La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur impliqué dans un grand nombre de fonctions physiologiques (thermorégulation, mémoire, sommeil, humeur…). La pluralité des troubles engendrés par un dysfonctionnement sérotoninergique s’explique par le grand nombre de récepteurs associés (5-HT1 à 5-HT7, eux-mêmes divisés en sous-groupes). Parmi eux, les récepteurs 5-HT6 et 5-HT7 sont les derniers à avoir été identifiés. A ce jour bien que leurs rôles biologiques restent méconnus, ils sembleraient être impliqués dans certaines pathologies psychiatriques (dépression, anxiété, schizophrénie…) et pourraient représenter de nouvelles cibles thérapeutiques. Ainsi, dans un premier temps, une étude bibliographique présentera l’ensemble des récepteurs sérotoninergiques et détaillera les travaux relatant des 5-HT6 et 5-HT7. La seconde partie sera consacrée à la synthèse de ligands potentiels des 5-HT7 et à l’étude de relation structure-activité associée. L’exemplification d’une réaction de C2-arylation d’indole inédite catalysée par le cuivre fera l’objet de la troisième partie. La quatrième partie sera consacrée à la synthèse de ligands antagonistes connus des récepteurs 5-HT6 afin de les employer comme radiotraceurs potentiels. Cette partie exposera également la synthèse de ligands potentiels inédits de ces récepteurs. Enfin, les premiers résultats de radiosynthèse et de leur application TEP (Tomographie à Emission de Positons) seront exposés / Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5-HT) is a neurotransmitter involved in many physiological functions (thermoregulation, memory, sleep, mood ...). The plurality of disorders caused by a serotonergic dysfunction due to the large number of receptors involved (5-HT1 to 5-HT7, divided themselves into sub-groups). Among them, the 5-HT6 and 5-HT7 are the last to be identified. To date, although their biological roles remain unknown, they appear to be involved in some psychiatric disorders (depression, anxiety, schizophrenia ...) and could represent new therapeutic targets. Thus, initially, a bibliographic study will present all the serotonin receptors and detail work on the 5-HT6 and 5-HT7. The second part will be devoted to the synthesis of potential ligands of 5-HT7 and the study of structure-related activity. The exemplification of a reaction of C2-arylation of indole catalyzed by copper will be the third party. The fourth part will be devoted to the synthesis of antagonists ligands known of 5-HT6 receptors in order to use them as potential radiotracers. This part also describes the synthesis of novel potential ligands of these receptors. Finally, preliminary results of radiosynthesis and their application PET (Positron Emission Tomography) are exposed

Ces travaux de thèse portent sur la mise au point de méthodologies de synthèses diastéréosélectives inter- et intramoléculaires d'ortho-1,2-diaminoalkylphénols, motif présent dans la structure des bioxalomycines, cyanocyclines et naphthyridinomycine. Stratégies intermoléculaires: une nouvelle réaction de Mannich phénolique diastéréodivergente à trois composants, catalysée par des acides de Lewis doux de type triflate d'ytterbium, a été mise au point pour la synthèse d' ortho-1,2-diaminoalkylphénols chiraux, à partir d'un phénol, d'un N,N-dibenzyl-alpha-amino aldéhyde et d'une amine. Stratégies intramoléculaires: une nouvelle réaction de cyclisation intramoléculaire de bis-trichloroacétimidates de 2-amino-1,3-diols chiraux, permet l'accès au motif trans-5-amino-4-aryl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazine, par un mécanisme SN1. L'application de cette méthodologie sur un substrat plus avancé de type tétrahydroisoquinoléine a permis d'obtenir une dihydrooxazine avec le motif diamine vicinale de configuration syn présente dans le squelette des bioxalomycines. A partir de la cristallisation d'un composé macropalladacycle peptidique bis-sigma-arylpalladium impliqué dans une réaction tandem de N-arylation intramoléculaire / activation C-H / couplage Caryl-Caryl développée au laboratoire pour la synthèse de diazaphénanthrènes-benzodiazépinones, des conditions divergentes ont été développées, basées sur la compétitivité d'une réaction de Heck. Cette nouvelle méthode ouvre la voie au motif 3-(N-méthylphényl)acrylate benzodiazépinone.