A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima α-L-iduronidade (IDUA). Essa deficiência resulta no acúmulo de glicosaminoglicanos levando a diversas manifestações clínicas. A microencapsulação de células recombinantes que superexpressam IDUA tem sido considerada uma estratégia promissora para o tratamento de MPS I. Neste contexto, o presente estudo teve por objetivo a otimização da encapsulação de células BHK (Baby Hamster Kidney) superexpressando IDUA em microcápsulas de alginato revestidas com poli-L-lisina (PLL) utilizando-se um extrusor eletrostático. Em uma primeira etapa, um estudo de otimização das microcápsulas de alginato (MC-A) foi realizado por meio de um desenho experimental do tipo Box-Behnken (software Mini-Tab®) que permitiu avaliar simultaneamente a influência da voltagem (kV), fluxo alginato/células (mL/h) e concentração de alginato (%) sobre o tamanho das microcápsulas e a atividade de IDUA. Após, as microcápsulas foram revestidas sequencialmente com PLL e alginato (MC-APA) com o objetivo de aumentar a sua estabilidade. Nas condições experimentais empregadas, MC-A e MC-APA apresentaram-se monodispersas (span < 1,22) com um diâmetro médio inferior a 350 μm, determinado por difração a laser. O revestimento alterou a morfologia das microcápsulas (microscopia eletrônica de varredura) e a sua resistência mecânica (analisador de textura), sendo observado um aumento de cerca de 6 vezes na força necessária para compressão das mesmas. O revestimento final pelo alginato (MC-APA) parece ter sido parcial de acordo com as análises de infravermelho por transformada de Fourier com refletância atenuada. Em uma última etapa, a atividade enzimática foi avaliada em modelo murino MPS I após implante subcutâneo de MC-APA. Foi observado um aumento significativo da atividade de IDUA na pele, após 30 dias de tratamento. Nas análises histológicas foi observado um infiltrado inflamatório no local da aplicação que não impediu a liberação da enzima nas condições avaliadas. No seu conjunto, esse estudo demonstra a potencialidade das MC-APA para a liberação local de IDUA. / Mucopolysaccharidosis type I (MPS I) is an autosomal recessive disorder caused by the deficiency of α-L-iduronidase (IDUA). This deficiency results in the accumulation of glycosaminoglycans leading to various clinical manifestations. The microencapsulation of recombinant cells overexpressing IDUA has been considered as a promising strategy for the treatment of MPS I. In this context, the present study aimed to optimize the encapsulation of BHK cells overexpressing IDUA in poly-L-lysine (PLL) coated alginate microcapsules using an electrostatic extruder. In a first step, a Box-Behnken experimental design (Mini-Tab® software) was carried out for the optimization of the alginate microcapsules (MC-A), which allowed to evaluate simultaneously the influence of voltage (kV), alginate/cell flow (mL/h) and alginate concentration (%) on the size of the microcapsules and IDUA activity. Thereafter, the microcapsules were sequentially coated with PLL and alginate (MC-APA) in order to increase their stability. In the experimental conditions used, MC-A and MC-APA were monodisperse (span <1.22) with an average diameter of less than 350 μm, determined by laser diffraction. The coating modified microcapsules morphology (scanning electron microscopy) and their mechanical resistance (texture analyzer), being observed a six-fold increase in the required force for their compression. The final alginate coating (MC-APA) appears to have only partially coated the microcapsules, according to the attenuated total reflectance Fourier transform infrared spectroscopy analyses. In a final step, the enzymatic activity was evaluated in a MPS I murine model after subcutaneous implantation of MC-APA. A significant increase in IDUA activity was observed in the skin at 30 days after treatment. Histological analszes revealed an inflammatory infiltrate at the application site, which did not prevent the release of the enzyme under the evaluated conditions. Overall, this study demonstrates the potentiality of MC-APA for the local release of IDUA.

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima α-L-iduronidade (IDUA). Essa deficiência resulta no acúmulo de glicosaminoglicanos levando a diversas manifestações clínicas. A microencapsulação de células recombinantes que superexpressam IDUA tem sido considerada uma estratégia promissora para o tratamento de MPS I. Neste contexto, o presente estudo teve por objetivo a otimização da encapsulação de células BHK (Baby Hamster Kidney) superexpressando IDUA em microcápsulas de alginato revestidas com poli-L-lisina (PLL) utilizando-se um extrusor eletrostático. Em uma primeira etapa, um estudo de otimização das microcápsulas de alginato (MC-A) foi realizado por meio de um desenho experimental do tipo Box-Behnken (software Mini-Tab®) que permitiu avaliar simultaneamente a influência da voltagem (kV), fluxo alginato/células (mL/h) e concentração de alginato (%) sobre o tamanho das microcápsulas e a atividade de IDUA. Após, as microcápsulas foram revestidas sequencialmente com PLL e alginato (MC-APA) com o objetivo de aumentar a sua estabilidade. Nas condições experimentais empregadas, MC-A e MC-APA apresentaram-se monodispersas (span < 1,22) com um diâmetro médio inferior a 350 μm, determinado por difração a laser. O revestimento alterou a morfologia das microcápsulas (microscopia eletrônica de varredura) e a sua resistência mecânica (analisador de textura), sendo observado um aumento de cerca de 6 vezes na força necessária para compressão das mesmas. O revestimento final pelo alginato (MC-APA) parece ter sido parcial de acordo com as análises de infravermelho por transformada de Fourier com refletância atenuada. Em uma última etapa, a atividade enzimática foi avaliada em modelo murino MPS I após implante subcutâneo de MC-APA. Foi observado um aumento significativo da atividade de IDUA na pele, após 30 dias de tratamento. Nas análises histológicas foi observado um infiltrado inflamatório no local da aplicação que não impediu a liberação da enzima nas condições avaliadas. No seu conjunto, esse estudo demonstra a potencialidade das MC-APA para a liberação local de IDUA. / Mucopolysaccharidosis type I (MPS I) is an autosomal recessive disorder caused by the deficiency of α-L-iduronidase (IDUA). This deficiency results in the accumulation of glycosaminoglycans leading to various clinical manifestations. The microencapsulation of recombinant cells overexpressing IDUA has been considered as a promising strategy for the treatment of MPS I. In this context, the present study aimed to optimize the encapsulation of BHK cells overexpressing IDUA in poly-L-lysine (PLL) coated alginate microcapsules using an electrostatic extruder. In a first step, a Box-Behnken experimental design (Mini-Tab® software) was carried out for the optimization of the alginate microcapsules (MC-A), which allowed to evaluate simultaneously the influence of voltage (kV), alginate/cell flow (mL/h) and alginate concentration (%) on the size of the microcapsules and IDUA activity. Thereafter, the microcapsules were sequentially coated with PLL and alginate (MC-APA) in order to increase their stability. In the experimental conditions used, MC-A and MC-APA were monodisperse (span <1.22) with an average diameter of less than 350 μm, determined by laser diffraction. The coating modified microcapsules morphology (scanning electron microscopy) and their mechanical resistance (texture analyzer), being observed a six-fold increase in the required force for their compression. The final alginate coating (MC-APA) appears to have only partially coated the microcapsules, according to the attenuated total reflectance Fourier transform infrared spectroscopy analyses. In a final step, the enzymatic activity was evaluated in a MPS I murine model after subcutaneous implantation of MC-APA. A significant increase in IDUA activity was observed in the skin at 30 days after treatment. Histological analszes revealed an inflammatory infiltrate at the application site, which did not prevent the release of the enzyme under the evaluated conditions. Overall, this study demonstrates the potentiality of MC-APA for the local release of IDUA.

