This thesis evaluates two array antenna elements for large phased array antennas. The two antenna concepts are a surface mounted notch element and a PIFA (Planar Inverted F Antenna). The antennas have been simulated at S-band in Ansys HFSS as a unit cell in an infinite array environment. Thereafter, a finite 7 x 7 element array of the two concepts was simulated. A corresponding 49 element array, using the notch element, was built and measured upon. Embedded element patterns and S-matrix parameters have been measured. From this result, full array antenna patterns as well as active reflection coefficients have been calculated. The measurements show very good performance for large scan angles and a wide frequency range.

Le système neuro-sensoriel est considéré comme une synapomorphie des eumétazoaires, sur la base de la présence, chez ces organismes, du neurone. Les éponges, en tant que métazoaires non-bilatériens, sont d’un intérêt tout particulier pour comprendre l’origine et l’évolution de nombreux processus développementaux, tels que la mise en place du système neuro-sensoriel. Même si elles ne possèdent pas de neurones, ce ne sont pas des organismes passifs ; elles présentent des formes de communication chimiques et électriques. Cependant, rien n’est actuellement connu concernant les types cellulaires ni les mécanismes précis impliqués dans ces processus. Dans cette perspective de recherche, l’éponge homoscléromorphe Oscarella lobularis a été choisie comme modèle lors de cette thèse. Dans un premier temps, différents travaux pour la caractériser ont été réalisés. L’étude de ses relations phylogénétiques au sein des homoscléromorphes a notamment permis de restaurer une ancienne famille : les Oscarellidae. Je me suis attachée par la suite à identifier des gènes connus pour être impliqués dans la mise en place du système nerveux chez les eumétazoaires. Parmi les mécanismes moléculaires connus, la voie de signalisation Notch semble incontournable chez les bilatériens. Son origine et son évolution ont été étudiées à l’échelle des eucaryotes, révélant ainsi que cette voie est une synapomorphie des métazoaires bien que plusieurs de ses composants soient plus anciens. Mes résultats d’immunolocalisation de la protéine Notch révèlent un marquage dans les choanocytes. En parallèle, j'ai également montré l'expression dans ces cellules d'un facteur de transcription apparenté aux NK6-7, familles jouant un rôle dans la neurogenèse chez les bilatériens. Ces résultats semblent appuyer une hypothèse récente proposant que les choanocytes pourraient avoir des fonctions neuro-sensorielles. L'intégration d’autres données (moléculaires, physiologiques, biochimiques…) reste cependant indispensable à la validation de cette hypothèse et sont en cours de développement. Plus globalement, ces résultats vont dans le sens d'hypothèses récentes qui suggèrent que l'ancêtre commun des métazoaires présentait déjà une relative complexité moléculaire et fonctionnelle, même si ces fonctions devaient être assurées par des cellules multifonctionnelles. / The neuro-sensory system is considered to be a eumetazoan synapomorphy. Indeed, all these organisms share a specifialized cell: the neurone. Sponges, as non-bilateiran, are of special interest to investigate the origin and evolution of developmental processes, such as the emergence of neuro-sensory system. Although they are nerveless, sponges are not passive organisms; they harbour chemical and electric communication. Nevertheless, presently, nearly nothing is known concerning implicated cell types or conduction mechanisms. In the aim of understanding the nervous system origin, the homoscleromorph sponge Oscarella lobularis has been used as a sponge model in this thesis. First, diverse studies have been realised in order to characterise this species. The study of its phylogenetic position among homoscleromorph allowed us to restore an ancient family: the Oscarellidae. Then, I tried to identify genes that are known to be implicated in eumetazoan nervous system patterning. Among them, the Notch signalling pathway is crucial. Its origin and evolution have been investigated at the eukaryotic scale, revealing that this pathway is a metazoan synapomorphy, although several components emerged earlier. Notch protein immunolocalisation results in the staining of choanocytes. In parallel, I have also reported the expression pattern exclusively in this cell type, of a transcription factors related to NK6-7, those families being implicated in bilaterian neurogenesis. These results are in agreement with a recent hypothesis proposing that choanocytes may harbor neuro-sensory functions. The integration of other molecular, physiological and biochemical data is crucial to validate this hypothesis and is in progress. More globally, these results are in agreement with recent hypotheses suggesting a relative molecular and functional complexity of the metazoan common ancestor, although diverse functions may have been assumed by multifunctional cells.

