L'expression élevée de la GSTP1 est fréquemment observée dans les cancers et est positivement corrélée à la résistance aux chimiothérapies. Cette enzyme de détoxication de phase II peut aussi réguler l'activité de protéines comme JNK et TRAF2 et, par conséquent, peut moduler les voies de prolifération et de mort cellulaire. Ce projet a donc consisté à étudier le rôle de la GSTP1 dans la prolifération des hépatocytes normaux ou transformés. L'étude de la régénération hépatique chez des souris Gstp1/2‐/‐ a permis de démontrer le rôle des protéines GSTP1 et GSTP2 dans le contrôle de la progression des hépatocytes normaux dans le cycle cellulaire. Après hépatectomie partielle chez les souris Gstp1/2‐/‐, une diminution importante du nombre d'hépatocytes dans les phases S, G2 et M est observée comparativement à des foies de souris contrôle. Cette réduction est associée à des retards d'expression de protéines impliquées dans l'initiation de la prolifération, le contrôle du point de restriction dépendant des mitogènes et dans la transition G1/S. Ces modifications sont associées à une réduction de l'expression de TRAF2 et de l'activation de JNK et ERK, alors que les taux de p21 et de p53 sont élevés. Parallèlement, un décalage dans l'expression d'enzymes qui régulent l'homéostasie redox et participent à l'activation des MAPK est observé. L'utilisation de cellules cancéreuses de différentes origines dont le foie, a également permis de corréler l'absence de GSTP1 à une diminution de prolifération cellulaire sans altération de la suivie cellulaire. Cependant dans ces conditions, nous observons une augmentation de l'expression de TRAF2, pJNK, pATF2, ATF3 associée à une induction de p21. Nous avons également montré que les effets de la GSTP1 sur la prolifération cellulaire sont régulés par l'activation de JNK. L'évidence du lien entre l'expression de la GSTP1 et la prolifération hépatocytaire nous a conduit à analyser l'expression d'enzymes de détoxication dans des carcinomes hépatocellulaires (CHC) et nous avons constaté une induction d'expression de GSTP1 dans le tissu péritumoral des CHC par rapport au foie normal. / Increased GSTP1 expression is frequently observed in cancers and is positively correlated with chemotherapy resistance. This phase II detoxifying enzyme can also regulate JNK and TRAF2 activities and, consequently, can modulate proliferation and cell death pathways. This project aimed at studying the role of GSTP1 during proliferation in normal and transformed hepatocytes. Liver regeneration study in Gstp1/2‐/‐ mice showed the involvement of GSTP1 and GSTP2 proteins in the cell cycle progression control of normal hepatocytes. After partial hepatectomy in Gstp1/2‐/‐ mice, the number of cells in S, G2 and M phases was decreased compared to livers of wildtype mice. This reduction is associated with the delay in the expression of proteins involved in proliferation initiation, mitogen restriction point control and G1/S transition. These modifications are associated with the decrease in TRAF2 expression and the activation of JNK and ERK, whereas p21 and p53 levels are high. Furthermore, expression of enzymes involved in redox homeostasis and MAPK activation is delayed. Study of cells derived from various cancers, including HCC, highlighted a correlation between low expression of GSTP1 and decrease in cell proliferation without cell survival alteration. However in these conditions, we observed the increase in TRAF2, pJNK, pATF2 and ATF3 expression together with the induction of p21. We also showed that GSTP1 effects are regulated by JNK activation. These results showed a link between GSTP1 expression and hepatocyte proliferation and led us to investigate the GSTP1 expression in HCC. We noticed an induction of GSTP1 expression in peritumoral tissue compared to normal liver.