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima α-L-iduronidade (IDUA). Essa deficiência resulta no acúmulo de glicosaminoglicanos levando a diversas manifestações clínicas. A microencapsulação de células recombinantes que superexpressam IDUA tem sido considerada uma estratégia promissora para o tratamento de MPS I. Neste contexto, o presente estudo teve por objetivo a otimização da encapsulação de células BHK (Baby Hamster Kidney) superexpressando IDUA em microcápsulas de alginato revestidas com poli-L-lisina (PLL) utilizando-se um extrusor eletrostático. Em uma primeira etapa, um estudo de otimização das microcápsulas de alginato (MC-A) foi realizado por meio de um desenho experimental do tipo Box-Behnken (software Mini-Tab®) que permitiu avaliar simultaneamente a influência da voltagem (kV), fluxo alginato/células (mL/h) e concentração de alginato (%) sobre o tamanho das microcápsulas e a atividade de IDUA. Após, as microcápsulas foram revestidas sequencialmente com PLL e alginato (MC-APA) com o objetivo de aumentar a sua estabilidade. Nas condições experimentais empregadas, MC-A e MC-APA apresentaram-se monodispersas (span < 1,22) com um diâmetro médio inferior a 350 μm, determinado por difração a laser. O revestimento alterou a morfologia das microcápsulas (microscopia eletrônica de varredura) e a sua resistência mecânica (analisador de textura), sendo observado um aumento de cerca de 6 vezes na força necessária para compressão das mesmas. O revestimento final pelo alginato (MC-APA) parece ter sido parcial de acordo com as análises de infravermelho por transformada de Fourier com refletância atenuada. Em uma última etapa, a atividade enzimática foi avaliada em modelo murino MPS I após implante subcutâneo de MC-APA. Foi observado um aumento significativo da atividade de IDUA na pele, após 30 dias de tratamento. Nas análises histológicas foi observado um infiltrado inflamatório no local da aplicação que não impediu a liberação da enzima nas condições avaliadas. No seu conjunto, esse estudo demonstra a potencialidade das MC-APA para a liberação local de IDUA. / Mucopolysaccharidosis type I (MPS I) is an autosomal recessive disorder caused by the deficiency of α-L-iduronidase (IDUA). This deficiency results in the accumulation of glycosaminoglycans leading to various clinical manifestations. The microencapsulation of recombinant cells overexpressing IDUA has been considered as a promising strategy for the treatment of MPS I. In this context, the present study aimed to optimize the encapsulation of BHK cells overexpressing IDUA in poly-L-lysine (PLL) coated alginate microcapsules using an electrostatic extruder. In a first step, a Box-Behnken experimental design (Mini-Tab® software) was carried out for the optimization of the alginate microcapsules (MC-A), which allowed to evaluate simultaneously the influence of voltage (kV), alginate/cell flow (mL/h) and alginate concentration (%) on the size of the microcapsules and IDUA activity. Thereafter, the microcapsules were sequentially coated with PLL and alginate (MC-APA) in order to increase their stability. In the experimental conditions used, MC-A and MC-APA were monodisperse (span <1.22) with an average diameter of less than 350 μm, determined by laser diffraction. The coating modified microcapsules morphology (scanning electron microscopy) and their mechanical resistance (texture analyzer), being observed a six-fold increase in the required force for their compression. The final alginate coating (MC-APA) appears to have only partially coated the microcapsules, according to the attenuated total reflectance Fourier transform infrared spectroscopy analyses. In a final step, the enzymatic activity was evaluated in a MPS I murine model after subcutaneous implantation of MC-APA. A significant increase in IDUA activity was observed in the skin at 30 days after treatment. Histological analszes revealed an inflammatory infiltrate at the application site, which did not prevent the release of the enzyme under the evaluated conditions. Overall, this study demonstrates the potentiality of MC-APA for the local release of IDUA.