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:30:18Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-07-27Bitstream added on 2014-06-13T18:06:41Z : No. of bitstreams: 1 goncalves_rs_me_bauru.pdf: 4669388 bytes, checksum: b30004cd2539c06798b6a06a2acbec15 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Amino ésteres lactâmicos derivados do PABA e que podem ser potencialmente bioativos, por exemplo, como anestésicos locais, foram sintetizados com bons rendimentos por uma reação seletiva de SnAr de ácidos benzóicos com n-(3-aminopropil)-lactamas seguida por esterificação com aminoálcoois terciários. Produtos da N-arilação do N, N-dimetilformamida foram também obtidos através da esterificação direta do ácido 4-cloro-3-nitrobenzóico / Lactamic amino esters PABA-related, and can potentially bioactive, for exemple, as local anesthetics were synthesized in good yields by a selective 'S IND. n'Ar reactions of benzoic acids with N-(3-aminopropyl)lactams followed by esteterification with tertiary aminoalcohols. Products of the N-arylation with N,N-dimethylformamide are also obtained through of direct esterification of 4-chloro3-nitrobenzoic acid

Orientador: Eduardo René Pérez Gonzáles / Banca: Alvicler Magalhães / Banca: Wanda Pereira Almeida / O Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia de Materiais, PosMat, tem caráter institucional e integra as atividades de pesquisa em materiais de diversos campi da Unesp / Resumo: Amino ésteres lactâmicos derivados do PABA e que podem ser potencialmente bioativos, por exemplo, como anestésicos locais, foram sintetizados com bons rendimentos por uma reação seletiva de SnAr de ácidos benzóicos com n-(3-aminopropil)-lactamas seguida por esterificação com aminoálcoois terciários. Produtos da N-arilação do N, N-dimetilformamida foram também obtidos através da esterificação direta do ácido 4-cloro-3-nitrobenzóico / Abstract: Lactamic amino esters PABA-related, and can potentially bioactive, for exemple, as local anesthetics were synthesized in good yields by a selective 'S IND. n'Ar reactions of benzoic acids with N-(3-aminopropyl)lactams followed by esteterification with tertiary aminoalcohols. Products of the N-arylation with N,N-dimethylformamide are also obtained through of direct esterification of 4-chloro3-nitrobenzoic acid / Mestre

Les azapeptides sont des mimes peptidiques où le carbone alpha d’un ou de plusieurs acides aminés est remplacé par un atome d’azote. Cette modification tend à stabiliser une conformation en repliement beta en raison de la répulsion électronique entre les paires d’électrons libres des atomes d’azote adjacents et de la géométrie plane de l’urée. De plus, le résidu semicarbazide a une meilleure résistance face aux protéases en plus d’être chimiquement plus stable qu’une liaison amide. Bien que les propriétés des azapeptides en fassent des mimes peptidiques intéressants, leurs méthodes de synthèses font appel à la synthèse laborieuse d’hydrazines substituées en solution. Le peptide sécréteur d’hormone de croissance 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) est un hexapeptide synthétique qui possède une affinité pour deux récepteurs distincts: les récepteurs GHS-R1a et CD36. Les travaux effectués au cours de mon doctorat qui seront détaillés dans cet ouvrage visent à atteindre deux objectifs: (1) le développement d’analogues du peptide GHRP-6 sélectif à un seul récepteur et (2) la mise au point d’une nouvelle méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides. En réponse au premier objectif, la synthèse parallèle de 49 analogues aza-GHRP-6 a été effectuée et certains candidats sélectifs au récepteur CD36 ont été identifiés. L’étude de leurs propriétés anti-angiogéniques, effectuée par nos collaborateurs, a également permis d’identifier des candidats intéressants pour le traitement potentiel de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Une nouvelle approche pour la synthèse combinatoire d’azapeptides, faisant appel à l’alkylation et la déprotection chimiosélective d’une sous-unité semicarbazone ancrée sur support solide, a ensuite été développée. La portée de cette méthodologie a été augmentée par la découverte de conditions permettant l’arylation régiosélective de cette sous-unité semicarbazone, donnant accès à treize nouveaux dérivés aza-GHRP-6 possédant des résidus aza-arylglycines aux positions D-Trp2 et Trp4. L’élaboration de conditions propices à l’alkylation et la déprotection chimiosélective de la semicarbazone a donné accès à une variété de chaînes latérales sur l’acide aminé « aza » préalablement inaccessibles. Nous avons, entre autres, démontré qu’une chaîne