La fonction des protéines de signalisation est déterminée par la nature des domaines qui les composent. Une meilleure compréhension des voies de signalisation passe par l'étude de ces domaines et de leur régulation. PTPN4 est une tyrosine phosphatase qui joue un rôle anti-apoptotique. Lors de l'infection par une souche atténuée du virus de la rage, sa fonction est perturbée, conduisant à la mort des cellules. Cette perturbation est due à l'interaction du motif de reconnaissance au domaine PDZ (PBM) de la glycoprotéine virale avec le domaine PDZ de PTPN4. Nous avons montré que ce domaine PDZ a un rôle d'inhibiteur allostérique de l'activité catalytique de la phosphatase de PTPN4. Ceci représente la première description de la régulation d'une phosphatase par un domaine PDZ. Cette inhibition est levée lors de la fixation d'un ligand au domaine PDZ, tel que le PBM de la glycoprotéine virale. Notre étude structurale révèle que la fixation d'un PBM perturbe les interactions transitoires entre les deux domaines et rétablit ainsi les propriétés catalytiques de la phosphatase. Nous avons par ailleurs identifié un ligand endogène de PTPN4, la MAP Kinase p38 qui, à travers son interaction avec PTPN4, participerait à la régulation de l'homéostasie cellulaire. La formation du complexe implique le recrutement du PBM de p38 par le domaine PDZ de PTPN4. Ainsi, en plus d'avoir une fonction de régulation du domaine phosphatase, le domaine PDZ permet également le recrutement de partenaires et la présentation de substrats au site actif de la phosphatase de PTPN4. Cette étude contribue ainsi à améliorer notre connaissance du rôle des domaines PDZ dans les voies de signalisation cellulaires. / The function of signaling proteins is determined by the nature of the domains from which they are made up. A better understanding of cell signaling pathways will result from the study of these domains and their regulation. PTPN4 is a non-receptor tyrosine phosphatase with an anti-apoptotic function. Upon infection with an attenuated rabies virus, its function is hijacked, which subsequently leads to cell death. This phenotype is arises from the interaction of the PDZ binding motif (PBM) of the viral glycoprotein with the PDZ domain of PTPN4. In this study, we show that this PDZ domain is an allosteric inhibitor of the catalytic activity of the PTPN4 phosphatase domain. This is the first description of the regulation of a phosphatase by a PDZ domain. This inhibition is released by the interaction of a ligand to the PDZ domain, such as the viral glycoprotein PBM. Our structural study revealed that the PBM recognition disrupts the transient inter-domain interactions and restores the complete phosphatase catalytic properties. As well, we identified a PTPN4 endogenous ligand, the MAP Kinase p38, which may participate in the regulation of the cellular homeostatic through its interaction with PTPN4. Thus, in addition to its phosphatase regulatory role, the PDZ domain also allows the recruitment of partners and the introduction of substrates to the PTPN4 phosphatase active site. This study contributes to our understanding of the role played by PDZ domains in cell signaling pathways.

Les sphingolipides et plus particulièrement les bases à longue chaîne (LCBs) jouent un rôle crucial dans l'induction de la mort cellulaire programmée. Chez les végétaux, la fumonisine B1 (FB1), une mycotoxine produite par le champignon nécrotrophe Fusarium moniliforme, perturbe la voie de biosynthèse des sphingolipides ce qui conduit à l'accumulation des deux LCBs majoritaires chez Arabidopsis thaliana, à savoir la phytosphingosine (PHS) et la dihydrosphingosine (DHS). Néanmoins, la voie de signalisation induite par la FB1 demeure largement inconnue à ce jour. En utilisant A. thaliana, l'équipe a récemment montré qu'en réponse aux LCBs ou à la FB1, les protéines 14-3-3 sont phosphorylées par la protéine kinase dépendante du calcium CPK3, à laquelle elles sont associées de manière constitutive. Cette phosphorylation conduit à la dissociation du complexe