Introdução: As mucopolisaccaridoses tipo I (MPS I), tipo II (MPS II) e tipo VI (MPS VI) são doenças lisossômicas (DL) para as quais está disponível a terapia de reposição enzimática (TRE) com laronidase, idursulfase e galsufase, respectivamente. Objetivo Primário: Analisar a frequência anual de intervenções médicas (número de consultas, internações, cirurgias, exames solicitados, medicamentos prescritos, equipamentos de uso crônico e outras formas de terapia) em uma amostra de pacientes brasileiros com MPS I, II e VI e, desta forma, contribuir para o conhecimento dos aspectos farmacoeconômicos relacionados a essas doenças. Metodologia: Estudo exploratório, retrospectivo, de base hospitalar, baseado em revisão de prontuário, com amostragem por conveniência, e que foi realizado em duas etapas (etapas 1 e 2). Um instrumento específico para a coleta de dados de ambas as etapas foi construído pela equipe do estudo, que é multidisciplinar. Os desfechos de interesse foram as frequências anuais de intervenções médicas (consultas, exames, cirurgias, internações, medicamentos utilizados, outras formas de terapia). A etapa 1 consistiu em estudo pré-experimental, realizado no Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (SGM-HCPA), e que comparou as variáveis de interesse, para o mesmo grupo de pacientes, entre o período pré e pós-TRE. Os critérios de inclusão dessa etapa foram: ter diagnóstico confirmado de MPS I; estar em acompanhamento regular no SGM-HCPA desde o diagnóstico; estar em TRE por pelo menos um ano; e não ter participado de ensaio clínico envolvendo TRE ou ter realizado transplante de células-tronco hematopoiéticas. A etapa 2 foi transversal, multicêntrica (centros incluídos: SGMHCPA, Departamento de Genética Médica da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP, Pontifícia Universidade Católica de Campinas – PUC-Campinas, e Departamento de Pediatria da Universidade Estadual do Rio de Janeiro - UERJ), e comparou as variáveis de interesse entre grupos diferentes de pacientes (aqueles recebendo TRE e aqueles não recebendo TRE). Para essa etapa, foram considerados somente os dados relativos a 2010, sendo os seguintes os critérios de inclusão dos pacientes: ter diagnóstico confirmado de MPS I, II e VI; não estar participando de nenhum ensaio clínico envolvendo TRE ou ter realizado transplante de células-tronco hematopoiéticas; estar em TRE por pelo menos 12 meses antes do início da coleta, ou em acompanhamento por pelo 12 meses antes do início da coleta. Resultados: Etapa 1 - Nove pacientes (graves=3; atenuados=6) com MPS I foram incluídos no estudo, com mediana de idade de diagnóstico de 4,4 anos. Somente o número de cirurgias/ano/paciente foi dependente do tempo de doença (p=0,0004) e da gravidade do fenótipo (p=0,014). Com relação às comparações pré e pós-TRE, as variáveis que apresentaram diferença significativa (média do número/ano/paciente) foram: exames (pré-TRE=10,2+2,7; pós-TRE=22,5+2,1; p=0,005) e internações (pré-TRE=0,05+0,04; pós-TRE=0,30+0,11; p=0,013). Para as demais variáveis, não foi encontrada associação. Etapa 2 - Trinta e quatro pacientes com MPS I (n=12), II (n=17) e VI (n=5) foram incluídos no estudo. Desses, sete não utilizavam TRE (grupo “sem TRE") e 27 faziam uso de tratamento específico (grupo “com TRE"). Não foi encontrada correlação significativa entre tempo de doença e as variáveis estudadas. Considerando a amostra total, foi encontrada diferença entre o grupo “sem TRE” e o grupo “com TRE” em relação à mediana de internações hospitalares e de cirurgias realizadas [1(0-2) vs. 0 (0-1), p=0,015; e 0 (0-2) vs. 0 (0-0), p=0,040, respectivamente]. Para as crianças/adolescentes (<18 anos), não foi encontrada diferença estatística entre os grupos. Os pacientes com comprometimento cognitivo utilizavam mais medicamentos que os demais (p=0,024). Encontrou-se correlação negativa entre as variáveis duração da TRE e número anual de internações (r= -0,504; p=0,007). Discussão/ Conclusões: Este é um dos primeiros estudos a avaliar aspectos relacionados à farmaconomia da TRE para as MPS. De acordo com os resultados obtidos na etapa 2, verifica-se que, desconsiderando-se o custo associado às infusões, o custo do tratamento de pacientes com MPS parece ser menor para aqueles pacientes que utilizam a TRE do que para os pacientes que fazem somente tratamento sintomático. Entretanto, de acordo com a etapa 1 do estudo, a TRE parece não impedir a evolução da doença, pelo menos em relação à MPS I, e, assim, a cada ano de vida do paciente ocorreria um incremento do custo associado ao tratamento. Estudos adicionais, com maior tamanho amostral, deverão ser realizados para confirmar nossos achados. / Introduction: The mucopolysaccharidoses type I (MPS I), II (MPS II) and VI (MPS VI) are lysosomal disorders (LSD) for which enzyme replacement therapy (ERT) with laronidase, idursulfase and galsulfase, respectively, are available. Principal objective: To analyze the annual frequency of medical interventions (number of medical appointments, hospital admissions, surgical procedures, exams performed, medications prescribed, ancillary therapies and the use of medical devices) in a sample of Brazilian patients with MPS I, II and VI, and thus, contribute to the understanding of some pharmacoeconomic aspects related to these diseases. Methodology: Retrospective, exploratory, hospital-based study, based on medical records review, with convenience sampling, which was conducted in two steps (steps 1 and 2). A specific data collection instrument for both steps was designed by the study team, which is multidisciplinary. The chosen outcomes were: annual frequencies of medical interventions (medical appointments, exams, surgical procedures, hospital admissions, medications used and ancillary therapies). Step 1 was a pre-experimental study conducted at the Medical Genetics Service of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (SGM-HCPA), and compared the variables of interest between the pre and post-ERT periods for the same group of patients. The patient inclusion criteria were: a biochemical diagnosis of MPS I and regular follow-up at SGM-HCPA since diagnosis; ERT for at least 1 year; no enrollment in any clinical trials involving ERT, and no history of hematopoietic stem cell transplantation. Step 2 was a cross-sectional and multicentric estudy (Centers included: SGM-HCPA), the Department of Medical Genetics of Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP, Pontifícia Universidade Católica de Campinas - PUC-Campinas, and the Department of Pediatrics at Universidade Estadual do Rio de Janeiro – UERJ, which compared the variables of interest between different groups of patients (those receiving and those not receiving ERT). For this step only data from 2010 were considered. The inclusion patient criteria were: a biochemical diagnosis of MPS I, II or VI; no enrollment in any clinical trials involving ERT, and no history of hematopoietic stem cell transplantation, to be on ERT for at least 12 months before the start of data collection or to undergo regular follow-up for at least 12 months before the start of data collection. Results: Step 1 – Nine MPS I patients (severe=3; attenuated phenotype=6) were included in the study with median age at diagnosis was 4.4 years. Only the number/year/patient of surgeries was found to be dependent on length of disease (p=0.0004) and on severity of phenotype (p=0.014). Regarding pre- and post-ERT comparisons, the variables for which a significant difference was detected (mean number/year/patient) were exams (pre-ERT, 10.2±2.7; post-ERT, 22.5±2.1; p=0.005) and hospital admissions (pre-ERT, 0.05±0.04; post-ERT, 0.30±0.11; p=0.013). For the other variables, no association was found. Step 2: Thirty-four patients with MPS I, II and VI were included (I=12, II=17, VI=5). From them, 27 on ERT (“ERT group”) and 7 receiving supportive care only (“non-ERT group”). There were no significant correlation between length of disease and any of the variables of interest. There were significant between-group differences in the median number of hospital admissions and surgical procedures, both of which were higher in the non-ERT group [1(0-2) vs. 0 (0-1), p=0,015; e 0 (0-2) vs. 0 (0-0), p=0,040, respectively]. There were no significant between-group differences when only children and adolescents (<18 years) were taken into account. Patients with cognitive involvement used more medications than the others (p=0.024). A correlation was detected between time on ERT and the hospital admissions variable (r= -0.504; p=0.007). Discussion/conclusions: This was one of the first studies to evaluate aspects related to pharmacoeconomics of ERT for MPS. According to the results of step 2, and not acknowledging the costs associated with recombinant enzyme infusions, patients with MPS who undergo ERT generate less cost to SUS than patients on symptomatic treatment. On the other hand, according to the results of step 1, ERT seems not to stop the disease progress, at least in respect to MPS I, and thus, for each year of a patient life occurred an increase in cost associated with treatment. Additional studies with larger sample size are needed to confirm our findings.