La myogenèse fœtale repose sur les cellules progénitrices musculaires PAX7+ qui assurent la croissance musculaire au cours du développement et qui sont à l’origine des cellules satellites. Nous avons cherché à interpréter les signaux régulant la myogenèse fœtale et leur lien avec le cycle cellulaire. Nous avons effectué une analyse exhaustive du cycle cellulaire des cellules myogéniques au cours de la myogenèse fœtale. Nous avons aussi identifié que les cellules PAX7+ progressant dans le cycle cellulaire (phases S, G2, et M) sont régionalisées aux extrémités des muscles. Les voies de signalisation BMP et NOTCH régulent positivement le nombre de cellules PAX7+ pendant le développement fœtal mais ont un effet différent sur la différenciation musculaire. Nous avons montré que les voies de signalisation BMP ou NOTCH augmentent le nombre de cellules PAX7+ de manière indépendante. Nous avons aussi identifié des interactions antagonistes entre ces deux voies lors de la différenciation musculaire. Nous avons testé l'importance de la contraction musculaire pendant la myogenèse fœtale chez l’embryon de poulet. Le blocage des contractions musculaires mime un phénotype de perte de fonction NOTCH, à savoir une diminution du nombre de cellules progénitrices musculaires avec une tendance à la différenciation musculaire. Nous avons aussi montré que les forces mécaniques produites par les contractions musculaires sont détectées par le co-activateur transcriptionnel YAP1 qui régule l'expression d’un ligand de NOTCH au sein des fibres musculaires, qui à son tour va maintenir le pool de cellules progénitrices musculaires fœtaux. / Foetal myogenesis relies on PAX7+ muscle progenitors that provide the source of cells for muscle growth during development and for the generation of the satellite cell pool. We aimed to decipher the signals that regulate the balance between myogenic differentiation and proliferation. We performed an exhaustive analysis of the cell cycle phases of myogenic cells during foetal myogenesis. I defined that PAX7+ cells in the S/G2/M phases were enriched at the contact points to the tendons. BMP and NOTCH signals increase the number of PAX7+ cells during foetal development, but affect differentiation in a positive and negative manner, respectively. I revealed that BMP and NOTCH increase the number of PAX7+ cells independently of each other. However, they act antagonistically during differentiation. Thus, the interplay between NOTCH and BMP signalling differs in proliferation and differentiation. Because muscle is a mechanical tissue, we tested the importance of muscle contraction for foetal myogenesis in chick embryos. I found that the block of muscle contraction during foetal myogenesis mimicked a NOTCH loss-of-function, i.e. decreased the number of foetal muscle progenitors and shifted the balance between proliferation and differentiation towards a differentiation fate. Mechanical forces provided by muscle contractions are sensed in myonuclei by the transcriptional co-activator YAP1 that regulates expression of the NOTCH ligand JAGGED2 in muscle fibres. This JAGGED2 signal keeps the muscle progenitors in an undifferentiated state and suppresses differentiation.

Proper central nervous system development is critical for survival and depends on complex intracellular and extracellular signaling to regulate neural progenitor cell growth and differentiation; however, the mechanisms that mediate molecular crosstalk between pathways during neurogenesis are not fully understood. Here, we explored the integration of the Hedgehog (Hh) signaling pathway with the two critical developmental pathways, Receptor Tyrosine Kinase (RTK) and Notch signaling, in the growth and maintenance of neural progenitors in the developing neuroretina. We found combined and sustained RTK and Hh signaling was sufficient to establish long-term retinal progenitor cell (RPC) cultures and these cells maintained neurogenic and gliogenic, but not retinogenic, competence in vitro and in vivo. In addition, we identified crosstalk between Notch and Hh signaling, where Notch is required for Hh-mediated proliferation and Gli protein accumulation, and gain-of-function of Notch is sufficient to extend the window of Hh responsiveness in a subset of Müller glia. Both Hh-RPC monolayer establishment and Notch mediated Hh-responsiveness required Gli2. Taken together, we identified molecular cross-communication between the Hh pathway and two major pathways, Notch and RTK, during retinogenesis, advancing our understanding of mechanisms that influence Hh to control neural progenitor growth.

