Il est bien établi que le cervelet joue un rôle déterminant sur le plan de la coordination motrice et de la préparation du mouvement. Ces rôles nécessitent impérativement une collaboration étroite entre le cervelet et le cortex moteur. La nature de ces interactions demeure mal comprise. Au cours des travaux expérimentaux présentés ici, nous nous sommes intéressés aux interactions entre le cervelet et le cortex moteur chez le rat Wistar en vue de mieux cerner les relations entre le cervelet et le cortex moteur. La mise en lumière de ces mécanismes pourrait avoir un impact sur la compréhension des fonctions du cervelet et la prise en charge des patients présentant une atteinte cérébelleuse. Dans un premier travail, nous avons étudié les interactions entre le noyau interposé du cervelet et l’excitabilité de la moelle épinière. Les effets de l’administration de tétrodotoxine (TTX, bloqueur des canaux sodiques) sur le recrutement du réflexe H ont été investigués. L’administration intranucléaire de TTX a altéré la courbe de recrutement du réflexe H sans en affecter le seuil ou l’amplitude maximale (rapport H max/M max inchangé avant et après l’administration de TTX). L’amplitude des ondes F était déprimée, avec une persistance de ces ondes diminuée et des rapports F moyen/M moyen réduits. Nous avons observé que la stimulation répétitive concomitante du nerf sciatique corrige la dépression de la courbe de recrutement du réflexe H, sans agir sur la dépression de l’onde F. Ces premiers résultats (1) ont montré que les canaux sodium sensibles à la TTX au niveau des noyaux interposés du cervelet modulent le recrutement du réflexe H, et (2) ont révélé l’existence d’une interaction entre les canaux sodium sensibles à la TTX au niveau des noyaux interposés du cervelet et l’activité afférente répétitive, ce qui n’était pas décrit jusqu’à présent. Nous avons ensuite analysé le rôle du cervelet sur la modulation des efférences corticomotrices lors d’une stimulation électrique répétitive du nerf sciatique chez le rat. Des travaux antérieurs ont en effet montré qu’une stimulation somatosensitive soutenue induit une augmentation de l'intensité de la réponse du cortex moteur de rongeurs par un mécanisme de plasticité à court terme. Jusqu'à présent, il a été considéré que l'augmentation de l’intensité des efférences motrices après la stimulation de nerf périphérique correspond à une plasticité dépendante uniquement du cortex sensorimoteur. Un total de 6 groupes de rats a été investigué. Nous avons analysé la réponse évoquée par la stimulation électrique du cortex moteur droit avant (condition basale) et après la stimulation électrique périphérique du nerf sciatique gauche chez des rats contrôles ne présentant aucune lésion cérébelleuse (pas d’intervention cérébelleuse) et chez des rats recevant une infusion d’une solution de Ringer via une sonde de microdialyse implantée dans les noyaux cérébelleux gauches. De plus, nous avons examiné les effets de (1) l'administration d'éthanol (20 mmol/L) dans les noyaux cérébelleux gauches; (2) l'administration de TTX dans les noyaux cérébelleux <p><p>gauches; (3) la stimulation électrique par stimulation cérébelleuse profonde (stimulation des noyaux interposés) sur le côté gauche; et (4) la stimulation électrique des noyaux cérébelleux du côté controlatéral. Pour la stimulation périphérique, tous les animaux ont reçu 1 heure de stimulation électrique. Les trains de stimulation ont consisté en cinq stimuli (durée de 1 stimulus: 1 ms) à une fréquence de 10 Hz. Pendant la stimulation du cortex moteur, les amplitudes pic-à-pic des réponses du muscle gastrocnémien gauche ont été analysées. Le seuil moteur (motor threshold :MT) a été défini comme l'intensité la plus basse induisant au moins 5 réponses avec une amplitude >20 µV sur 10 réponses évoquées. L'intensité utilisée était à 130 % du seuil moteur (130 % de MT). Dans la condition basale (avant la stimulation répétitive), les amplitudes des réponses motrices sont similaires dans les six groupes de rats. Chez les rats sans intervention cérébelleuse, la stimulation électrique périphérique a été associée à une augmentation significative de l’amplitude des réponses corticomotrices par rapport à la condition