Introdução: A mucopolissacaridose tipo I é comumente classificada em três síndromes clínicas (Hurler, Hurler-Scheie e Scheie), de acordo com a gravidade do fenótipo. Devido à alta heterogeneidade da doença e à sobreposição de sintomas em pacientes, alguns autores consideram esta forma de classificação ultrapassada e defendem que a doença apresenta um espectro fenotípico mais amplo. Para tanto, seria muito útil o desenvolvimento de novas ferramentas que possam contribuir para uma melhor classificação dos pacientes. Objetivo: Avaliar um novo instrumento para a classificação fenotípica da MPS I e verificar a correlação dos resultados obtidos com o mesmo com as características bioquímicas e moleculares dos pacientes avaliados. Materiais e Método: Um instrumento elaborado por um grupo de especialistas foi por nós adaptado para avaliar a gravidade do fenótipo ao diagnóstico de 43 pacientes brasileiros com MPS I. Uma nota de zero a 14 foi obtida com a aplicação deste instrumento pela avaliação da presença ou ausência dos seguintes sinais e sintomas ao diagnóstico: atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e/ou declínio cognitivo, rigidez articular/artropatia/contraturas articulares, cifose, disostose multiplex, macrocefalia e bossa frontal. Os pacientes incluídos foram também avaliados em relação aos mesmos parâmetros do instrumento e quanto ao seu fenótipo por três geneticistas com reconhecida experiência com essa doença. Dados bioquímicos e moleculares também foram utilizados para comparação com os resultados da aplicação do instrumento. Resultados: Os pontos de corte com melhor balanço de sensibilidade e especificidade encontrados a partir da aplicação do instrumento e a partir da avaliação dos geneticistas foram, respectivamente 7 e 9. Os parâmetros do instrumento para os quais foi observada diferença estatisticamente significativa foram atraso do desenvolvimento neuropsicomotor/declínio cognitivo (entre o fenótipo Hurler e os fenótipos Hurler-Scheie e Scheie) e disostose múltipla (entre os fenótipos Hurler e Scheie). Não foi observada correlação entre a nota obtida no instrumento e os valores de GAGs urinários, nos diferentes fenótipos. A maior parte dos pacientes com mutações sem sentido foi classificada como grave, tanto a partir do instrumento quanto pela avaliação dos geneticistas. Conclusões: Os pontos de corte encontrados podem ser úteis para a classificação dos pacientes em dois grupos distintos – grave e atenuado. O atraso no dsenvolvimento neuropsicomotor/declínio cognitivo e a disostose múltipla são achados importantes para predizer a gravidade da doença. Mutações sem sentido parecem determinar o fenótipo mais grave da síndrome. Não foi possível distinguir os diferentes fenótipos a partir dos valores de GAGs na urina. A ferramenta desenvolvida parece ser útil para auxiliar na classificação da gravidade da MPS I, mas é recomendável sua aplicação em um número maior de pacientes para melhor dimensionar sua potencial aplicação. / Introduction: Mucopolysaccharidosis type I is usually classified into three clinical syndromes (Hurler, Hurler-Scheie and Scheie) according to the severity of the phenotypic expression. Some authors believe this classification is not accurate because of disease variation and overlapping findings in some patients, and suggest that its phenotypic spectrum is wider. With this view, it would be useful the development of new tools which could contribute to a better classification of patients. Objective: To evaluate a new tool the phenotypic classification of MPS I and investigate whether the results obtained are correlated with biochemical and molecular characteristics of the patients. Material and methods: A tool developed by a group of specialists was adapted by us for the evaluation of the phenotypic severity at diagnosis in 43 Brazilian patients with MPS I. A score of zero to 14 was obtained using this tool, which evaluated presence or absence of the following signs and symptoms: delay in neurological and psychomotor development and cognitive decline; joint stiffness, arthropathy and joint contractures; kyphosis; dysostosis multiplex; macrocephaly; and frontal bossing. The same patients had the same parameters evaluated by three MDs with expertise in MPS who also provided their impression about the phenotype. Biochemical and molecular findings were also compared with the results obtained in the proposed tool. Results: The cut-off points with better balance of sensitivity and specificity found with the use of the tool and according to the experts' evaluations were 7 and 9, respectively. The tool parameters with statistically significant differences were neurological and psychomotor development delay and cognitive decline (when the Hurler phenotype was compared with the Hurler-Scheie and Scheie phenotypes), and dysostosis multiplex (for the comparison between the Hurler and Scheie phenotypes). There was no correlation between the scores obtained when using the tool and the urinary GAG values across the different phenotypes. Most patients with nonsense mutations were classified as severe according to the tool scores and to the experts’ evaluations. Conclusions: The cut-off points found in this study may be useful for the classification of patients into two distinct groups - severe and attenuated. Neurological and psychomotor developmental delay and cognitive decline, as well as dysostosis multiplex, are important findings to predict disease severity. Nonsense mutations seem to determine the most severe syndrome phenotype. The urinary GAG values do not allow differentiating the different phenotypes. The tool developed seems to be useful to help in the classification of the severity of MPS I, but it would be advisable its application in a larger number of patients to better evaluate its potential application.