CPK3/14-3-3s et au clivage de la protéine kinase qui a été identifiée comme étant un régulateur majeur de cette voie de signalisation. L'objectif de mon travail de thèse s'est inscrit dans la continuité de ces travaux et a consisté, de manière générale, à une meilleure compréhension des processus impliquant la protéine kinase CPK3, notamment sa régulation par les 14-3-3s et son devenir après la dissociation du complexe en réponse aux LCBs. A travers mes travaux de thèse, j'ai pu montrer que CPK3 interagit préférentiellement avec les isoformes de 14-3-3s appartenant au groupe non-epsilon de manière phospho- et calcium-dépendante en condition contrôle. Suite à sa perte d'interaction avec les 14-3-3s, j'ai montré que le domaine variable N-terminal de CPK3 est clivé de manière LCB-dépendante. Ce clivage est à corréler avec l'activation, dépendante de la PHS et de la FB1, de la protéase à cystéine de type papaïne, RD21 (responsive-to-dessication 21). De manière intéressante, alors que la forme pleine longueur de CPK3 est principalement associée aux membranes en condition contrôle, la forme clivée de cette protéine kinase est retrouvée exclusivement au niveau de la fraction soluble. Une approche génétique associée à des analyses phénotypiques indique que RD21 agit en tant que régulateur négatif de la PCD induite par la FB1 chez A. thaliana. / The sphingolipids and more particularly the long chain bases (LCBs) play a crucial role in the induction of programmed cell death. In plants, the mycotoxin fumonisin B1 (FB1) produced by the necrotrophic fungus Fusarium moniliforme disrupts sphingolipid biosynthesis, leading to the accumulation of the two major LCBs in Arabidopsis thaliana, i.e. phytosphingosine (PHS) and dihydrosphingosine (DHS). However, the FB1-induced signaling pathway remains largely unknown. By using A. thaliana as a plant model, the team has recently shown that, upon LCB or FB1 treatment, 14-3-3 proteins are phosphorylated by the calcium-dependent protein kinase, CPK3, with which 14-3-3s are constitutively associated. This phosphorylation event leads to the dissociation of the CPK3/14-3-3 complex and to CPK3 cleavage, which was identified as a crucial regulator of this signaling pathway. In this context, the objectives of my thesis were to get a deep further in the knowledge of this signaling pathway involving the protein kinase CPK3, including its regulation by 14-3-3s and its becoming after complex dissociation in response to LCBs. Thus, I have shown that CPK3 preferentially binds to the non-epsilon 14-3-3 isoforms in a phospho- and calcium-dependent manner in control condition. After the CPK3/14-3-3 complex dissociation, I have demonstrated that the N-terminal variable domain of CPK3 is cleaved in a LCB-dependent manner. This cleavage can be correlated with the PHS/FB1-induced activation of the papain-like cysteine protease, RD21 (responsive-to-dessication 21). Interestingly, while full-length CPK3 is mainly associated to membranes in control condition, its FB1-induced cleaved form becomes soluble. A genetic approach associated to phenotype analyses indicates that RD21 acts as a negative regulator of FB1-induced cell death in A. thaliana.

Une des caractéristiques des cellules tumorales est leur habileté à échapper à la mort cellulaire. Pour y parvenir, elles ont développé une stratégie consistant à éliminer sélectivement les mitochondries endommagées par un processus de mitophagie. L’acteur principal de la mitophagie est l’ubiquitine ligase Parkin ; mais elle est mutée ou absente dans la majorité des cancers. Nous avons découvert qu’une autre ligase, ARIH1, appartenant à la même famille des RBR ligases que Parkin, est capable d’induire la mitophagie en réponse à un stress. Contrairement à Parkin, ARIH1 est surexprimée dans de nombreux cancers, notamment dans les cancers du poumon permettant ainsi une augmentation de la mitophagie conférant ainsi à ces cellules une résistance au stress induit par des agents chimiothérapeutiques. La mort cellulaire la mieux caractérisée est l’apoptose