latérale propargyl pouvait être incorporée sur l’acide aminé « aza ». Tenant compte de la réactivité des alcynes, nous avons ensuite élaboré des conditions réactionnelles permettant la formation in situ d’azotures aromatiques, suivie d’une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire sur support solide, dans le but d’obtenir des mimes de tryptophane. Sept analogues du GHRP-6 ont été synthétisés et testés pour affinité au récepteur CD36 par nos collaborateurs. De plus, nous avons effectué une réaction de couplage en solution entre un dipeptide possédant un résidu aza-propargylglycine, du paraformaldehyde et une variété d’amines secondaires (couplage A3) afin d’accéder à des mimes rigides d’aza-lysine. Ces sous-unités ont ensuite été incorporées sur support solide afin de générer sept nouveaux azapeptides avec des dérivés aza-lysine à la position Trp4 du GHRP-6. Enfin, une réaction de cyclisation 5-exo-dig a été développée pour la synthèse de N-amino imidazolin-2-ones en tant que nouveaux mimes peptidiques. Leur fonctionnalisation par une série de groupements benzyliques à la position 4 de l’hétérocycle a été rendue possible grâce à un couplage Sonogashira précédant la réaction de cyclisation. Les propriétés conformationnelles de cette nouvelle famille de composés ont été étudiées par cristallographie aux rayons X et spectroscopie RMN d’un tétrapeptide modèle. L’activité biologique de deux mimes peptidiques, possédant un résidu N-amino-4-méthyl- et 4-benzyl-imidazolin-2-one à la position Trp4 du GHRP-6, a aussi été examinée. L’ensemble de ces travaux devrait contribuer à l’avancement des connaissances au niveau des facteurs structurels et conformationnels requis pour le développement d’azapeptides en tant que ligands du récepteur CD36. De plus, les résultats obtenus devraient encourager davantage l’utilisation d’azapeptides comme peptidomimétiques grâce à leur nouvelle facilité de synthèse et la diversité grandissante au niveau de la chaîne latérale des acides aminés « aza ». / Azapeptides are peptide mimics in which the CH alpha in one or more amino acids has been replaced with a nitirogen atom. Such a modification tends to induce beta turn conformations in peptides, because of the consequences of lone–pair lone–pair repulsion between the two adjacent nitrogens and the planar geometry of the urea in the semicarbazide moiety. Furthermore, the semicarbazide increases protease resistance and is chemically more stable than its amide counterpart. Despite the potential advantages of using azapeptides mimics, their synthesis has been hampered by the solution-phase construction of substituted hydrazines prior to their incorporation into peptide sequences. Growth Hormone Releasing Peptide 6 sequence (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) is a synthetic hexapeptide that binds to two distinct receptor: the Growth Hormone Secretatgogue Receptor 1a (GHS-R1a) and the Cluster of Differentiation 36 (CD36) receptor. The body of my Ph.D thesis has been generally targeted towards two objectives: (a) the development of azapeptide analogs of GHRP-6 with enhanced receptor selectivity and (b) the elaboration of a new synthetic approach for combinatorial submonomer azapeptide synthesis. In response to the first objective, 49 aza-GHRP-6 derivatives were synthesized and evaluated for receptor binding and biological activity. From this library, certain candidates were identified which exhibited decreased affinity for the GHS-R1a receptor with maintained affinity for the CD36 receptor. Furthermore, in studying their anti-angiogenic properties, our collaborators have identified aza-GHRP-6 analogs, which caused a marked decrease in microvascular sprouting in choroid explants, as well as another displaying potential to increase angiogenesis. A new approach for the combinatorial synthesis of azapeptides was developed to better conduct SAR studies using azapeptides. This method features the chemoselective alkylation and deprotection of a resin-bound semicarbazone building block. The scope of the methodology was further expanded by the development of reaction conditions for the chemoselective N-arylation of this semicarbazone residue, yielding 13 aza-GHRP-6 derivatives with aza-arylglycines residues at the D-Trp2 and Trp4 positions. The elaboration of a methodology based on the chemoselective alkylation and deprotection of a semicarbazone has allowed for greater aza-amino acid side chain diversity, enabling for example, the