Introdução: As mucopolisaccaridoses tipo I (MPS I), tipo II (MPS II) e tipo VI (MPS VI) são doenças lisossômicas (DL) para as quais está disponível a terapia de reposição enzimática (TRE) com laronidase, idursulfase e galsufase, respectivamente. Objetivo Primário: Analisar a frequência anual de intervenções médicas (número de consultas, internações, cirurgias, exames solicitados, medicamentos prescritos, equipamentos de uso crônico e outras formas de terapia) em uma amostra de pacientes brasileiros com MPS I, II e VI e, desta forma, contribuir para o conhecimento dos aspectos farmacoeconômicos relacionados a essas doenças. Metodologia: Estudo exploratório, retrospectivo, de base hospitalar, baseado em revisão de prontuário, com amostragem por conveniência, e que foi realizado em duas etapas (etapas 1 e 2). Um instrumento específico para a coleta de dados de ambas as etapas foi construído pela equipe do estudo, que é multidisciplinar. Os desfechos de interesse foram as frequências anuais de intervenções médicas (consultas, exames, cirurgias, internações, medicamentos utilizados, outras formas de terapia). A etapa 1 consistiu em estudo pré-experimental, realizado no Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (SGM-HCPA), e que comparou as variáveis de interesse, para o mesmo grupo de pacientes, entre o período pré e pós-TRE. Os critérios de inclusão dessa etapa foram: ter diagnóstico confirmado de MPS I; estar em acompanhamento regular no SGM-HCPA desde o diagnóstico; estar em TRE por pelo menos um ano; e não ter participado de ensaio clínico envolvendo TRE ou ter realizado transplante de células-tronco hematopoiéticas. A etapa 2 foi transversal, multicêntrica (centros incluídos: SGMHCPA, Departamento de Genética Médica da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP, Pontifícia Universidade Católica de Campinas – PUC-Campinas, e Departamento de Pediatria da Universidade Estadual do Rio de Janeiro - UERJ), e comparou as variáveis de interesse entre grupos diferentes de pacientes (aqueles recebendo TRE e aqueles não recebendo TRE). Para essa etapa, foram considerados somente os dados relativos a 2010, sendo os seguintes os critérios de inclusão dos pacientes: ter diagnóstico confirmado de MPS I, II e VI; não estar participando de nenhum ensaio clínico envolvendo TRE ou ter realizado transplante de células-tronco hematopoiéticas; estar em TRE por pelo menos 12 meses antes do início da coleta, ou em acompanhamento por pelo 12 meses antes do início da coleta. Resultados: Etapa 1 - Nove pacientes (graves=3; atenuados=6) com MPS I foram incluídos no estudo, com mediana de idade de diagnóstico de 4,4 anos. Somente o número de cirurgias/ano/paciente foi dependente do tempo de doença (p=0,0004) e da gravidade do fenótipo (p=0,014). Com relação às comparações pré e pós-TRE, as variáveis que apresentaram diferença significativa (média do número/ano/paciente) foram: exames (pré-TRE=10,2+2,7; pós-TRE=22,5+2,1; p=0,005) e internações (pré-TRE=0,05+0,04; pós-TRE=0,30+0,11; p=0,013). Para as demais variáveis, não foi encontrada associação. Etapa 2 - Trinta e quatro pacientes com MPS I (n=12), II (n=17) e VI (n=5) foram incluídos no estudo. Desses, sete não utilizavam TRE (grupo “sem TRE") e 27 faziam uso de tratamento específico (grupo “com TRE"). Não foi encontrada correlação significativa entre tempo de doença e as variáveis estudadas. Considerando a amostra total, foi encontrada diferença entre o grupo “sem TRE” e o grupo “com TRE” em relação à mediana de internações hospitalares e de cirurgias realizadas [1(0-2) vs. 0 (0-1), p=0,015; e 0 (0-2) vs. 0 (0-0), p=0,040, respectivamente]. Para as crianças/adolescentes (<18 anos), não foi encontrada diferença estatística entre os grupos. Os pacientes com comprometimento cognitivo utilizavam mais medicamentos que os demais (p=0,024). Encontrou-se correlação negativa entre as variáveis duração da TRE e número anual de internações (r= -0,504; p=0,007). Discussão/ Conclusões: Este é um dos primeiros estudos a avaliar aspectos relacionados à farmaconomia da TRE para as MPS. De acordo com os resultados obtidos na etapa 2, verifica-se que, desconsiderando-se o custo associado às infusões, o custo do tratamento de pacientes com MPS parece ser menor para aqueles pacientes que utilizam a TRE do que para os pacientes que fazem somente tratamento sintomático. Entretanto, de acordo com a etapa 1 do estudo, a TRE parece não impedir a evolução da doença, pelo menos em relação à MPS I, e, assim, a cada ano de vida do paciente ocorreria um incremento do custo associado ao tratamento. Estudos adicionais, com maior tamanho amostral, deverão ser realizados para confirmar nossos achados. / Introduction: The mucopolysaccharidoses type I (MPS I), II (MPS II) and VI (MPS VI) are lysosomal disorders (LSD) for which enzyme replacement therapy (ERT) with laronidase, idursulfase and galsulfase, respectively, are available. Principal objective: To analyze the annual frequency of medical interventions (number of medical appointments, hospital admissions, surgical procedures, exams performed, medications prescribed, ancillary therapies and the use of medical devices) in a sample of Brazilian patients with MPS I, II and VI, and thus, contribute to the understanding of some pharmacoeconomic aspects related to these diseases. Methodology: Retrospective, exploratory, hospital-based study, based on medical records review, with convenience sampling, which was conducted in two steps (steps 1 and 2). A specific data collection instrument for both steps was designed by the study team, which is multidisciplinary. The chosen outcomes were: annual frequencies of medical interventions (medical appointments, exams, surgical procedures, hospital admissions, medications used and ancillary therapies). Step 1 was a pre-experimental study conducted at the Medical Genetics Service of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (SGM-HCPA), and compared the variables of interest between the pre and post-ERT periods for the same group of patients. The patient inclusion criteria were: a biochemical diagnosis of MPS I and regular follow-up at SGM-HCPA since diagnosis; ERT for at least 1 year; no enrollment in any clinical trials involving ERT, and no history of hematopoietic stem cell transplantation. Step 2 was a cross-sectional and multicentric estudy (Centers included: SGM-HCPA), the Department of Medical Genetics of Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP, Pontifícia Universidade Católica de Campinas - PUC-Campinas, and the Department of Pediatrics at Universidade Estadual do Rio de Janeiro – UERJ, which compared the variables of interest between different groups of patients (those receiving and those not receiving ERT). For this step only data from 2010 were considered. The inclusion patient criteria were: a biochemical diagnosis of MPS I, II or VI; no enrollment in any clinical trials involving ERT, and no history of hematopoietic stem cell transplantation, to be on ERT for at least 12 months before the start of data collection or to undergo regular follow-up for at least 12 months before the start of data collection. Results: Step 1 – Nine MPS I patients (severe=3; attenuated phenotype=6) were included in the study with median age at diagnosis was 4.4 years. Only the number/year/patient of surgeries was found to be dependent on length of disease (p=0.0004) and on severity of phenotype (p=0.014). Regarding pre- and post-ERT comparisons, the variables for which a significant difference was detected (mean number/year/patient) were exams (pre-ERT, 10.2±2.7; post-ERT, 22.5±2.1; p=0.005) and hospital admissions (pre-ERT, 0.05±0.04; post-ERT, 0.30±0.11; p=0.013). For the other variables, no association was found. Step 2: Thirty-four patients with MPS I, II and VI were included (I=12, II=17, VI=5). From them, 27 on ERT (“ERT group”) and 7 receiving supportive care only (“non-ERT group”). There were no significant correlation between length of disease and any of the variables of interest. There were significant between-group differences in the median number of hospital admissions and surgical procedures, both of which were higher in the non-ERT group [1(0-2) vs. 0 (0-1), p=0,015; e 0 (0-2) vs. 0 (0-0), p=0,040, respectively]. There were no significant between-group differences when only children and adolescents (<18 years) were taken into account. Patients with cognitive involvement used more medications than the others (p=0.024). A correlation was detected between time on ERT and the hospital admissions variable (r= -0.504; p=0.007). Discussion/conclusions: This was one of the first studies to evaluate aspects related to pharmacoeconomics of ERT for MPS. According to the results of step 2, and not acknowledging the costs associated with recombinant enzyme infusions, patients with MPS who undergo ERT generate less cost to SUS than patients on symptomatic treatment. On the other hand, according to the results of step 1, ERT seems not to stop the disease progress, at least in respect to MPS I, and thus, for each year of a patient life occurred an increase in cost associated with treatment. Additional studies with larger sample size are needed to confirm our findings.

