Le virus Chikungunya (CHIKV), arbovirus en pleine ré-émergence, a envahi rapidement de nombreuses zones géographiques du monde. La propagation mondiale de ce virus constitue une menace pour la santé humaine car il n'y a pas de vaccin ou d'agents antiviraux appropriés pour contrôler l'infection virale. La transmission du virus s’effectue lors de la piqure d’un moustique infecté du genre Aedes, qui injecte sa salive contenant le virus dans la peau de l’hôte humain. Afin de contrôler la dissémination du virus, il est primordial de développer des recherches sur l’identification de molécules antivirales et de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans les interactions hôte-virus et/ou vecteur-virus-hôte. En utilisant différentes stratégies moléculaires et cellulaires, nous avons étudié le potentiel antiviral de l'Imipramine, une molécule déjà commercialisée et qui a la capacité de perturber le transport du cholestérol intracellulaire. Nous avons démontré que cette molécule est capable d'inhiber la réplication du CHIKV dans les fibroblastes cutanés humains. Nous avons mis en évidence que l'Imipramine affectait à la fois les étapes de fusion et de réplication pendant le cycle de réplication du virus. En outre, la molécule a également fortement inhibé la réplication de plusieurs Flavivirus comme le virus Zika (ZIKV), le virus du Nil occidental et le virus de la Dengue. Nous avons également déterminé le profil protéomique global des fibroblastes humains infectés par le CHIKV ou le ZIKV. Cela nous a permis de mettre en évidence les modulations significatives de plusieurs protéines stimulées par l'interféron et de protéines impliquées dans à la défense anti-virale dans les cellules infectées. Plus important encore, nos résultats montrent pour la première fois le rôle de la protéine SAMHD1 dans l'infection des fibroblastes cutanés par les arbovirus. Enfin, compte tenu des fortes interactions entre l’hôte, le vecteur et le CHIKV, l'effet de la salive du moustique Ae. Aegypti sur l'infection virale a été étudié. À notre connaissance, cette étude est la première à montrer l’importance de la salive d’Ae. aegypti sur la facilitation de l’infection du CHIKV, dans des fibroblastes cutanés, à travers la régulation des gènes impliqués dans la réponse interféron de type I. / Chikungunya virus (CHIKV) is a re-emerging mosquito-borne alphavirus that has been spread worldwide. The dissemination of this virus is a threat to human health since there is no approved vaccine or appropriate antiviral agents to control viral infection. The global expansion of the virus is preceded by biting of infected Aedes mosquitos, which injects saliva containing the virus into the skin of the human host. Searching for effective antiviral compounds and understanding of the molecular mechanisms involved in host-virus or vector-virus-host interactions are crucial for controlling viral spread.Using different molecular and cellular strategies, we demonstrated that the FDA approved drug, imipramine, which has the capability to disturb intracellular cholesterol transport inhibits CHIKV replication in human skin fibroblasts. Imipramine was found to affect both the fusion and replication steps of the viral life cycle. Moreover, it also strongly inhibited the replication of several Flaviviridae family members, including Zika, West Nile and Dengue virus. We have also determined the global proteomic profile of Chikungunya and Zika virus infected human skin fibroblasts, and found that several interferon-stimulated proteins and antiviral response proteins are significantly up-regulated in the infected cells. More importantly, our results also provided for the first time a role of SAMHD1 in arbovirus infection of human skin fibroblasts. Finally, we demonstrated that Aedes aegypti saliva enhances CHIKV replication in human skin fibroblasts. To our knowledge, this is the first report showing the importance of Aedes aegypti saliva on promoting CHIKV infection via down regulation of the genes involving type I IFN secretion in the infected human cutaneous cells.

L'évolution de la résistance aux insecticides chez les moustiques responsables de la transmission de maladies infectieuses compromet notre capacité à contrôler ces populations de vecteurs et pose de graves problèmes de santé publique. Mais les nombreuses modifications physiologiques associées au phénomène de résistance aux insecticides pourraient altérer l'épidémiologie de ces maladies de manière plus indirecte en modifiant la capacité vectorielle des moustiques. Afin d'étudier cette question nous avons mis en place un nouveau système expérimental composé du parasite aviaire Plasmodium relictum SGS1 et de son vecteur naturel le moustique Culex pipiens. Nous avons étudié l'effet de différents allèles de résistance aux insecticides (représentant deux mécanismes principaux i.e. la résistance métabolique ou la modification de la cible) sur une série de traits d'histoire de vie du parasite et du moustique. L'impact de ces différents allèles a été étudié d'une part, dans les conditions contrôlées de leur expression dans un même fond génétique (en utilisant plusieurs souches de moustiques isogéniques), et d'autre part, dans les conditions plus réalistes de leur expression dans un fond génétique hétérogène (utilisation de moustiques échantillonnés sur le terrain). Nous montrons que la résistance aux insecticides a des effets pleïotropes sur l'immunocompétence et les traits d'histoire de vie des moustiques. Son effet sur le développement de Plasmodium semble en revanche limité. Nous discutons d'une part, de la nécessité de poursuivre une approche multifactorielle (impliquant la physiologie, l'immunité et le comportement des moustiques) afin de mieux comprendre l'impact de la résistance aux insecticides sur la transmission de Plasmodium, et d'autre part des perspectives intéressantes qu'offrent ce nouveau système expérimental pour l'étude de l'écologie évolutive des maladies à vecteurs. / The evolution of insecticide resistance in mosquitoes threatens our ability to control many-vector-transmitted diseases, thereby raising serious public health issues. Insecticide resistance entails numerous physiological changes in mosquitoes. This thesis investigates whether these physiological changes alter the quality of mosquitoes as vectors of malaria. To address this issue, we developed a new experimental system consisting in the avian malaria parasite Plasmodium relictum SGS1 and its natural vector, the mosquito Culex pipiens. We investigated the impact of two insecticide resistance mechanisms (target site resistance and metabolic resistance) on several mosquito and parasite life history traits relevant for malaria transmission. The effect of different insecticide resistant genes was investigated using both isogenic laboratory mosquito strains (i.e. against a homogeneous genetic background) and sympatric field caught mosquitoes (i.e. under the more realistic, albeit noisier, conditions of a heterogeneous genetic background). We show that insecticide resistance has a pleiotropic effect on several mosquito traits (immunocompetence, longevity, fecundity), whereas it has only a limited effect on Plasmodium development. We discuss, on the one hand, the need to pursue such a multi-factorial approach (combining the mosquito physiology, immunity and behavior) to better understand the impact of insecticide resistance on malaria transmission and, on the other hand, the promising perspectives offered by this new experimental system for studying the evolutionary-ecology of infectious diseases.