basale. Chez les rats avec infusion de Ringer, les réponses motrices ont augmenté de manière similaire par rapport à la condition basale. L'administration d'éthanol dans le cervelet a empêché la majoration de la réponse ipsilatérale. La même observation a été faite après l'infusion de TTX et après la stimulation électrique des noyaux cérébelleux du côté gauche. Cependant, la stimulation électrique des noyaux cérébelleux du côté droit n'a pas détérioré la modulation des efférences corticomotrices associée à la stimulation répétitive du nerf sciatique. Nous avons ensuite analysé les effets de l’hémicérébellectomie sur la modulation des activités des efférences du cortex moteur associée à la stimulation électrique répétitive du nerf sciatique chez le rat. L’hémicérébellectomie constitue un modèle de lésion aigüe étendue du cervelet. L’hémicérébellectomie a bloqué la majoration de la réponse corticomotrice, confirmant que le cervelet est un acteur-clé de cette forme de plasticité à court terme. Nous avons examiné les réflexes cutanéomusculaires au niveau du muscle plantaire des rats (1) en réponse à la stimulation cutanée isolée, et (2) en réponse à une association de stimuli cutanés avec des trains de stimuli de haute fréquence appliqués sur le cortex moteur controlatéral, avant et après la stimulation répétitive périphérique. Après une période de stimulation répétitive périphérique, l’amplitude des réponses cutanéomusculaires augmente lorsque des trains de stimulation de haute fréquence sont appliqués au niveau du cortex moteur controlatéral. Les réponses cutanéomusculaires ont aussi été examinées avec le même paradigme après hémicérébellectomie. Nous avons observé que la majoration de l’amplitude des réponses cutanéomusculaires associée aux trains de stimulation de haute fréquence après la période de stimulation répétitive périphérique a été bloquée par l’hémicérébellectomie. Nos résultats suggèrent donc que les voies passant par le cervelet sont impliquées dans le calibrage des réponses cutanéomusculaires et qu’une lésion cérébelleuse aigüe étendue altère cette fonction cérébelleuse. <p><p>Dans un travail suivant, nous avons analysé les effets de la stimulation répétitive à basse fréquence du cortex moteur (LFRSM1) (1) sur l'inhibition interhémisphérique (IHI), et (2) sur la modulation des réponses cutanéomusculaires chez des rats présentant une ablation de l’hémicervelet gauche. L’IHI a été évaluée par la méthode des stimulations pairées (technique de conditionnement), en utilisant un stimulus de conditionnement (CS) à M1 suivi par un stimulus test (TS) controlatéral. Nous avons mis en évidence que les LFRSM1 ont réduit l’IHI. La combinaison de LFRSM1 avec une stimulation répétitive périphérique a augmenté significativement l’amplitude des réponses cutanéomusculaires évoquées ipsilatéralement à l’ablation de l'hémicervelet. L'augmentation de l'intensité de la réponse cutanéomusculaire était corrélée à la réduction de l’IHI. Cependant, l’excitabilité du pool des motoneurones de la corne antérieure, évaluée par l’onde F, est restée inchangée. La conjonction des LFRSM1 avec la stimulation répétitive périphérique peut donc être utilisée pour rétablir la capacité du cortex moteur de moduler l'intensité des réponses cutanéomusculaires en cas de vaste lésion cérébelleuse unilatérale. Cette étude souligne pour la première fois le rôle potentiel des voies transcalleuses dans les déficits de la modulation corticomotrice des réponses cutanéomusculaires controlatérales à la lésion cérébelleuse aiguë étendue. Nous avons ensuite étudié les effets des stimulations électriques prémotrices de basse et de haute fréquence sur les réponses corticomotrices conditionnées, sur la facilitation intra-corticale (ICF) et sur l’excitabilité spinale chez des rats hémicérébellectomisés du côté gauche. Des trains de stimulations ont été appliqués dans la région préfrontale rFR2 (équivalente des aires prémotrices et motrices supplémentaires chez les primates) à une fréquence de 1 Hz (stimulation de basse fréquence: LFS) ou de 20 Hz (stimulation de haute fréquence: HFS). Des stimuli tests sur le cortex moteur ont été précédés par des stimuli conditionnant sur le nerf sciatique controlatéral (2 intervalles inter-stimuli – ISI- ont été étudiés: 5 ms et 45 ms): (A) à un ISI de 5 ms, le conditionnement augmente les amplitudes des potentiels évoqués moteurs au niveau du cortex moteur gauche. Cette facilitation afférente est majorée si elle est précédée par des trains de stimulation appliqués sur l’aire rFR2 ipsilatérale, et la stimulation HFS a un effet plus important que la stimulation LFS. La facilitation est plus faible au niveau du cortex moteur droit, aussi bien pour la stimulation LFS que pour la stimulation HFS, (B) à un ISI de 45 ms, les potentiels moteurs conditionnés sont déprimés en comparaison aux réponses non conditionnées (mécanisme d’inhibition afférente). Après une stimulation LFS, le degré d’inhibition est inchangé. Au niveau basal, l’inhibition est majorée au niveau du cortex moteur droit. De manière intéressante, l’inhibition afférente diminue significativement à la suite de la stimulation HFS, (C) l’ICF est déprimée au niveau du cortex moteur droit, mais est sensible à la stimulation LFS et HFS. Ces résultats (1) confirment la majoration de l’inhibition au niveau du cortex moteur controlatéral à l’ablation de <p><p>l’hémicervelet, (2) démontrent pour la première fois que le cervelet est nécessaire pour la modulation fine des amplitudes des réponses corticomotrices consécutives à la stimulation nerveuse périphérique, (3) montrent que l’application de stimulation LFS ou HFS ne modifie pas les anomalies de l’excitabilité du cortex moteur pour des ISI courts, et (4) suggèrent que pour des ISI longs, la stimulation HFS pourrait avoir des propriétés intéressantes pour la modulation de l’inhibition afférente en cas de lésion cérébelleuse étendue. Etant donné que le cervelet apparaît comme un modulateur-clé de l'activité du cortex moteur, permettant la maintenance et la modulation fine des décharges du cortex moteur, et qu’un des défauts élémentaires associés aux lésions cérébelleuses aiguës est une excitabilité réduite du cortex moteur controlatéral, nous avons évalué les effets des trains de stimulation anodale transcraniale directe (tDCS), qui produisent des changements (polarité-dépendant) des potentiels de membrane, chez des rats hémicérébellectomisés. Les trains de tDCS ont contrecarré les altérations de l’excitabilité corticomotrice controlatérale à l'ablation de l’hémicervelet. Toutefois, tant la dépression du réflexe H, que la dépression de l’onde F, sont restées inchangées avec la tDCS. Les réflexes cutanéomusculaires sont aussi restés inchangés. Les trains de tDCS ont antagonisé l’hypoexcitabilité corticomotrice induite par la stimulation à haute fréquence du noyau interposé. Nos résultats montrent que les trains de tDCS ont la capacité de moduler l’excitabilité du cortex moteur après dysfonction aigüe du cervelet. En particulier, en plaçant le cortex moteur à un niveau approprié d’excitabilité, les trains de tDCS pourraient permettre au cortex moteur de devenir plus réactif aux procédures d’apprentissage ou d’entraînement. Ceci a un potentiel clinique direct pour nos patients présentant une lésion cérébelleuse aigüe étendue. Nos travaux soulignent l’importance jouée par le cervelet dans la modulation des réponses corticomotrices chez le rat Wistar, tant pour le maintien d’un niveau approprié d’excitabilité que pour une réponse adéquate à des stimuli périphériques ou centraux. Nos résultats montrent pour la première fois que la tDCS pourrait constituer une technique de thérapie pour des patients cérébelleux présentant une dépression de l’excitabilité du cortex moteur. L’hypothèse que la tDCS pourrait contrecarrer l’hypoexcitabilité corticale chez le patient ataxique mérite d’être testée. Cette technique est peu invasive et commence à être utilisée chez l’homme.