Zusammenfassung: Im Hinblick auf eine medikamentöse Behandlung der Harninkontinenz ist die Entwicklung neuartiger, selektiv und damit nebenwirkungsreduzierter, am Muscarin-M3-Rezeptor wirkender Therapeutika ein wichtiges Ziel der Pharmaforschung. An verschiedenen stickstoffhaltigen und stickstofffreien Esterderivaten der 2,2-Diphenylessigsäure (Alkyl-, Cycloalkyl, Aminoalkyl- und Piperidinylester) wurden über die Generierung von Enolatstrukturen mit Hilfe metallorganischer Verbindungen systematisch elektrophile Additionsreaktionen mit einer breiten Palette von Alkyl- und Acylhalogeniden, Acylcyaniden sowie Carbonylverbindungen durchgeführt. Durch Variation von Lösungsmittel, verwendeter Base sowie Änderungen in der Struktur von Elektrophil und Substrat konnten neue Erkenntnisse bezüglich der Reaktivität und Regioselektivität dieser sterisch gehinderten Esterenolate gewonnen werden. Die experimentellen Ergebnisse konnten durch Röntgenkristallstrukturanalysen sowie semiempirische Berechnungen bestätigt werden. / abstract: The development of new M3-selective muscarinic antagonists for use in therapy of urinary incontinence is an important goal of drug research. This thesis describes investigations of synthesis and reactivity of ester enolates of diphenylacetic acid derivatives, which are intermediates in the synthesis of anticholinergic agents. A series of aliphatic, cycloaliphatic , aminoalkyl and piperidinyl esters were prepared using lithium alkyles and / or grignard compounds followed by addition of various electrophiles such as acid chlorides, aldehydes, ketones or alkylating reagents. Studies involving variations of solvents and bases and modifications of substrate and electrophile structure have lead to new information about reactivity of these sterically hindered ester enolates. The experimental results were confirmed by x-ray analysis and semiempirical calculations.

Basische Benzilsäureester stellen mit ihrer ausgeprägten anticholinergen Wirksamkeit potenzielle Arzneistoffe zur Behandlung der Harninkontinenz, der Ulkuserkrankung und des Morbus Parkinson dar. Von besonderem Interesse sind Benzilsäurevertreter, die neben anticholinergen auch dopaminerge Effekte aufweisen. Wegen ihrer dualistischen Wirkung könnten sie eine neue Klasse von Antiparkinsonica begründen. Aufgrund der vielfältigen Funktionen von Muscarinrezeptoren treten bei wenig selektiv wirksamen Arzneistoffen atropinartige Nebenwirkungen auf. Mit der Entwicklung von Verbindungen, die eine erhöhte muscarinerge Subtypenselektivität besitzen, lassen sich Nebenwirkungen reduzieren. Ziel der Arbeit war eine Wirkungsoptimierung chiraler N-Methyl-4-piperidyl benzilate durch Variation von stereochemischen Parametern und Einführen elektronisch verschiedenartiger Substituenten in die aromatischen Ringe. In Radioligand-Bindungsstudien an M1- bis M3-Rezeptoren wurden die Auswirkungen der sterischen und strukturellen Variationen untersucht. Die Ergebnisse der Bindungsstudien zeigen, dass sich Affinität und Subtypenselektivität durch die absolute Konfiguration des stereogenen Zentrums und die Art der Kernsubstitution modifizieren lassen. Mit Hilfe von Molecular Modelling ist es gelungen, auf Basis der experimentellen Bindungsdaten ein aussagekräftiges Rezeptormodell für N-Methyl-4-piperidyl benzilate zu entwickeln. Sowohl die Affinitätsunterschiede enantiomerer Benzilate als auch die Unterschiede der Rezeptorsubtypenselektivität werden durch das Rezeptormodell umfassend erklärt. / Basic substituted benzilic esters with distinctive anticholinergic effects are potential drugs for the treatment of urinary incontinence, duodenal and gastric ulcers and Parkinson disease. Derivatives of benzilic esters, exhibiting a combination of anticholinergic and dopaminergic effects, are of special interest because, as a consequence of their dualistic effect, they are in a position to form a new class of Antiparkinson drugs. As muscarinic receptor subtypes possess a large variety of functional properties, drugs which show less selectivity on muscarinic receptors exhibit atropine-like side effects. A reduction of these side effects may be achieved by the development of more selective anticholinergic compounds. The objective was to optimise the effect of N-Methyl-4-piperidyl benzilates through a variation of sterical parameters and the introduction of electronically differentiated substituents within the aromatic rings. The effect of sterical and structural variations was investigated in radioligand binding studies on muscarinic receptors (M1 – M3). The results of these binding studies reveal that a modification of affinity and selectivity can be achieved by varying the absolute configuration of the stereogenic center and the properties of the substitution of the aromatic system. The development of a relevant model of the receptor ligand complex for N-Methyl-4-piperidyl benzilates was achieved by molecular modelling on the basis of experimental binding studies. Both the diverse affinity of enantiomeric benzilic esters and the subtype selectivity on muscarinic receptors are comprehensively explained by this model.