Le moustique Aedes albopictus, potentiellement vecteur de virus tels que la dengue, le Chikungunya ou le Zika est présent dans une quarantaine de départements français de métropole. L’expérience de cas et foyers autochtones de dengue et de Chikungunya enregistrés en Europe et en France métropolitaine depuis une dizaine d’années confirment l’intérêt des autorités d’anticiper le risque par l’adoption de stratégies collectives. Ce travail s’appuie sur une ethnographie des interactions entre les agents de la communauté d’agglomération Var-Esterel-Méditerranée et des riverains, ainsi que sur une série d’entretiens semi-directifs réalisés auprès d’acteurs institutionnels et d’administrés de la Ville de Nîmes. A partir d’analyses des discours et des pratiques, ce travail propose une réflexion sur les perceptions de la nuisance, des risques sanitaires associés à Aedes albopictus, ainsi que des mesures mises en œuvre à titre individuel et collectif. Cette thèse entend démontrer en quoi la lutte contre Aedes albopictus et la promotion de la mobilisation sociale à l’échelle institutionnelle locale relèvent moins d’enjeux strictement sanitaires que plus largement politiques et en particulier de priorisation de l’agenda politique local. L’enjeu plus général que nous discutons est de savoir si l’implication institutionnelle locale en matière de lutte contre le moustique tigre est révélatrice d’identités de territoire et préfigure des inégalités territoriales et plus largement sociales en termes d’accès à l’information, de prévention vis-à-vis des risques sanitaires et de qualité de vie des populations. / The mosquito Aedes albopictus, is the potential vector of different viruses, such as dengue, Chikungunya and Zika, and is present in about 40 departments of mainland France. The experience of the cases and the autochthonous clusters of dengue fever and Chikungunya recorded in Europe and in mainland France in the last 10 years confirm the authorities’ interest in anticipating this problem by adopting collective strategies. The work of this thesis is based on the ethnography of the interactions between the local authority agents of the communauté d’agglomération Var-Esterel-Méditerranée and the local residents, as well as on a series of semi-structured interviews with institutional players and citizens of the city of Nîmes. Starting from the analysis of the words and actions, this work proposes an investigation of the perceptions concerning the mosquito nuisance and health risks associated with Aedes albopictus, as well as of the individual and collective measures. This thesis work wants to show how the fight against Aedes albopictus and the promotion of social mobilization at the local scale are less related to strict health issues and more broadly to political issues, particularly the local political agenda priorities. The more general issue we discuss is to understand whether the local institution implication in the fight against tiger mosquitoes reveals local identities and foreshadow local and also more general social inequalities in terms of access to information and prevention of health risks and quality of life of the populations.

Les moustiques sont sources de nuisances et vecteurs d'agents pathogènes majeurs pour l'homme et les animaux. Malgré l'existence de moyens de lutte, la maîtrise de leurs populations reste un enjeu contraint par une connaissance fine de leur dynamique dans l'espace et le temps. Cette thèse vise à identifier les facteurs biotiques et abiotiques qui affectent la dynamique spatio-temporelle de population de moustiques. Une approche intégrative de modélisation dynamique, couplée à l'utilisation d'un système d'information géographique (SIG), d'analyses statistiques et de données d'observation, m'a permis de représenter la dynamique de population de moustiques pour mieux la comprendre et identifier des moyens de lutte efficaces. Un modèle déterministe générique, piloté par le climat, représente le cycle de vie des moustiques sur plusieurs années. Ce modèle appliqué à des espèces d'Anopheles en zone rurale humide (Camargue, France) est cohérent avec les données entomologiques. Il est sensible aux variations de mortalité, développement, sex-ratio et nombre d'oeufs pondus. Il permet d'évaluer des stratégies de lutte ciblant un stade du cycle de vie et une période de l'année. Ayant démontré que la distribution des sites de ponte expliquait pour partie la structuration spatiale des populations, ce facteur et la recherche d'hôtes ont été retenus pour piloter le déplacement des adultes. Une composante spatiale a été intégrée au modèle via la représentation d'un paysage réel et les déplacements sur ce paysage. Les premiers résultats montrent que l'hétérogénéité du paysage et son évolution dans le temps influencent la répartition et l'abondance en moustiques.