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Balancing subject learning and decoder adaptation is central to increasing brain machine interface (BMI) performance. We addressed these complementary aspects in two studies: (1) a learning study, in which mice modulated “beta” band activity to control a 1D auditory cursor, and (2) an adaptive decoding study, in which a simple recurrent artificial neural network (RNN) decoded intended saccade targets of monkeys. In the learning study, three mice successfully increased beta band power following trial initiations, and specifically increased beta burst durations from 157 ms to 182 ms, likely contributing to performance. Though the task did not explicitly require specific movements, all three mice appeared to modulate beta activity via active motor control and had consistent vibrissal motor cortex multiunit activity and local field potential relationships with contralateral whisker pad electromyograms. The increased burst durations may therefore by a direct result of increased motor activity. These findings suggest that only a subset of beta rhythm phenomenology can be volitionally modulated (e.g. the tonic “hold” beta), therefore limiting the possible set of successful beta neuromodulation strategies. In the adaptive decoding study, RNNs decoded delay period activity in oculomotor and working memory regions while monkeys performed a delayed saccade task. Adaptive decoding sessions began with brain-controlled trials using pre-trained RNN models, in contrast to static decoding sessions in which 300-500 initial eye-controlled training trials were performed. Closed loop RNN decoding performance was lower than predicted by offline simulations. More consistent delay period activity and saccade paths across trials were associated with higher decoding performance. Despite the advantage of consistency, one monkey’s delay period activity patterns changed over the first week of adaptive decoding, and the other monkey’s saccades were more erratic during adaptive decoding than during static decoding sessions. It is possible that the altered session paradigm eliminating eye-controlled training trials led to either frustration or exploratory learning, causing the neural and behavioral changes. Considering neural control and decoder adaptation of BMIs in these studies, future work should improve the “two-learner” subject-decoder system by better modeling the interaction between underlying brain states (and possibly their modulation) and the neural signatures representing desired outcomes.

A estimulação do córtex motor (CM) é usada para tratar pacientes com síndromes dolorosas resistentes a outros tratamentos. Dados do nosso grupo demonstram que a estimulação do córtex motor (ECM) induz analgesia em ratos, e este efeito depende de opióides. Este estudo investigou a topografia do efeito antinociceptivo induzido pela ECM e o padrão de ativação neuronal na coluna posterior da medula espinal (CPME) e na PAG pela expressão de Fos e Egr-1. Ratos receberam implantes de eletrodos transdurais posicionados sobre áreas distintas do CM equivalentes à: patas anterior, posterior, vibrissas e cauda e após 1 semana passaram por sessões de ECM de 15min, sendo então avaliados nos testes comportamentais: pressão da pata, monofilamentos de von Frey, von Frey eletrônico e pinçamento da cauda. A ECM induziu analgesia no membro equivalente à área do CM estimulada em cada grupo, envolvendo a inibição da CPME, demonstrada pela diminuição da imunoreatividade nas lâminas superiores; e ativação do sistema de analgesia endógeno, pelo aumento da imunoreastividade na PAG. / Stimulation of the motor cortex (MC) has been used to treat patients with pain syndromes resistant to other treatments. Data from our group demonstrates that electrical stimulation of the motor cortex (MCS) induces opioid-dependent analgesia in rats. This study investigated the topography of the antinociceptive effect induced by MCS and the pattern of neuronal activation in the dorsal horn of the spinal cord (DHSC) and in the PAG through Fos and Egr-1 expression. Rats received implantation of transdural electrodes positioned on distinct areas of the corresponding MC: fore limb, hind limb, whiskers and tail and after 1 week were submitted to 15min. MCS sessions, and were evaluated in behavioral tests: paw pressure test, von Frey microfilaments, electronic von Frey and tail pinch. MCS induced analgesia only in the limb area corresponding to the stimulated MC in each group, involving the inhibition of DHSC, demonstrated by decrease of immunoreactivity in the superficial laminae; and activation of endogenous analgesia systems, by the increase of PAG immunoreactivity.