Introdução: As mucopolisaccaridoses tipo I (MPS I), tipo II (MPS II) e tipo VI (MPS VI) são doenças lisossômicas (DL) para as quais está disponível a terapia de reposição enzimática (TRE) com laronidase, idursulfase e galsufase, respectivamente. Objetivo Primário: Analisar a frequência anual de intervenções médicas (número de consultas, internações, cirurgias, exames solicitados, medicamentos prescritos, equipamentos de uso crônico e outras formas de terapia) em uma amostra de pacientes brasileiros com MPS I, II e VI e, desta forma, contribuir para o conhecimento dos aspectos farmacoeconômicos relacionados a essas doenças. Metodologia: Estudo exploratório, retrospectivo, de base hospitalar, baseado em revisão de prontuário, com amostragem por conveniência, e que foi realizado em duas etapas (etapas 1 e 2). Um instrumento específico para a coleta de dados de ambas as etapas foi construído pela equipe do estudo, que é multidisciplinar. Os desfechos de interesse foram as frequências anuais de intervenções médicas (consultas, exames, cirurgias, internações, medicamentos utilizados, outras formas de terapia). A etapa 1 consistiu em estudo pré-experimental, realizado no Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (SGM-HCPA), e que comparou as variáveis de interesse, para o mesmo grupo de pacientes, entre o período pré e pós-TRE. Os critérios de inclusão dessa etapa foram: ter diagnóstico confirmado de MPS I; estar em acompanhamento regular no SGM-HCPA desde o diagnóstico; estar em TRE por pelo menos um ano; e não ter participado de ensaio clínico envolvendo TRE ou ter realizado transplante de células-tronco hematopoiéticas. A etapa 2 foi transversal, multicêntrica (centros incluídos: SGMHCPA, Departamento de Genética Médica da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP, Pontifícia Universidade Católica de Campinas – PUC-Campinas, e Departamento de Pediatria da Universidade Estadual do Rio de Janeiro - UERJ), e comparou as variáveis de interesse entre grupos diferentes de pacientes (aqueles recebendo TRE e aqueles não recebendo TRE). Para essa etapa, foram considerados somente os dados relativos a 2010, sendo os seguintes os critérios de inclusão dos pacientes: ter diagnóstico confirmado de MPS I, II e VI; não estar participando de nenhum ensaio clínico envolvendo TRE ou ter realizado transplante de células-tronco hematopoiéticas; estar em TRE por pelo menos 12 meses antes do início da coleta, ou em acompanhamento por pelo 12 meses antes do início da coleta. Resultados: Etapa 1 - Nove pacientes (graves=3; atenuados=6) com MPS I foram incluídos no estudo, com mediana de idade de diagnóstico de 4,4 anos. Somente o número de cirurgias/ano/paciente foi dependente do tempo de doença (p=0,0004) e da gravidade do fenótipo (p=0,014). Com relação às comparações pré e pós-TRE, as variáveis que apresentaram diferença significativa (média do número/ano/paciente) foram: exames (pré-TRE=10,2+2,7; pós-TRE=22,5+2,1; p=0,005) e internações (pré-TRE=0,05+0,04; pós-TRE=0,30+0,11; p=0,013). Para as demais variáveis, não foi encontrada associação. Etapa 2 - Trinta e quatro pacientes com MPS I (n=12), II (n=17) e VI (n=5) foram incluídos no estudo. Desses, sete não utilizavam TRE (grupo “sem TRE") e 27 faziam uso de tratamento específico (grupo “com TRE"). Não foi encontrada correlação significativa entre tempo de doença e as variáveis estudadas. Considerando a amostra total, foi encontrada diferença entre o grupo “sem TRE” e o grupo “com TRE” em relação à mediana de internações hospitalares e de cirurgias realizadas [1(0-2) vs. 0 (0-1), p=0,015; e 0 (0-2) vs. 0 (0-0), p=0,040, respectivamente]. Para as crianças/adolescentes (<18 anos), não foi encontrada diferença estatística entre os grupos. Os pacientes com comprometimento cognitivo utilizavam mais medicamentos que os demais (p=0,024). Encontrou-se correlação negativa entre as variáveis duração da TRE e número anual de internações (r= -0,504; p=0,007). Discussão/ Conclusões: Este é um dos primeiros estudos a avaliar aspectos relacionados à farmaconomia da TRE para as MPS. De acordo com os resultados obtidos na etapa 2, verifica-se que, desconsiderando-se o custo associado às infusões, o custo do tratamento de pacientes com MPS parece ser menor para aqueles pacientes que utilizam a TRE do que para os pacientes que fazem somente tratamento sintomático. Entretanto, de acordo com a etapa 1 do estudo, a TRE parece não impedir a evolução da doença, pelo menos em relação à MPS I, e, assim, a cada ano de vida do paciente ocorreria um incremento do custo associado ao tratamento. Estudos adicionais, com maior tamanho amostral, deverão ser realizados para confirmar nossos achados. / Introduction: The mucopolysaccharidoses type I (MPS I), II (MPS II) and VI (MPS VI) are lysosomal disorders (LSD) for which enzyme replacement therapy (ERT) with laronidase, idursulfase and galsulfase, respectively, are available. Principal objective: To analyze the annual frequency of medical interventions (number of medical appointments, hospital admissions, surgical procedures, exams performed, medications prescribed, ancillary therapies and the use of medical devices) in a sample of Brazilian patients with MPS I, II and VI, and thus, contribute to the understanding of some pharmacoeconomic aspects related to these diseases. Methodology: Retrospective, exploratory, hospital-based study, based on medical records review, with convenience sampling, which was conducted in two steps (steps 1 and 2). A specific data collection instrument for both steps was designed by the study team, which is multidisciplinary. The chosen outcomes were: annual frequencies of medical interventions (medical appointments, exams, surgical procedures, hospital admissions, medications used and ancillary therapies). Step 1 was a pre-experimental study conducted at the Medical Genetics Service of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (SGM-HCPA), and compared the variables of interest between the pre and post-ERT periods for the same group of patients. The patient inclusion criteria were: a biochemical diagnosis of MPS I and regular follow-up at SGM-HCPA since diagnosis; ERT for at least 1 year; no enrollment in any clinical trials involving ERT, and no history of hematopoietic stem cell transplantation. Step 2 was a cross-sectional and multicentric estudy (Centers included: SGM-HCPA), the Department of Medical Genetics of Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP, Pontifícia Universidade Católica de Campinas - PUC-Campinas, and the Department of Pediatrics at Universidade Estadual do Rio de Janeiro – UERJ, which compared the variables of interest between different groups of patients (those receiving and those not receiving ERT). For this step only data from 2010 were considered. The inclusion patient criteria were: a biochemical diagnosis of MPS I, II or VI; no enrollment in any clinical trials involving ERT, and no history of hematopoietic stem cell transplantation, to be on ERT for at least 12 months before the start of data collection or to undergo regular follow-up for at least 12 months before the start of data collection. Results: Step 1 – Nine MPS I patients (severe=3; attenuated phenotype=6) were included in the study with median age at diagnosis was 4.4 years. Only the number/year/patient of surgeries was found to be dependent on length of disease (p=0.0004) and on severity of phenotype (p=0.014). Regarding pre- and post-ERT comparisons, the variables for which a significant difference was