qui est directement liée à l’activation de caspases. Il a pourtant été établi qu’une inhibition des caspases ne permet pas d’empêcher la mort cellulaire car il existe la « mort cellulaire indépendante des caspases » ou CICD. Cependant, sa définition moléculaire précise reste toujours inconnue. Ainsi dans ce but, un criblage siRNA pan génomique a révélé l’importance de la voie ubiquitine/protéasome. Nous avons pu identifier en particulier une enzyme E3 ligase comme étant protectrice de la CICD. Cette enzyme est surexprimée dans de nombreux cancers et pourrait permettre aux cellules cancéreuses de résister à la CICD et favoriser la progression tumorale. En résumé, ce travail a permis de souligner l’importance des ubiquitines ligases dans les mécanismes d’échappement à la mort cellulaire mis en place par les cellules cancéreuses. / One of the hallmarks of tumor cells is their ability to escape cell death.To achieve this, they have developed a strategy of selectively removing damaged mitochondria by a process of mitophagy. The main actor of mitophagy is the ubiquitin ligase Parkin; but it is mutated or absent in the majority of cancers. We have discovered that another ligase, ARIH1, belonging to the same family of RBR ligases as Parkin, is capable of inducing mitophagy in response to stress. In contrast to Parkin, ARIH1 is overexpressed in many cancers, especially in lung cancer, allowing an increase in mitophagy conferring resistance to stress induced by chemotherapeutic agents. The most characterized cell death pathway is apoptosis, which is directly related to caspases activation. However, it has been established, that caspase inhibition does not prevent cell death because there is another type of cell death called "caspase-independent cell death" or CICD. However, its precise molecular definition is still unknown. Thus for this purpose, pan-genomic siRNA screening was performed and revealed the importance of the ubiquitin / proteasome pathway. In particular, we have been able to identify an enzyme E3 ligase as being protective towards CICD. This enzyme is overexpressed in many cancers and could allow cancer cells to resist CICD and promote tumor progression. In summary, this work has highlighted the importance of ubiquitin ligases in the escape mechanisms to cell death implemented by cancer cells.

Mes travaux de recherche révèlent une nouvelle voie de signalisation qui est impliquée dans l'étape d'internalisation cellulaire. Cette voie de signalisation cellulaire nécessite une libération d'ATP ainsi que l'activation de récepteur purinergique au niveau des cellules cannibales et va aboutir à l'élimination de la cellule internalisée. Nous avons également défini au cours de ces travaux le devenir de la cellule cannibale et préciser au cours d'expérimentations in vivo l'activité oncosuppressive du cannibalisme cellulaire. Nous avons également observé ce processus au niveau de biopsies tumorales obtenues à partir de patients ayant un cancer du sein et ayant reçu un traitement néo-adjuvant et avons révélé que sa détection pouvait prédire l’efficacité d'un traitement néo-adjuvant. L’ensemble de ces résultats révèle les bases moléculaires du cannibalisme cellulaire et précise le rôle du cannibalisme cellulaire lors du développement tumoral. / My research reveals a new signaling pathway which is involved in the cellular internalization. This signaling pathway requires ATP release and purinergic receptor activation at the level of cannibal cells and will lead to the elimination of internalized cell. We also defined during this work the future of the cannibal cell and specify during experiments in vivo the tumor suppressor activity of cellular cannibalism. We also observed this process in tumor biopsies obtained from patients with breast cancer who received neoadjuvant treatment and have revealed that its detection could predict the efficacy of neoadjuvant treatment. Theses results reveal molecular bases of cellular cannibalism and indicate the role of cellular cannibalism during tumor development.