A dor crônica disseminada é o principal sintoma da fibromialgia. Com a ausência de tratamento específico, uma alternativa emergente para o tratamento de pacientes refratários é a estimulação do córtex motor (ECM), através de técnicas não-invasivas. Os mecanismos analgésicos de ECM são pouco conhecidos, estando provavelmente vinculados à neuroplasticidade na matriz da dor. Um modelo de fibromialgia foi induzido em ratos pela administração de reserpina (2 mg/kg por 3 dias consecutivos) e avaliada a sensibilidade mecânica. A ECM (1V, 210&#956;s e 60Hz, 15 minutos por sessão) restaurou a sensibilidade mecânica no modelo de fibromialgia, com uma ou 5 sessões. No corno posterior da medula espinal, a ECM restaurou os níveis de BDNF diminuídos pelo modelo de fibromialgia, e diminuiu a fosforilação de TrkB. Na PAG, ECM aumentou GDNF, mas diminuiu GFAP e a fosforilação de AKT e ERK-1/2. No ACC, a ECM diminuiu a fosforilação de AKT, aumentou BDNF e manteve níveis normais de GFAP no modelo. Assim, o efeito antinociceptivo da ECM está associada a diversas alterações neuroplásticas. / Chronic widespread pain is the main symptom of fibromyalgia. Without specific treatment, an emerging alternative for the treatment of refractory patients is the motor cortex stimulation (MCS) through non-invasive techniques. The analgesic mechanisms of MCS are poorly understood, being linked to neuroplasticity in the pain matrix. A fibromyalgia model was induced in rats by administration of reserpine (2 mg/kg for 3 consecutive days) and mechanical sensitivity was assessed. The ECM (1V, 210&#956;s and 60Hz, 15 minutes per session) restored the mechanical sensitivity in the fibromyalgia model, with one or 5 sessions. In the posterior horn of the spinal cord, ECM restored the BDNF levels decreased in the fibromyalgia model, and decreased the phosphorylation of TrkB. In the PAG, ECM increased GDNF but decreased GFAP and phosphorylation of AKT and ERK-1/2. In ACC, ECM decreased AKT phosphorylation, increased BDNF, and maintained normal GFAP levels in the model. Thus, the antinociceptive effect of ECM is associated with several neuroplastic alterations.

La lévodopa est actuellement la thérapie de référence pour les patients atteints de la maladie de Parkinson et permet le rétablissement artificiel des niveaux de dopamine. Cependant, ce traitement s'accompagne de mouvements involontaires anormaux invalidants, ou dyskinésies. Au cours de ma thèse, j'ai étudié l'implication des cellules de Purkinje de la région cérébelleuses crus II, via les voies cérébello-thalamo-cortico-striatale et cérébello-thalamo-striatale, dans l'émergence et le traitement des mouvements involontaires anormaux oro-linguaux induits par la lévodopa dans un modèle murin de la maladie de Parkinson. Mes résultats suggèrent que la stimulation chronique et spécifique des cellules de Purkinje par une technique d'optogénétique semble à même de corriger et de prévenir le phénotype dyskinétique et ce en association avec une modulation de l'activité du noyau thalamique intralaminaire parafasciculaire, du cortex moteur primaire oral et du striatum dorsal. Les voies cérébello-thalamo-cortico-striatale et cérébello-thalamo-striatale semblent ainsi impliquées dans le traitement correctif et préventif des dyskinésies induites par la lévodopa dans la maladie de Parkinson. / Levodopa is currently the gold standard treatment for Parkinson’s disease patients and artificially restores dopamine levels. However, it induces debilitating abnormal involuntary movements, or dyskinesia. During my thesis, I assessed the involvement of the cerebellar crus II region Purkinje cells, via the cerebello-thalamo-cortico-striatal and cerebello-thalamo-striatal pathways, in the onset and the treatment of levodopa induced oro-lingual abnormal involuntary movements, in a mouse model of Parkinson’s disease. My results suggest that the chronic and specific stimulation of Purkinje cells, using optogenetics, seems able to correct and prevent the dyskinetic phenotype, together with modulations of the activity of the parafascicular intralaminar thalamic nucleus, primary oral motor cortex and dorsal striatum, thus arguing for the involvement of the cerebello-thalamo-cortico-striatal and the cerebello-thalamo-striatal pathways in the corrective and preventive treatment for levodopa induced dyskinesia in Parkinson’s disease.

