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Parametric instability processes are thought to produce Stimulated Electromagnetic Emissions (SEE) during ionospheric heating experiments. The phenomenon is primarily attributed to plasma turbulence excited by the high frequency HF heater in the altitude region where the pump frequency <i>ω</i>₀ is near the plasma upper hybrid frequency <i>ω_uh</i>. In this study, parametric instability processes thought to produce SEE are studied using theoretical and electrostatic Particle-In-Cell PIC simulation models. The simulation plasma is driven with a uniform oscillating electric field directed nearly perpendicular to the background geomagnetic field {B} to consider interactions when <i>ω_uh</i> is near electron cyclotron harmonics <i>nΩ_ce</i>. The pump frequency and amplitude are varied to consider the effects on the simulation electric field power spectrum. In this study, theoretical predictions and numerical simulations are used to study the three-wave decay instability process thought to be responsible for the generation of the down-shifted sidebands, the downshifted peak DP and the downshifted maximum DM. In particular, the lower hybrid decay instability LHDI and the ion cyclotron decay instability ICDI are studied in detail. The theory is used to provide the angular regime, with respect to the direction perpendicular to the magnetic field, at which the sidebands develop as well as the frequency and wavenumber regimes of both the LHDI and the ICDI. The effect of the temperature ratio <i>T_e/T_i</i> for both instabilities is discussed. A comparison between the theoretical predictions, the simulation electric field power spectrum and the experimental observations are presented in this study. Time evolution of both the LHDI and the ICDI is also investigated. The theoretical predictions are also used to investigate the cascading of the LHDI and the ICDI. The spectra show consistencies with the experimental observations. A four-wave parametric decay instability process thought to be responsible for SEE broad up-shifted sideband spectral features is discussed as well. Many theoretical results are presented, in which the effect of stepping the heater frequency closer to the upper hybrid frequency on the angle of maximum growth <i>θ_max</i>, the growth rate γ and on both the frequency and wavenumber regimes of the four-wave process is investigated. The simulation electric field power spectrum showed a large amplitude up-shifted sideband and a much smaller amplitude down-shifted sideband, consistent with the experimental observations. Comparisons between the theoretical predictions, the simulation electric field power spectrum and the experimental observations are discussed in detail. The time evolution of the four-wave process is one important aspect that is also presented in this study. The development of density irregularities, cavities and particle heating is also analyzed and investigated in this study. / Ph. D.

Fuzzing, the method of generating inputs to run on a target program while monitoring its execution, is a widely adopted and pragmatic methodology for bug hunting as a means of software hardening. Technical improvements in throughput have shown to be critical to increasing the rate at which new bugs can be discovered time and time again. Persistent fuzzing, which keeps the fuzz target alive via looping, provides increased throughput at the cost for manual development of harnesses to account for invalid states and coverage of the programs code base, while relying on forking to reset the state accrued by looping over the same piece of code multiple times. Stale state can lead to wasted fuzzing efforts as certain areas of code may be conditionally ignored due to a stale global. I propose Closure, a toolset which enables programs to run at persistent speeds while avoiding the downsides of stale state and other bottlenecks associated with persistent fuzzing. / Master of Science / The process of program testing to find bugs is becoming increasingly automated. A current method called "Fuzzing", is a widely adopted means for finding bugs and is required in the life cycle of program development by major companies and the US Government. I look at current improvements in fuzzing, and expand the use case of the cutting edge method called persistent fuzzing to a wider array of applications with my tool Closure. With Closure, fuzzing practitioners can experience faster fuzzing performance with less manual effort.