efficient incorporation of aza-propargylglycine residues into peptide sequences. Considering the reactivity of alkynes, we developed reaction conditions for in situ formation of aromatic azides, followed by a 1,3-dipolar cycloaddition reaction on solid support to yield aza-1-aryl,2,3-triazole-3-alanine residues as tryptophan mimics. Seven aza-GHRP-6 analogs were synthesized and subsequently tested for binding to the CD36 receptor by our collaborators. Moreover, the coupling reaction between an aza-propargylglycine-containing dipeptide building block, paraformaldehyde and a variety of secondary amines (A3 coupling) was accomplished in solution to provide access to rigid aza-lysine mimics. These aza-dipeptides were subsequently incorporated at the Trp4 position of seven new aza-GHRP-6 analogues using a solid-phase protocol, and the resulting azaLys mimics were tested for binding towards the CD36 receptor. Finally, conditions for a 5-exo-dig cyclization of an aza-propargylglycine residue were developed to give N-amino imidazolin-2-ones as turn-inducing peptide mimics. Their modification at the 4 position was achieved using a Sonogashira coupling protocol prior to the cyclization step. The conformational properties of these new heterocyclic motifs were assessed by X-ray crystallography and NMR spectroscopy on a tetrapeptide model system. The incorporation of N-amino-4-methyl- and 4-benzyl-imidazolin-2-ones at the Trp4 position of GHRP-6 was further accomplished and the biological evaluation of the peptidomimetics was examined. Taken together, these results should lead to a better understanding of the structural and conformational factors responsible for binding and biological activity of azapeptide ligands of the CD36 receptor. Furthermore, the submonomer approach for azapeptide synthesis developed should promote the use of azapeptides as peptide mimics, given its accessibility and the increased aza-amino acid side-chain diversity available.

Les azapeptides sont des mimes peptidiques où le carbone alpha d’un ou de plusieurs acides aminés est remplacé par un atome d’azote. Cette modification tend à stabiliser une conformation en repliement beta en raison de la répulsion électronique entre les paires d’électrons libres des atomes d’azote adjacents et de la géométrie plane de l’urée. De plus, le résidu semicarbazide a une meilleure résistance face aux protéases en plus d’être chimiquement plus stable qu’une liaison amide. Bien que les propriétés des azapeptides en fassent des mimes peptidiques intéressants, leurs méthodes de synthèses font appel à la synthèse laborieuse d’hydrazines substituées en solution. Le peptide sécréteur d’hormone de croissance 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) est un hexapeptide synthétique qui possède une affinité pour deux récepteurs distincts: les récepteurs GHS-R1a et CD36. Les travaux effectués au cours de mon doctorat qui seront détaillés dans cet ouvrage visent à atteindre deux objectifs: (1) le développement d’analogues du peptide GHRP-6 sélectif à un seul récepteur et (2) la mise au point d’une nouvelle méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides. En réponse au premier objectif, la synthèse parallèle de 49 analogues aza-GHRP-6 a été effectuée et certains candidats sélectifs au récepteur CD36 ont été identifiés. L’étude de leurs propriétés anti-angiogéniques, effectuée par nos collaborateurs, a également permis d’identifier des candidats intéressants pour le traitement potentiel de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Une nouvelle approche pour la synthèse combinatoire d’azapeptides, faisant appel à l’alkylation et la déprotection chimiosélective d’une sous-unité semicarbazone ancrée sur support solide, a ensuite été développée. La portée de cette méthodologie a été augmentée par la découverte de conditions permettant l’arylation régiosélective de cette sous-unité semicarbazone, donnant accès à treize nouveaux dérivés aza-GHRP-6 possédant des résidus aza-arylglycines aux positions D-Trp2 et Trp4. L’élaboration de conditions propices à l’alkylation et la déprotection chimiosélective de la semicarbazone a donné accès à une variété de chaînes latérales sur l’acide aminé « aza » préalablement inaccessibles. Nous avons, entre autres, démontré qu’une chaîne latérale propargyl pouvait être incorporée sur l’acide aminé « aza ». Tenant compte de la réactivité des alcynes, nous avons ensuite élaboré des conditions réactionnelles permettant la