The ability to control balance and stability are essential to prevent falls during locomotion. Maintenance of stable locomotion is challenging especially when complicated by amputation and prosthesis use. Humans employ several motor strategies to maintain stability during walking on complex terrain: decreasing walking speed, adjusting stride length and stance width, lowering the center of mass, and prolonging the double support time. The mechanisms of selecting these motor strategies by the primary motor cortex are unknown and cannot be studied directly in humans. There is also little information about dynamic stability of prosthetic gait with bone-anchored prostheses, which are thought to provide sensory feedback to the amputee through osseoperception. Therefore, the Specific Aims of my research were to (1) evaluate dynamic stability and the activity of the primary motor cortex during walking with different constraints on the base of support and (2) develop an animal model to evaluate mechanics and stability of prosthetic gait with a bone-anchored prosthesis. To address these aims, I developed a feline model that allows for investigating (1) the role of the primary motor cortex in regulation of dynamic stability of intact locomotion, (2) skin and bone integration with a percutaneous porous titanium implant facilitating prosthetic attachment, and (3) dynamic stability of walking on a bone-anchored prosthesis. The results of Specific Aim 1 demonstrated that the area and shape of the base of support influence the margins of dynamic stability during quadrupedal walking. For example, I found that the animal is dynamically unstable in the sagittal plane and frontal plane (although to a lesser degree) during a double-support by a forelimb and the contralateral hindlimb. Elevated neuronal activity from the right forelimb representation in the primary motor cortex during these phases suggests that the motor cortex may contribute to selection of paw placement location and thus to regulation of stability. The results of Specific Aim 2 on the development of skin-integrated bone-anchored prostheses demonstrated the following. Skin ingrowth into 3 types of porous titanium pylons (pore sizes 40-100 μm and 100-160 μm and nano-tubular surface treatment) implanted under skin of rats was seen 3 and 6 weeks after implantation, and skin filled at least 30% of available implant space. The duration of implantation, but not implant pore size (in the studied range) or surface treatment statistically influenced skin ingrowth; pore size and time of implantation affected the implant extrusion length (p<0.05). The implant type with the slowest extrusion rate (pore size 40-100 μm) was used in a feline model of prosthetic gait with skin-integrated bone-anchored prosthesis. The developed implantation methods, rehabilitation procedures and feline prostheses allowed 2 animals to utilize skin- and bone-integrated prostheses for dynamically stable locomotion. Prosthetic gait analysis demonstrated that the animals loaded the prosthetic limb, but increased reliance on intact limbs for weight support and propulsion. The obtained results and developed animal model improve the understanding of locomotor stability control and integration of skin with percutaneous implants.

<p>Mice produce many ultrasonic vocalizations (USVs) in the 30 - 100 kHz range including pup isolation calls and adult male songs. These USVs are often used as behavioral readouts of internal states, to measure effects of social and pharmacological manipulations, and for behavioral phenotyping of mouse models for neuropsychiatric and neurodegenerative disorders; however, little is known about the biophysical and neurophysiological mechanisms of USV production in rodents. This lack of knowledge restricts the interpretation of data from vocalization-related experiments on mouse models of communication disorders and vocal medical conditions. Meanwhile, there has been increased interest in the social communication aspect of neural disorders such as autism, in addition to the common disorders involving motor control of the larynx: stroke, Parkinson's disease, laryngeal tremor, and spasmodic dysphonia. Therefore, it is timely and critical to begin assessing the neural substrate of vocal production in order to better understand the neuro-laryngeal deficits underlying communication problems.</p><p>Additionally, mouse models may generate new insight into the molecular basis of vocal learning. Traditionally, songbirds have been used as a model for speech learning in humans; however, the model is strongly limited by a lack of techniques for manipulating avian genetics. Accordingly, there has long been strong interest in finding a mammalian model for vocal learning studies. The characteristic features of accepted vocal learning species include programming of phonation by forebrain motor areas, a direct cortical projection to brainstem vocal motoneurons, and dependence on auditory feedback to develop and maintain vocalizations. Unfortunately, these features have not been observed in non-human primates or in birds that do not learn songs. Thus, in addition to elucidating vocal brain pathways it is also critical to determine the extent of any vocal learning capabilities present in the mouse USV system.</p><p>It is generally assumed that mice lack a forebrain system for vocal modification and that their USVs are innate; however, these basic assumptions have not been experimentally tested. I investigated the mouse song system to determine if male mouse song behavior and the supporting brain circuits resemble those of known vocal learning species. By visualizing activity-dependent immediate early gene expression as a marker of global activity patterns, I discovered that the song system includes motor cortex and striatal regions active during singing. Retrograde and anterograde tracing with pseudorabies virus and biodextran amines, respectively, revealed that the motor cortical region projects directly to the brainstem phonatory motor nucleus ambiguus. Chemical lesions in this region showed that it is not critical for producing innate templates of song syllables, but is required for producing more stereotyped acoustic features of syllables. To test for the basic components of adaptive learning I recorded the songs of mechanically and genetically deaf mice and found that male mice depend on auditory feedback to develop and maintain normal ultrasonic songs. Moreover, male mice that display natural strain specific song features may use auditory experience to copy the pitch of another strain when housed together and stimulated to compete sexually. I conclude that male mice have neuroanatomical and behavioral features thought to be unique to humans and song learning birds, suggesting that mice are capable of adaptive modification of the spectral features of their songs.</p> / Dissertation

Thesis (M.S.)--University of Tennessee, Memphis, 2001.

