L’hypertension artérielle (HTA) constitue l’une des maladies les plus répandues dans notre société. L’une de ses causes consiste en une rigidité de la paroi artérielle. Cette dernière est régulée par une balance entre agents vasoconstricteurs et vasodilatateurs. L’oxyde nitrique (NO) est un vasodilatateur produit par les cellules endothéliales (CE) en réponse aux stimulations biochimiques (acétylcholine, insuline,…) ou mécanique (cisaillement). Son rôle principal consiste en la relaxation des cellules musculaires lisses (CML) afin d’adapter le vaisseau sanguin aux contraintes qui lui sont imposées. Il s’avère, selon la littérature, que NO est impliqué dans le mode d’action de certains médicaments dirigés contre l’HTA. Celui qui nous intéresse dans cette étude est le Nébivolol. Dans la littérature, il a été rapporté que la production de NO et la structure du cytosquelette d’actine sont intimement liées et que le Nébivolol entraîne la production de NO par les CE. Le but de ce travail a été d’étudier l’implication des filaments d’actine du cytosquelette dans le mode d’action du Nébivolol sur les CE, puis d’évaluer son impact sur l’activité de la eNOS. Nous avons trouvé que le Nébivolol entraîne une augmentation de la production de NO via la dépolymérisation des filaments d’actine pendant la première heure de culture. Cette dépolymérisation résulte en la libération, la translocation péri-nucléaire et la phosphorylation de la eNOS par les Akt. Au-delà d’une heure d’incubation avec le Nébivolol, les monomères d’actine se repolymérisent, entraînant la déphosphorylation de la eNOS et la diminution de la production de NO. Toutefois, il semblerait que la formation des fibres de stress ne soit pas le seul mécanisme d’inhibition de la eNOS. En effet, nous avons montré que la translocation de l’enzyme dans la région péri-membranaire contribue à son inhibition à la suite de la perturbation de l’organisation des filaments d’actine. / Hypertension is one of the most widespread diseases which is caused by a rigidity of the vascular wall. The arteries rigidity is controlled by several vasoconstrictor and vasodilator agents. Nitric oxide (NO) is a vasodilator agent, produced by the endothelial cell (EC) in response to biochemical (acetylcholine, insulin,…) or mechanical (shearing) stimulations. Its main function is to induce smouth muscle cells (SMC) relaxation to adapt the blood vessel to the imposed forces. It has been shown in the literature, that NO is implicated in the target action of some drugs, as Nébivolol, which is directed against hypertension. We know according to the literature that NO production and the structure of the actin cytoskleton are linked and that Nébivolol induces NO production. The aim of this work was to study the implication of cytoskeleton actin filaments in the Nébivolol action in EC and to evaluate the eNOS involvement in the mechanism. We found that Nébivolol increased NO production via a depolymerization of actin filaments during the first hour of incubation. This depolymerization resulted in the peri-nuclear translocation and the phosphorylation of the eNOS by Akt. After the first hour of incubation with Nébivolol, actin monomers were repolymerized leading to the dephosphorylation of the eNOS and the reduction in the NO production. However, it seems that the stress fibers formation is not the only mechanism required for eNOS inhibition. In fact, we have shown that eNOS translocation in the peri-membranar area, inhibited the enzyme activity after actin filaments disruption.

L'arsenal thérapeutique utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle est vaste, généralement efficace et sécuritaire. Pourtant, les études populationnelles démontrent que les médicaments antihypertenseurs permettent une maîtrise adéquate de la tension artérielle dans moins de 50% des patients hypertendus. Parmi les causes pouvant expliquer ce phénomène, on note l'existence d'une grande variabilité interindividuelle dans la réponse aux agents antihypertenseurs. L'identification des facteurs responsables de cette variabilité permettrait de personnaliser davantage les approches thérapeutiques actuelles afin d'en améliorer les bénéfices cliniques. Les travaux de recherche présentés dans cette thèse de doctorat se rapportent aux déterminants génétiques de la réponse aux agents antihypertenseurs. Trois études cliniques ont ainsi été réalisées afin d'évaluer l'impact de polymorphismes génétiques sur l'efficacité et l'innocuité d'agents de classes pharmacologiques différentes. La première étude a mis en évidence le rôle joué par le polymorphisme Met235Thr du gène de l'angiotensinogène dans le taux de réponse au losartan, un agent antihypertenseur de la classe des antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il. Les résultats de cette étude ont également démontré l'influence qu'exerce ce polymorphisme sur la tension artérielle de base, notamment chez les femmes homozygotes DO pour le polymorphisme de délétion / insertion de l'intron 16 du gène de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). La deuxième étude clinique a permis d'identifier un groupe de patients présentant une susceptibilité accrue pour la toux sèche secondaire aux inhibiteurs de l'ECA. Les patients doubles homozygotes pour le polymorphisme d'insertion / délétion de l'intron 1 du gène du récepteur de type 2 à la bradykinine (+9/+9) et pour celui d'insertion / délétion de l'intron 16 du gène de l'ECA (DD), ont développé la toux caractéristique de cette classe de médicaments dans près de 80% des cas. Enfin, la troisième étude a démontré que les variations génétiques du cytochrome P450 206 étaient associées à d'importants changements dans le métabolisme du nébivolol, un bêta-bloqueur de 3ième génération fortement hydroxylé par cette enzyme. L'étude n'a néanmoins révélé aucune variation significative dans les effets antihypertenseurs de ce médicament. En conclusion, les résultats de ces trois études apportent des éléments nouveaux dans la compréhension des déterminants génétiques de la réponse aux agents antihypertenseurs. La poursuite de ces études pourra éventuellement aider les cliniciens à personnaliser davantage l'utilisation des agents antihypertenseurs chez leurs patients.