detected (mean number/year/patient) were exams (pre-ERT, 10.2±2.7; post-ERT, 22.5±2.1; p=0.005) and hospital admissions (pre-ERT, 0.05±0.04; post-ERT, 0.30±0.11; p=0.013). For the other variables, no association was found. Step 2: Thirty-four patients with MPS I, II and VI were included (I=12, II=17, VI=5). From them, 27 on ERT (“ERT group”) and 7 receiving supportive care only (“non-ERT group”). There were no significant correlation between length of disease and any of the variables of interest. There were significant between-group differences in the median number of hospital admissions and surgical procedures, both of which were higher in the non-ERT group [1(0-2) vs. 0 (0-1), p=0,015; e 0 (0-2) vs. 0 (0-0), p=0,040, respectively]. There were no significant between-group differences when only children and adolescents (<18 years) were taken into account. Patients with cognitive involvement used more medications than the others (p=0.024). A correlation was detected between time on ERT and the hospital admissions variable (r= -0.504; p=0.007). Discussion/conclusions: This was one of the first studies to evaluate aspects related to pharmacoeconomics of ERT for MPS. According to the results of step 2, and not acknowledging the costs associated with recombinant enzyme infusions, patients with MPS who undergo ERT generate less cost to SUS than patients on symptomatic treatment. On the other hand, according to the results of step 1, ERT seems not to stop the disease progress, at least in respect to MPS I, and thus, for each year of a patient life occurred an increase in cost associated with treatment. Additional studies with larger sample size are needed to confirm our findings.

Introdução: A mucopolissacaridose tipo I é comumente classificada em três síndromes clínicas (Hurler, Hurler-Scheie e Scheie), de acordo com a gravidade do fenótipo. Devido à alta heterogeneidade da doença e à sobreposição de sintomas em pacientes, alguns autores consideram esta forma de classificação ultrapassada e defendem que a doença apresenta um espectro fenotípico mais amplo. Para tanto, seria muito útil o desenvolvimento de novas ferramentas que possam contribuir para uma melhor classificação dos pacientes. Objetivo: Avaliar um novo instrumento para a classificação fenotípica da MPS I e verificar a correlação dos resultados obtidos com o mesmo com as características bioquímicas e moleculares dos pacientes avaliados. Materiais e Método: Um instrumento elaborado por um grupo de especialistas foi por nós adaptado para avaliar a gravidade do fenótipo ao diagnóstico de 43 pacientes brasileiros com MPS I. Uma nota de zero a 14 foi obtida com a aplicação deste instrumento pela avaliação da presença ou ausência dos seguintes sinais e sintomas ao diagnóstico: atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e/ou declínio cognitivo, rigidez articular/artropatia/contraturas articulares, cifose, disostose multiplex, macrocefalia e bossa frontal. Os pacientes incluídos foram também avaliados em relação aos mesmos parâmetros do instrumento e quanto ao seu fenótipo por três geneticistas com reconhecida experiência com essa doença. Dados bioquímicos e moleculares também foram utilizados para comparação com os resultados da aplicação do instrumento. Resultados: Os pontos de corte com melhor balanço de sensibilidade e especificidade encontrados a partir da aplicação do instrumento e a partir da avaliação dos geneticistas foram, respectivamente 7 e 9. Os parâmetros do instrumento para os quais foi observada diferença estatisticamente significativa foram atraso do desenvolvimento neuropsicomotor/declínio cognitivo (entre o fenótipo Hurler e os fenótipos Hurler-Scheie e Scheie) e disostose múltipla (entre os fenótipos Hurler e Scheie). Não foi observada correlação entre a nota obtida no instrumento e os valores de GAGs urinários, nos diferentes fenótipos. A maior parte dos pacientes com mutações sem sentido foi classificada como grave, tanto a partir do instrumento quanto pela avaliação dos geneticistas. Conclusões: Os pontos de corte encontrados podem ser úteis para a classificação dos pacientes em dois grupos distintos – grave e atenuado. O atraso no dsenvolvimento neuropsicomotor/declínio cognitivo e a disostose múltipla são achados importantes para predizer a gravidade da doença. Mutações sem sentido parecem determinar o fenótipo mais grave da síndrome. Não foi possível distinguir os diferentes fenótipos a partir dos valores de GAGs na urina. A ferramenta desenvolvida parece ser útil para auxiliar na classificação da gravidade da MPS I, mas é recomendável sua aplicação em um número maior de pacientes para melhor dimensionar sua potencial aplicação. / Introduction: Mucopolysaccharidosis type I is usually classified into three clinical syndromes (Hurler, Hurler-Scheie and Scheie) according to the severity of the phenotypic expression. Some authors believe this classification is not accurate because of disease variation and overlapping findings in some patients, and suggest that its phenotypic spectrum is wider. With this view, it would be useful the development of new tools which could contribute to a better classification of patients. Objective: To evaluate a new tool the phenotypic classification of MPS I and investigate whether the results obtained are correlated with biochemical and molecular characteristics of the patients. Material and methods: A tool developed by a group of specialists was adapted by us for the evaluation of the phenotypic severity at diagnosis in 43 Brazilian patients with MPS I. A score of zero to 14 was obtained using this tool, which evaluated presence or absence of the following signs and symptoms: delay in neurological and psychomotor development and cognitive decline; joint stiffness, arthropathy and joint contractures; kyphosis; dysostosis multiplex; macrocephaly; and frontal bossing. The same patients had the same parameters evaluated by three MDs with expertise in MPS who also provided their impression about the phenotype. Biochemical and molecular findings were also compared with the results obtained in the proposed tool. Results: The cut-off points with better balance of sensitivity and specificity found with the use of the tool and according to the experts' evaluations were 7 and 9, respectively. The tool parameters with statistically significant differences were neurological and psychomotor development delay and cognitive decline (when the Hurler phenotype was compared with the Hurler-Scheie and Scheie phenotypes), and dysostosis multiplex (for the comparison between the Hurler and Scheie phenotypes). There was no correlation between the scores obtained when using the tool and the urinary GAG values across the different phenotypes. Most patients with nonsense mutations were classified as severe according to the tool scores and to the experts’ evaluations. Conclusions: The cut-off points found in this study may be useful for the classification of patients into two distinct groups - severe and attenuated. Neurological and psychomotor developmental delay and cognitive decline, as well as dysostosis multiplex, are important findings to predict disease severity. Nonsense mutations seem to determine the most severe syndrome phenotype. The urinary GAG values do not allow differentiating the different phenotypes. The tool developed seems to be useful to help in the classification of the severity of MPS I, but it would be advisable its application in a larger number of patients to better evaluate its potential application.