formation in situ d’azotures aromatiques, suivie d’une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire sur support solide, dans le but d’obtenir des mimes de tryptophane. Sept analogues du GHRP-6 ont été synthétisés et testés pour affinité au récepteur CD36 par nos collaborateurs. De plus, nous avons effectué une réaction de couplage en solution entre un dipeptide possédant un résidu aza-propargylglycine, du paraformaldehyde et une variété d’amines secondaires (couplage A3) afin d’accéder à des mimes rigides d’aza-lysine. Ces sous-unités ont ensuite été incorporées sur support solide afin de générer sept nouveaux azapeptides avec des dérivés aza-lysine à la position Trp4 du GHRP-6. Enfin, une réaction de cyclisation 5-exo-dig a été développée pour la synthèse de N-amino imidazolin-2-ones en tant que nouveaux mimes peptidiques. Leur fonctionnalisation par une série de groupements benzyliques à la position 4 de l’hétérocycle a été rendue possible grâce à un couplage Sonogashira précédant la réaction de cyclisation. Les propriétés conformationnelles de cette nouvelle famille de composés ont été étudiées par cristallographie aux rayons X et spectroscopie RMN d’un tétrapeptide modèle. L’activité biologique de deux mimes peptidiques, possédant un résidu N-amino-4-méthyl- et 4-benzyl-imidazolin-2-one à la position Trp4 du GHRP-6, a aussi été examinée. L’ensemble de ces travaux devrait contribuer à l’avancement des connaissances au niveau des facteurs structurels et conformationnels requis pour le développement d’azapeptides en tant que ligands du récepteur CD36. De plus, les résultats obtenus devraient encourager davantage l’utilisation d’azapeptides comme peptidomimétiques grâce à leur nouvelle facilité de synthèse et la diversité grandissante au niveau de la chaîne latérale des acides aminés « aza ». / Azapeptides are peptide mimics in which the CH alpha in one or more amino acids has been replaced with a nitirogen atom. Such a modification tends to induce beta turn conformations in peptides, because of the consequences of lone–pair lone–pair repulsion between the two adjacent nitrogens and the planar geometry of the urea in the semicarbazide moiety. Furthermore, the semicarbazide increases protease resistance and is chemically more stable than its amide counterpart. Despite the potential advantages of using azapeptides mimics, their synthesis has been hampered by the solution-phase construction of substituted hydrazines prior to their incorporation into peptide sequences. Growth Hormone Releasing Peptide 6 sequence (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) is a synthetic hexapeptide that binds to two distinct receptor: the Growth Hormone Secretatgogue Receptor 1a (GHS-R1a) and the Cluster of Differentiation 36 (CD36) receptor. The body of my Ph.D thesis has been generally targeted towards two objectives: (a) the development of azapeptide analogs of GHRP-6 with enhanced receptor selectivity and (b) the elaboration of a new synthetic approach for combinatorial submonomer azapeptide synthesis. In response to the first objective, 49 aza-GHRP-6 derivatives were synthesized and evaluated for receptor binding and biological activity. From this library, certain candidates were identified which exhibited decreased affinity for the GHS-R1a receptor with maintained affinity for the CD36 receptor. Furthermore, in studying their anti-angiogenic properties, our collaborators have identified aza-GHRP-6 analogs, which caused a marked decrease in microvascular sprouting in choroid explants, as well as another displaying potential to increase angiogenesis. A new approach for the combinatorial synthesis of azapeptides was developed to better conduct SAR studies using azapeptides. This method features the chemoselective alkylation and deprotection of a resin-bound semicarbazone building block. The scope of the methodology was further expanded by the development of reaction conditions for the chemoselective N-arylation of this semicarbazone residue, yielding 13 aza-GHRP-6 derivatives with aza-arylglycines residues at the D-Trp2 and Trp4 positions. The elaboration of a methodology based on the chemoselective alkylation and deprotection of a semicarbazone has allowed for greater aza-amino acid side chain diversity, enabling for example, the efficient incorporation of aza-propargylglycine residues into peptide sequences. Considering the reactivity of alkynes, we developed reaction conditions for in situ formation of aromatic