<p>Auditory sensations can arise from objects in our environment or from our own actions, such as when we speak or make music. We must able to distinguish such sources of sounds, as well as form new associations between our actions and the sounds they produce. The brain is thought to accomplish this by conveying copies of the motor command, termed corollary discharge signals, to auditory processing brain regions, where they can suppress the auditory consequences of our own actions. Despite the importance of such transformations in health and disease, little is known about the mechanisms underlying corollary discharge in the mammalian auditory system. Using a range of techniques to identify, monitor, and manipulate neuronal circuits, I characterized a synaptic and circuit basis for corollary discharge in the mouse auditory cortex. The major contribution of my studies was to identify and characterize a long-range projection from motor cortex that is responsible for suppressing auditory cortical output during movements by activating local inhibitory interneurons. I used similar techniques to understand how this circuit is embedded within a broader neuromodulatory brain network important for learning and plasticity. These findings characterize the synaptic and circuit mechanisms underlying corollary discharge in mammalian auditory cortex, as well as uncover a broad network interaction potentially used to pattern neural associations between our actions and the sounds they produce.</p> / Dissertation

Stroke typically occurs in one hemisphere and often results in long-term disability in the contralateral body side (paretic side). Greater reliance on the non-paretic body side is used to compensate for this disability. Meanwhile, the brain undergoes degenerative and plastic changes in both hemispheres. Many previous studies have investigated post-stroke brain plasticity, and explored how it is shaped by behavioral experiences, to better understand the mechanisms of functional recovery. However, these studies have primarily focused on neurons and synapses. Given the abundant evidence that astrocytes actively control activity and plasticity of synapses, it seems reasonable to investigate how astrocytes are involved in behavior- and injury-driven brain plasticity. The central hypothesis of these studies is that synaptic plasticity underlying motor skill learning and post-stroke motor rehabilitation is coordinated with structural and functional plasticity of perisynaptic astrocytes. This was tested in a rat model of motor learning and "re-learning" after unilateral stroke-like damage to sensorimotor cortex. In the contralesional homotopic cortex, astrocytic volume varied with lesion size, as did the number of synapses. In the remaining motor cortex of the injured hemisphere, rehabilitative training with the paretic limb increased the proportion of astrocytic membrane apposed with synapses along with density of synapses. Furthermore, the percentage of synapses with astrocytic contacts was significantly correlated with functional outcome. Training with the non-paretic limb also induced greater synaptic density than controls in peri-infarct cortex, but functional outcome was negatively correlated with this and was not correlated with astrocytic contacts with synapses. These findings suggest that plasticity of, and association between, synapses and astrocytes vary with the type of experiences. Moreover, pharmacological upregulation of astrocytic glutamate uptake, which is one of the key ways that astrocytes modulate synaptic activity, interfered with functional recovery, supporting a critical role for astrocytic glutamate uptake in functional outcome following a stroke. Taken together, these studies contribute to better understanding of how lesions and experiences affect plasticity of astrocytes and synapses. These findings suggest that post-injury experiences alter astrocytic association with synapses, and that the coordinated plasticity of astrocytes and synapses is likely to be a critical mediator to functional outcome. / text