Introdução: A mucopolissacaridose tipo I é comumente classificada em três síndromes clínicas (Hurler, Hurler-Scheie e Scheie), de acordo com a gravidade do fenótipo. Devido à alta heterogeneidade da doença e à sobreposição de sintomas em pacientes, alguns autores consideram esta forma de classificação ultrapassada e defendem que a doença apresenta um espectro fenotípico mais amplo. Para tanto, seria muito útil o desenvolvimento de novas ferramentas que possam contribuir para uma melhor classificação dos pacientes. Objetivo: Avaliar um novo instrumento para a classificação fenotípica da MPS I e verificar a correlação dos resultados obtidos com o mesmo com as características bioquímicas e moleculares dos pacientes avaliados. Materiais e Método: Um instrumento elaborado por um grupo de especialistas foi por nós adaptado para avaliar a gravidade do fenótipo ao diagnóstico de 43 pacientes brasileiros com MPS I. Uma nota de zero a 14 foi obtida com a aplicação deste instrumento pela avaliação da presença ou ausência dos seguintes sinais e sintomas ao diagnóstico: atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e/ou declínio cognitivo, rigidez articular/artropatia/contraturas articulares, cifose, disostose multiplex, macrocefalia e bossa frontal. Os pacientes incluídos foram também avaliados em relação aos mesmos parâmetros do instrumento e quanto ao seu fenótipo por três geneticistas com reconhecida experiência com essa doença. Dados bioquímicos e moleculares também foram utilizados para comparação com os resultados da aplicação do instrumento. Resultados: Os pontos de corte com melhor balanço de sensibilidade e especificidade encontrados a partir da aplicação do instrumento e a partir da avaliação dos geneticistas foram, respectivamente 7 e 9. Os parâmetros do instrumento para os quais foi observada diferença estatisticamente significativa foram atraso do desenvolvimento neuropsicomotor/declínio cognitivo (entre o fenótipo Hurler e os fenótipos Hurler-Scheie e Scheie) e disostose múltipla (entre os fenótipos Hurler e Scheie). Não foi observada correlação entre a nota obtida no instrumento e os valores de GAGs urinários, nos diferentes fenótipos. A maior parte dos pacientes com mutações sem sentido foi classificada como grave, tanto a partir do instrumento quanto pela avaliação dos geneticistas. Conclusões: Os pontos de corte encontrados podem ser úteis para a classificação dos pacientes em dois grupos distintos – grave e atenuado. O atraso no dsenvolvimento neuropsicomotor/declínio cognitivo e a disostose múltipla são achados importantes para predizer a gravidade da doença. Mutações sem sentido parecem determinar o fenótipo mais grave da síndrome. Não foi possível distinguir os diferentes fenótipos a partir dos valores de GAGs na urina. A ferramenta desenvolvida parece ser útil para auxiliar na classificação da gravidade da MPS I, mas é recomendável sua aplicação em um número maior de pacientes para melhor dimensionar sua potencial aplicação. / Introduction: Mucopolysaccharidosis type I is usually classified into three clinical syndromes (Hurler, Hurler-Scheie and Scheie) according to the severity of the phenotypic expression. Some authors believe this classification is not accurate because of disease variation and overlapping findings in some patients, and suggest that its phenotypic spectrum is wider. With this view, it would be useful the development of new tools which could contribute to a better classification of patients. Objective: To evaluate a new tool the phenotypic classification of MPS I and investigate whether the results obtained are correlated with biochemical and molecular characteristics of the patients. Material and methods: A tool developed by a group of specialists was adapted by us for the evaluation of the phenotypic severity at diagnosis in 43 Brazilian patients with MPS I. A score of zero to 14 was obtained using this tool, which evaluated presence or absence of the following signs and symptoms: delay in neurological and psychomotor development and cognitive decline; joint stiffness, arthropathy and joint contractures; kyphosis; dysostosis multiplex; macrocephaly; and frontal bossing. The same patients had the same parameters evaluated by three MDs with expertise in MPS who also provided their impression about the phenotype. Biochemical and molecular findings were also compared with the results obtained in the proposed tool. Results: The cut-off points with better balance of sensitivity and specificity found with the use of the tool and according to the experts' evaluations were 7 and 9, respectively. The tool parameters with statistically significant differences were neurological and psychomotor development delay and cognitive decline (when the Hurler phenotype was compared with the Hurler-Scheie and Scheie phenotypes), and dysostosis multiplex (for the comparison between the Hurler and Scheie phenotypes). There was no correlation between the scores obtained when using the tool and the urinary GAG values across the different phenotypes. Most patients with nonsense mutations were classified as severe according to the tool scores and to the experts’ evaluations. Conclusions: The cut-off points found in this study may be useful for the classification of patients into two distinct groups - severe and attenuated. Neurological and psychomotor developmental delay and cognitive decline, as well as dysostosis multiplex, are important findings to predict disease severity. Nonsense mutations seem to determine the most severe syndrome phenotype. The urinary GAG values do not allow differentiating the different phenotypes. The tool developed seems to be useful to help in the classification of the severity of MPS I, but it would be advisable its application in a larger number of patients to better evaluate its potential application.