No

La superfamille des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) est constituée de glycoprotéines résidant au réticulum endoplasmique et sujettes aux modifications post-traductionnelles (PTM, post-translational modifications). L’enzyme UGT2B7 est d’un intérêt particulier vu son action sur une grande variété de médicaments. La plupart des études actuelles n’ont pour sujet que les variants communs de cette enzyme et n’examinent donc qu’une fraction de la diversité génétique de celle-ci. En effet, les variants rares (fréquence allélique en deçà de 1%) peuvent potentiellement avoir un effet considérable puisqu’ils sont prédits comme étant bien plus nombreux que les variants communs au sein du génome humain. La présente étude fait état de la découverte d’un variant rare d’UGT2B7 possédant un intérêt pharmacogénétique potentiel et encodant une substitution d’acide aminé au codon 121. Cette variation peu fréquente, retrouvée chez deux individus au sein d’une population de 305 sujets sains, mène à la traduction d’une asparagine (Asn) plutôt qu’un acide aspartique (Asp) au codon 121 (UGT2B7 p.D121N). Cette substitution est prédite comme créant un motif de N-glycosylation NX(S/T) subséquemment validé par traitement à l’endoglycosidase de fractions microsomales issues de surexpressions dans des cellules HEK293 et par inhibition à la tunicamycine de la N-glycosylation d’UGT2B7 produites de façon endogène dans des HEK293. De plus, la présence d’un oligosaccharide additionnel sur l’enzyme UGT2B7, affectant potentiellement son repliement, résulte en la diminution, respectivement par 49 et 40%, de la formation de glucuronides à partir de la zidovudine et de l’acide mycophénolique. Une analyse de la base de données dbSNP a permis la découverte de 32 variants rares pouvant potentiellement créer ou abolir des motifs de N-glycosylation au sein d’enzymes UGT2B. Ensemble, ces variants ont le potentiel d’augmenter la proportion de la variance de la voie des UGT qui est expliquée par des modifications post-traductionnelles telles la N-glycosylation, affectant ainsi le métabolisme des médicaments. / The UDP-glucuronosyltransferase (UGT) superfamily consists of glycoproteins resident of the endoplasmic reticulum membranes that undergo post-translational modifications (PTM). UGT2B7 is of particular interest because of its action on a wide variety of drugs. Most studies currently survey common variants and are only examining a small fraction of the genetic diversity. However, rare variants (frequency &lt; 1%) might have significant effect as they are predicted to greatly outnumber common variants in the human genome. Here, we discovered a rare single nucleotide UGT2B7 variant of potential pharmacogenetic relevance that encodes a nonconservative amino acid substitution at codon 121. This low-frequency variation, found in two individuals of a population of 305 healthy volunteers, leads to the translation of an asparagine (Asn) instead of an aspartic acid (Asp) (UGT2B7 p.D121N). This amino acid change was predicted to create a putative N-glycosylation motif NX(S/T) subsequently validated upon endoglycosidase H treatment of microsomal fractions and inhibition of N-glycosylation of endogenously produced UGT2B7 with tunicamycin from HEK293 cells. The presence of an additional N-linked glycan on the UGT2B7 enzyme, likely affecting proper protein folding, resulted in a significant decrease, respectively by 49 and 40%, in the formation of zidovudine and mycophenolic acid glucuronides. A systematic survey of the dbSNP database uncovered 32 rare and naturally occurring missense variations predicted to create or disrupt N-glycosylation sequence motifs in the other UGT2B enzymes. Collectively, these variants have the potential to increase the proportion of variance explained in the UGT pathway due to changes in PTM such as N-linked glycosylation with consequences on drug metabolism.

La sumoylation représente, après l’ubiquitination, l’exemple le plus étudié de modification post-traductionnelle impliquant la liaison d’une protéine à une autre. Cependant, alors que l’ubiquitination est impliquée principalement dans la dégradation des protéines par le protéasome, la sumoylation semble réguler les propriétés biochimiques de ses substrats (localisation cellulaire, interaction protéique, activité, …). Pour venir lier une protéine appelée Sumo (Small Ubiquitin-like Modifier) sur un substrat, la sumoylation emprunte une voie enzymatique analogue à celle de l’ubiquitination mais utilise des enzymes différentes. A ce jour, bien que plusieurs centaines de substrats de la sumoylation aient été identifiés, seules 5 structures de protéines sumoylées ont été résolues. Elles ne sont vraisemblablement pas représentatives de l’ensemble des substrats de la sumoylation et mon travail de thèse vise à élargir les connaissances structurales sur la sumoylation pour permettre de dégager des concepts généraux. <p>Les études sur la sumoylation se heurtent généralement à la difficulté d’obtenir les substrats sumoylés. Ce projet a donc nécessité, au niveau technique, la mise au point d’un système de sumoylation in vivo en bactérie permettant de modifier des quantités importantes de protéines et de les purifier efficacement. <p>Des analyses bioinformatiques nous ont permis d’identifier des substrats de la sumoylation propices à une étude structurale de leur forme sumoylée. Au terme de ces analyses, nous avons retenu 3 protéines :DJ-1, PPARγ et IκBα. Bien que la complexité du sujet nous ait ensuite amené à écarter DJ-1 et PPARγ, nous sommes parvenus à purifier la forme sumoylée d’IκBα. Ce résultat nous a permis d’entreprendre une campagne de cristallogenèse d’IκBα complexé au facteur de transcription NF-κB. L’obtention d’IκBα sumoylé permettra également d’aborder des études fonctionnelles pour améliorer la compréhension du rôle de la sumoylation de ce substrat. <p>Nos analyses bioinformatiques ont également révélé que dans plus de 60% des cas, les sites de sumoylation des substrats se trouvent dans des zones prédites intrinsèquement désordonnées. L’importance du désordre dans le processus de sumoylation était jusqu’alors largement sous-estimée. A titre d’exemple, nous avons étudié par diffusion des rayons X aux petits angles la structure du domaine transactivateur du facteur de transcription ERM sous forme non modifiée et sous forme sumoylée. Cette étude indique que la sumoylation d’ERM n’induit pas le repliement de ce domaine transactivateur. De même, il apparait peu probable, au vu de la flexibilité de cette région, que la sumoylation empêche des interactions avec certains partenaires cellulaires. Dans ce contexte, la sumoylation semble servir de plateforme de recrutement de partenaires, reconnaissant de manière spécifique le Sumo. Ce mécanisme pourrait se généraliser à l’ensemble des sites de sumoylation prédits dans des zones intrinsèquement désordonnées. <p>Le système de sumoylation que nous avons développé permet de produire des protéines sumoylées pures en grande quantité et pourra également servir à identifier des protéines reconnaissant spécifiquement les substrats modifiés. Tous ces éléments devraient permettre de progresser dans la compréhension de cette modification post-traductionnelle impliquée dans de nombreux processus cellulaires fondamentaux. <p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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