azides, followed by a 1,3-dipolar cycloaddition reaction on solid support to yield aza-1-aryl,2,3-triazole-3-alanine residues as tryptophan mimics. Seven aza-GHRP-6 analogs were synthesized and subsequently tested for binding to the CD36 receptor by our collaborators. Moreover, the coupling reaction between an aza-propargylglycine-containing dipeptide building block, paraformaldehyde and a variety of secondary amines (A3 coupling) was accomplished in solution to provide access to rigid aza-lysine mimics. These aza-dipeptides were subsequently incorporated at the Trp4 position of seven new aza-GHRP-6 analogues using a solid-phase protocol, and the resulting azaLys mimics were tested for binding towards the CD36 receptor. Finally, conditions for a 5-exo-dig cyclization of an aza-propargylglycine residue were developed to give N-amino imidazolin-2-ones as turn-inducing peptide mimics. Their modification at the 4 position was achieved using a Sonogashira coupling protocol prior to the cyclization step. The conformational properties of these new heterocyclic motifs were assessed by X-ray crystallography and NMR spectroscopy on a tetrapeptide model system. The incorporation of N-amino-4-methyl- and 4-benzyl-imidazolin-2-ones at the Trp4 position of GHRP-6 was further accomplished and the biological evaluation of the peptidomimetics was examined. Taken together, these results should lead to a better understanding of the structural and conformational factors responsible for binding and biological activity of azapeptide ligands of the CD36 receptor. Furthermore, the submonomer approach for azapeptide synthesis developed should promote the use of azapeptides as peptide mimics, given its accessibility and the increased aza-amino acid side-chain diversity available.

Unprecedented Ullmann couplings of murrayafoline-A with either 6-bromo- or 4-bromocarbazole derivatives provide highly efficient synthetic routes to the biscarbazole alkaloids murrastifoline-A (6 steps, 66% overall yield) and bismurrayafoline-A (6 steps, 28% overall yield). / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Les hétérocycles oxygénés, azotés et soufrés sont des motifs présents dans de nombreux produits naturels possédant des activités biologiques intéressantes. Plusieurs publications décrivant la synthèse de ces hétérocycles en particulier oxygénés et azotés reposent sur l’utilisation des métaux de transition en tant que catalyseur.Dans notre cas, nous nous sommes intéressés dans un premier temps à la synthèse cupro-catalysée des pyrano[3’,4’:4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-1-ones selon une réaction tandem impliquant un couplage et une hétérocyclisation, à partir des dérivés de l’acide 3-iodo-, 3,6- ou (3,8) diiodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique et d’alcynes vrais en présence de sels de cuivre (I) dans le DMF. Les réactions développées ne nécessitent aucune utilisation de métaux de transition plus coûteux comme les complexes au palladium par exemple. / Heterocycles of oxygen, nitrogen and sulfur are patterns found in many natural products possessing interesting biological activities. Several researchers describe the synthesis of oxygen and nitrogen based heterocycles using transition metals as catalyst.In the present study, we focused initially on the copper-catalyzed synthesis of pyrano[3',4':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-1-ones by a tandem coupling-heterocyclisation reaction from derivatives of 3-iodo-, 3,6- or (3,8) diiodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid and terminal alkynes in the presence of copper (I) salts as catalyst in DMF. This procedure does not require the use of any expensive transition metal complexes like palladium and supplement any additives. The extension of this methodology to 2,3,5-triiodobenzoic acid allowed the regioselective synthesis of new isocoumarins substituted in positions 3, 5 and 7. Regioselective reactivity of iodine atoms in position 5 and 7 has been studied by palladium coupling reactions and nucleophilic substitution to broad its synthesis to a wide variety of new substituted isocoumarins.

Unprecedented Ullmann couplings of murrayafoline-A with either 6-bromo- or 4-bromocarbazole derivatives provide highly efficient synthetic routes to the biscarbazole alkaloids murrastifoline-A (6 steps, 66% overall yield) and bismurrayafoline-A (6 steps, 28% overall yield). / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.