Le cannibalisme d’une cellule vivante par une autre cellule vivante représente une nouvelle modalité de mort cellulaire non autonome. Mes travaux de thèse ont permis d’identifier et de caractériser les acteurs impliqués et d’apprécier l’influence de ce processus sur le devenir de la cellule cannibale. Nous avons ainsi révélé que l’activation d’une signalisation cellulaire impliquée dans la régulation du cycle cellulaire va causer une libération d’ATP qui stimulera les récepteurs purinergiques P2Y2 de la cellule de manière autocrine. Cette étape sera suivie d’une augmentation de l’exposition de la protéine d’adhérence E-cadhérine à la membrane plasmique et de réarrangements du cytosquelettes médiés par la kinase ROCK, et permettra ainsi à une cellule vivante de cannibaliser une autre cellule vivante. Ce phénomène aussi connu sous le nom de « cellule dans une cellule » est fréquemment observé dans les biopsies tumorales. De plus, nous révélons au cours de ces travaux la capacité des cellules internalisées à être éliminées par un processus qui implique la protéine de l’autophagie ATG5 et les protéines pro-apoptotiques BAK et BAX. Ce processus est associé au déclenchement d’une instabilité génétique et d’un stress oxydatif au niveau des cellules cannibales et va déclencher la sénescence de ces cellules que nous avons appelé « entescence ». Cette nouvelle modalité d’induction de la sénescence participe à la suppression des tumeurs in vivo et semble prédire la réponse des patients aux traitements néoadjuvants anticancéreux. À l’opposé, l’échappement à l’entescence favorise la progression tumorale et est associé à une mauvaise réponse des patients aux traitements. L’ensemble de ces travaux met en lumière l’existence d’une nouvelle modalité d’induction de la sénescence cellulaire qui survient à la suite du cannibalisme cellulaire. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans son déclenchement et son exécution pourrait selon nous participer au développement de nouvelles approches thérapeutiques afin de lutter contre le cancer. / Cannibalism of live cells by other live cells is a new modality of non-autonomous cell death. This investigation led to the characterization of the molecular mechanisms implicated as well as the identification of the consequences of this process on the fate of the cannibal cell.We revealed that the activation of a signaling pathway involved in the regulation of the cell cycle can trigger a release of ATP that will stimulate the activity of the P2Y2 purinergic receptor in an autocrine manner. These events will lead to the increase of E-cadherin membrane exposition and change the organisation of the cytoskeleton in a ROCK-dependent manner, allowing this live cell to eat another live cell. This process called "cell in cell structure" is frequently observed in tumoral biopsies. Then, we revealed that the internalized cell will be eliminated by a process dependent on the autophagy protein ATG5 and the pro-apoptotic proteins BAX and BAK. These events are associated to the triggering of genomic instability and an oxidative stress in the cannibal cell leading these cells to a new senescence program that we called "entescence".This new senescence program seems to be a tumor suppressor mechanisms in vivo and is correlated to a better response of patient to neoadjuvant anticancer treatments. Moreover, escaping entescence seems to favor tumor growth and is associated to a bad response to anticancer treatments.Taken together, these results highlight the existence of a new senescence program that is initiated by cellular cannibalism. A better understanding of the molecular mechanisms regulating its initiation and its execution may lead to develop new innovative anticancer therapeutical approaches.

La transplantation cellulaire apparaît aujourd'hui comme une thérapie prometteuse pour certaines formes graves d'insuffisance cardiaque réfractaire aux traitements classiques. Nous avons tenté dans ce travail d'améliorer la thérapie cellulaire en agissant sur deux paramètres : la perte et la survie des cellules. Dans une première étape, nous avons comparé les effets de deux méthodes de couverture épicardique des cellules via des biomatériaux cellularisés (feuilles de cellules et une matrice de gélatine) par rapport à ceux des injections conventionnelles dans le myocarde. Nous avons choisi de transplanter des cellules souches musculaires pour une étude de preuve de concept. Une amélioration