor inoculated animals. CS treatment of brain tumor animals did show non-significant effects indicating a volume (26%) and weight tumor decrease, and tumor infiltrating neutrophil increase (odds ratio - OR = 5.6). This indicates the necessity to further study morphologically and functionally the local inflammation in brain tumor inoculated animals, as well the effects of CS administration. In conclusion, the W256 intracerebral tumor model is simple, easily performed, reproducible and of great potential utility. In this model, tumor inoculation can lead to hematologic and biologic modifications in the experimental animals. CS could apparently lead to early tumor caquexia in this tumor model. However, CS treatment did not modify the survival chance of the brain tumor animals, in sharp contrast to dexamethasone 3.0mg/kg/day, a much-used drug in the treatment of brain tumors, which decreased the animal survival. / Os importantes efeitos incapacitantes dos tumores do sistema nervoso central (SNC) sÃo desproporcionais a sua baixa incidÃncia. Mesmo assim, entre as doenÃas neurolÃgicas, ficam atrÃs apenas dos acidentes vasculares do SNC como causa de morte. MetÃstases cerebrais constituem os tumores intracranianos mais comuns do adulto, ocorrendo atà 10 vezes mais freqÃentemente que tumores primÃrios. AvanÃos significativos ocorreram em seu diagnÃstico e tratamento, embora mais pesquisa sobre os fenÃmenos que diminuem o efeito de drogas em metÃstases cerebrais e tratamentos eficazes para estas patologias sejam cada vez mais necessÃrios. O desenvolvimento de melhores modelos animais de tumores do SNC serà necessÃrio para a avaliaÃÃo in vivo de novas formas de quimioterapia (QT) e terapia adjuvante para tumores cerebrais. No presente trabalho, o autor objetivou desenvolver um modelo de tumor cerebral simples e de fÃcil reproduÃÃo utilizando a linhagem W256, alÃm de testar o efeito na sobrevida animal de uma droga largamente usada para o tratamento de efeitos secundÃrios a edema cerebral (dexametasona). O autor tambÃm testou uma droga envolvida numa nova proposta de reversÃo de multirresistÃncia a drogas anti-neoplÃsicas em tumores cerebrais (ciclosporina â CS). Ratos albinos (Wistar) tiveram o tumor inoculado atravÃs de estereotaxia, apÃs a instalaÃÃo cirÃrgica de uma cÃnula no ponto escolhido (caudato subfrontal direito). O modelo de tumor implantado no cÃrebro de ratos, simulando uma metÃstase cerebral, mostrou-se bem sucedido e reprodutÃvel (95% de crescimento tumoral), com baixa incidÃncia de disseminaÃÃo tumoral extracraniana local (21%), baixa evidÃncia de infecÃÃo local (21%), ausÃncia de metÃstases à distÃncia e ausÃncia de sinais de infecÃÃo sistÃmica. Os animais sobreviveram uma mediana de 12,5 dias (grupo controle), 13 dias (tratados com veÃculo da CS), 11 dias (tratados com CS), 9,5 e 9 dias (dexametasona 0,3 e 3,0 mg/kg/dia, respectivamente). As diferenÃas entre estas medianas nÃo foram significantes (teste de Kruskal-Wallis), embora as diferenÃas entre as taxas de sobrevida no 12o dia apÃs a inoculaÃÃo tenham mostrado reduÃÃo significante no grupo que recebeu dexametasona 3,0 mg/kg/dia (p < 0,05), mas nÃo no grupo tratado com CS (teste de Fischer). O volume tumoral estimado (VTE) no sÃtimo dia pÃs-inoculaÃÃo (7DPI) foi de 17,08  6,7 mm3 no controle e 12,61 3,6 mm3 apÃs tratamento com CS, sem diferenÃa significante (teste t-Student). O VTE no 9DPI de animais do grupo Tumor foi de 67,25  19,8 mm3. O tempo de duplicaÃÃo foi de 24,25 h. O modelo comportou-se como um tumor de caracterÃsticas indiferenciadas, apresentando invasividade local comparada à de tumores primÃrios do SNC, prestando-se ao estudo da migraÃÃo de cÃlulas tumorais no SNC. Observaram-se fenÃmenos como degeneraÃÃo neuronal hidrÃpica, edema celular neuronal, sinais de morte celular neuronal e gliose, alÃm da presenÃa de infiltrados celulares tumorais e inflamatÃrios perivasculares. Observaram-se, tambÃm, neoformaÃÃo vascular, formaÃÃo de nÃdulos tumorais satÃlites ao tumor principal e migraÃÃo celular tumoral no parÃnquima cerebral normal. Observou-se, alÃm da infiltraÃÃo parenquimatosa, marcante migraÃÃo celular tumoral ao longo de tratos de substÃncia branca (corpo caloso) e ao longo dos espaÃos perivasculares de Virchow-Robins. O modelo apresenta-se como um misto de tumor cerebral intraparenquimatoso e carcinomatose leptomenÃngea, podendo ser utilizado para estudar o comportamento e testar formas de tratamento para ambas as patologias. O crescimento tumoral intracerebral induziu aumento do nÃmero de neutrÃfilos no sangue perifÃrico (ANOVA, p < 0,01), maior chance de apresentar neutrofilia (teste de Fischer, p < 0,01), maior chance de apresentar linfopenia (teste de Fischer, p < 0,01) e aumento do peso dos cÃrebros dos animais experimentais (teste t-Student, p < 0,001) em relaÃÃo ao controle. Nenhum dos outros valores hematolÃgicos, bioquÃmicos e biolÃgicos foi alterado de maneira significante. O tratamento de animais inoculados com tumor com a CS, nÃo alterou nenhuma das medidas hematolÃgicas, bioquÃmicas ou biolÃgicas em relaÃÃo aos animais inoculados com tumor e nÃo tratados, exceto o peso dos animais na primeira semana apÃs inoculaÃÃo tumoral (ANOVA, p < 0,05). A CS, dessa forma, induziu significantemente uma caquexia precoce nos animais inoculados com tumor cerebral. O tratamento com CS de animais inoculados com tumor mostrou tendÃncias nÃo significantes a diminuir volume (26%) e massa (7%) tumorais e aumentar nÃmero de neutrÃfilos infiltrantes de tumor (razÃo de chance - RC = 5,6) e necrose tumoral, indicando a necessidade de posteriores estudos para caracterizar morfolÃgica e funcionalmente a resposta inflamatÃria local em animais inoculados com tumor e a influÃncia da CS neste processo, alÃm do efeito da CS na angiogÃnese tumoral. Concluindo, o modelo de W256 intracerebral mostrou-se simples, de fÃcil execuÃÃo, reprodutÃvel e Ãtil. Neste modelo, a inoculaÃÃo tumoral induz modificaÃÃes hematolÃgicas e biolÃgicas nos animais. A CS pareceu exarcebar a caquexia tumoral neste modelo. A CS, todavia, nÃo alterou a chance de sobrevida de animais inoculados com tumor cerebral, ao contrÃrio da dexametasona 3,0 mg/kg/dia, que reduziu esta chance. A CS, assim, parece ser mais segura neste modelo tumoral que uma droga largamente utilizada para tratamento de pacientes com metÃstase cerebral.