de la fonction contractile au bout de 1 mois associée à une amélioration de la rétention cellulaire, une augmentation du nombre de vaisseaux sanguins et une diminution du pourcentage de la fibrose ont été enregistrées dans les groupes de biomatériaux cellularisés par rapport au groupe des injections de cellules. Nous avons tenté de confirmer les bénéfices de la couverture épicardique avec un autre type cellulaire. Nous avons choisi d'utiliser des cellules souches stromales d'origine adipeuse (ADSC pour Adipose Derived Stroma/Stem Cells). Toutefois, et malgré les bénéfices fonctionnels apportés lors des greffes, les feuilles d'ADSC étaient difficilement maniables lors de la chirurgie. De plus, les ADSC ont été incapables de générer de nouveaux cardiomyocytes s'intégrant électriquement et mécaniquement dans le tissu receveur. L'objectif de " régénération " myocardique requiert l'apport de cellules ayant un potentiel de différenciation cardiaque et devrait donc pouvoir être atteint avec des cellules souches embryonnaires (CSE). Nous avons choisi de travailler avec ce type cellulaire en raison de la possibilité de dériver, à partir de ces cellules, de véritables progéniteurs des cardiomyocytes. Pour limiter les conditions hypoxiques de l'environnement ischémique, nous avons co-transplanté les progéniteurs cardiaques dérivés des CSE humaines avec des ADSC afin d'en exploiter les propriétés trophiques, et d'optimiser ainsi la survie du greffon. Les deux populations cellulaires ont été transférées sur le myocarde infarci via, une matrice de gélatine (GELFILM™) qui représente de meilleures propriétés mécaniques. Lors de cette étude, nous avons remarqué une préservation contre le remodelage ventriculaire à court (1mois) et long (6mois) terme chez les animaux greffés avec les patchs co-ensemencés par rapport aux animaux recevant le patch seul et l'étude des patchs composites a montré la présence de cellules humaines in vitro mais pas in vivo, probablement à cause d'une maîtrise insuffisante du rejet. Notre travail a donc consisté en une analyse systématique de plusieurs paramètres fondamentaux de thérapie cellulaire (méthode de transfert des cellules, limitation des conditions de mort cellulaire après greffes, choix du type cellulaire). Les résultats obtenus valident l'emploi des matrices cellularisées déposées sur l'épicarde. Il convient maintenant d'optimiser la nature du biomatériau, les conditions de culture des progéniteurs cardiaques avec des cellules trophiques dans le but d'améliorer la survie du greffon.

Le développement d'un cancer chez un individu immunocompétent témoigne del'inefficacité de ses défenses immunitaires naturelles à entraver la progression tumorale. Larestauration ou l'induction de réponses immunitaires anti-tumorales efficaces sont des enjeuxmajeurs des stratégies thérapeutiques actuelles. En plus des immunothérapies classiques,visant à activer le système immunitaire des patients contre leurs tumeurs, les thérapiesconventionnelles, telles que les chimiothérapies et la radiothérapie, peuvent avoir des effetsimmunostimulants, en parallèle de leur effet directement cytotoxique sur les cellulestumorales. Parmi celles-ci, les anthracyclines, l'oxaliplatine et la radiothérapie sontnotamment capables d'induire une mort cellulaire immunogène. L'efficacité thérapeutique deces traitements dépend de l'activation de lymphocytes T (LT) CD8 anti-tumoraux,producteurs d'interféron-gamma (IFN-γ). En utilisant des modèles murins de tumeurstransplantées, nous montrons que le traitement des cellules tumorales par des droguesimmunogènes induit la libération d'adénosine triphosphate (ATP) dans le milieu extracellulaire.Ce signal de danger endogène se lie à son récepteur P2RX7 sur les cellulesdendritiques et permet la formation de l'inflammasome NLRP3/ASC/pro-caspase 1,conduisant à l'activation protéolytique de la caspase 1, qui active la pro-interleukine-1β (pro-IL-1β) en interleukine-1β (IL-1β). L'IL-1β peut directement agir sur les LT CD8 pourfaciliter leur polarisation vers un phénotype de lymphocytes T cytotoxiques de type 1 (Tc1).De plus, le traitement de tumeurs établies par des drogues immunogènes induit uneproduction d'IL-17A (IL-17) dans le lit tumoral, au cours de la première semaine suivant letraitement. Les LT gamma delta (LTγδ) sont les principaux producteurs de cette cytokinedans nos modèles. Ces cellules s'accumulent transitoirement dans la tumeur dès le troisièmejour suivant le traitement et leur taux est parfaitement corrélé à celui des LT CD8 producteursd'IFN-γ tumoraux. Comme l'IFN-γ, l'IL-17 et les LTγδ sont nécessaires à l'efficacitéthérapeutique des drogues immunogènes. L'IL-1β produite par les cellules dendritiquesexposées à des corps apoptotiques immunogènes stimule directement la production d'IL-17par les LTγδ. Ces travaux ont contribué à identifier l'ATP extra-cellulaire comme undéterminant moléculaire de l'immunogénicité des cellules tumorales exposées à certainesthérapies anti-cancéreuses conventionnelles. De plus, nous montrons que les traitementscytotoxiques classiques peuvent moduler l'environnement immunitaire dans le lit tumoral, etcontribuer à remplacer une inflammation chronique et immunosuppressive en uneinflammation aigüe et immunogène. L'étude des interactions entre le système immunitaire etles thérapies anti-cancéreuses conventionnelles est nécessaire pour utiliser ces traitements demanière plus rationnelle, en les combinant par exemple à des immunothérapies plusclassiques.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Au cours d’une infection, l’intensité et la durée de la réaction immunitaire doivent être étroitement contrôlées au risque de devenir délétère pour l’hôte. Chez la drosophile Drosophila Melanogaster, une infection bactérienne conduit à l’activation de voies de signalisation de type NFκ-B, conservées au cours de l'évolution, via la détection du peptidoglycane, un composant de la paroi bactérienne, par des récepteurs PGRPs (« Peptidoglycan Recognition Proteins »). Durant ma thèse, j’ai étudié les conséquences d’une activation non contrôlée d'une de ces voies, la voie IMD, sur la physiologie de la drosophile. Le premier projet auquel j’ai participé montre que l’inactivation de PGRP-LF, un régulateur négatif de la voie, conduit à l'activation de la voie IMD dans les tissus larvaires dérivés de l’ectoderme en absence d’infection. Cette activation entraine l’expression ectopique dans ces tissus de la protéines DIAP1 («Drosophila Inhibitor of Apoptosis 1»), suffisante pour induire la malformation de certains tissus de la drosophile adulte démontrant une fonction développementale jusqu'alors inconnue de la voie IMD au cours de la métamorphose de la drosophile. Dans la seconde partie de ma thèse, j’ai pu observer que durant une infection chronique, le maintien de l’activation de la voie IMD entraine l’apparition de nombreux phénotypes tels qu’une baisse de l’espérance de vie, des troubles locomoteurs, de la neurodégénérescence et l’atrophie du corps gras et des ovaires. Mes résultats montrent que l’activation de la voie IMD spécifiquement au niveau de la glie périneuriale, un composant de la barrière hématoencéphalique, participe activement à l’apparition des phénotypes observés. / Upon infection, the intensity and duration of the immune response must be tightly controlled at the risk of becoming harmful for the host. In the fruit fly Drosophila Melanogaster, a bacterial infection leads to the activation of evolutionary conserved NFk-B signalling pathways, through detection of a bacterial cell wall component, the peptidoglycan (PG), by PGRPs ("Peptidoglycan Recognition Proteins") receptors. During my thesis, I studied the consequences of uncontrolled activation of one of these NFk-B pathways, the IMD pathway, on the physiology of Drosophila. The first project I took part in shows that inactivation of PGRP-LF, a negative regulator of the pathway, leads to the activation of the IMD pathway in ectodermal derived larval tissues without any infection. This pathway activation in those tissues leads to an ectopic expression of the DIAP1 ("Drosophila Inhibitor of Apoptosis 1") protein, wich is sufficient to induce some adult Drosophila structures malformations, demonstrating a previously unknown developmental function of the IMD pathway during Drosophila metamorphosis. In the second part of my thesis, I was able to demonstrate that during chronic infection, maintenance of IMD pathway activation leads to the appearance of many deleterious phenotypes such as a decreased lifespan, locomotor disorders, neurodegeneration and atrophy of the fat body and ovaries. My results show that IMD pathway activation specifically in the perineurial glia, a component of the blood-brain barrier, actively contributes to the development of the observed phenotypes. Demonstrating for the first time that fhe fly's brain is able to detect circulating PG in the hemolymph.