[ES] Las células de los mamíferos secretan una gran variedad de vesículas extracelulares (EV) que participan activamente en la comunicación celular. Entre ellas, los exosomas son un tipo de EV cuyo tamaño está comprendido entre los 20 y 150 nanómetros que juegan un papel importante en la comunicación celular. De este modo, se ha descrito el papel de los exosomas en distintos procesos como la regeneración de tejidos, la respuesta inmunitaria o en la progresión de diferentes tipos de cánceres. Por otro lado, se ha observado que la actividad de la vía de señalización de Notch juega un papel importante en procesos de diferenciación celular, la angiogénesis o la proliferación, entre otros. Además, se ha relacionado con la aparición y progresión de un gran número de patologías, como el cáncer. Trabajos recientes han advertido que la actividad de la vía de Notch puede regularse mediante un nuevo mecanismo de señalización mediado por exosomas. En este trabajo se profundizó en este nuevo mecanismo de señalización de la vía de Notch en dos contextos diferentes como son las terapias regenerativas y el cáncer. Un trabajo previo de nuestro laboratorio demostró que las células madre mesenquimales (MSC) que mantenían una expresión aumentada del factor inducible por hipoxia 1α (HIF-1α; HIF-MSC) aumentaban el potencial terapéutico de las MSC nativas en un modelo de infarto agudo de miocardio (IAM) en rata a través de un aumento de la angiogénesis y una reducción de la fibrosis. Varios trabajos han estudiado la relación entre la vía de señalización de Notch y HIF-1α; así como la influencia de ambos en el proceso angiogénico. Por estos motivos, en este trabajo nos interesamos por evaluar la relación de ambas vías y su efecto sobre la angiogénesis a través de los exosomas liberados por las HIF-MSC y las MSC. Los resultados permitieron observar que la expresión de HIF-1α indujo un aumento en la secreción y la transferencia de exosomas de MSC a cultivos primarios de células endoteliales. Además, se observó que los exosomas derivados de HIF-MSC tenían un mayor potencial angiogénico tanto in vitro como in vivo en parte debido a una mayor incorporación del ligando de la vía de Notch Jagged1. Se ha observado que los exosomas derivados de células tumorales contribuyen a la progresión tumoral a través de mecanismos como la activación de la transición epitelio mesénquima (EMT), el establecimiento de nichos pre-metastáticos o la inmunomodulación. Así, se sabe que la vía de señalización de Notch es capaz de activar la EMT durante la progresión de distintos tipos de cánceres. Así mismo, los cánceres de mama de peor prognosis han sido relacionados con una desregulación de la vía de señalización de Notch. Por estas razones, nos inquietó la posibilidad de que la señalización de la vía de Notch a través de exosomas estuviera influyendo en la progresión del cáncer de mama. De este modo, estudiamos la presencia de componentes de la vía de señalización de Notch en los exosomas procedentes de dos líneas tumorales de cáncer de mama, una más agresiva (MDA-MB-231) y otra menos agresiva (MCF-7). Así, se observó que varios componentes de Notch se sobreexpresaron en los exosomas procedentes de MDA-MB-231 en comparación con los procedentes de MCF-7. Fue de particular interés la detección del dominio intracelular con actividad transcripcional de Notch1 (N1ICD) sobreexpresado en los exosomas procedentes de MDA-MB-231. Debido a que previamente había sido demostrado que una sobreexpresión de N1ICD en MCF-7 aumentaba su tumorigenicidad a través de una inducción de la EMT, se evaluó el efecto de los componentes de Notch incorporados en los exosomas procedentes de ambas líneas tumorales sobre cultivos de MCF-7. Nuestros resultados sugieren que los componentes de Notch incorporados en los exosomas procedentes de MDA-MB-231 son funcionales y contribuyen a la induc / [CAT] Les cèl·lules dels mamífers secreten una gran varietat de vesícules extracel·lulars (EV) que participen activament en la comunicació celular. Entre elles, els exosomes són un tipus de EV amb una grandària compresa entre els 20 i 150 nanòmetres que juguen un paper important en la comunicació celular. D'aquesta manera, s'ha descrit el paper dels exosomes en diferents processos com la regeneració de teixits, la resposta immunitària o en la progressió de diferents tipus de càncers. D'altra banda, s'ha observat que l'activitat de la via de senyalització de Notch juga un paper molt important en processos de diferenciació cel·lular, la angiogénesis o la proliferació, entre altres. A més, s'ha relacionat amb l'aparició i progressió d'un gran nombre de patologies, com el càncer. Treballs recents han advertit que l'activitat de la via de Notch pot regular-se mitjançant un nou mecanisme de senyalització mediat per exosomes. En aquest treball es va aprofundir en aquest nou de mecanisme de senyalització de la via de Notch en dos contextos diferents com són les teràpies regeneratives i el càncer. Un treball publicat pel nostre equip de treball va demostrar que les cèl·lules mare mesenquimals (MSC) que mantenien una expressió augmentada del factor inducible per hipòxia 1α (HIF-1α; HIF-MSC) augmentaven el potencial terapèutic de les MSC natives en un model d'infart agut de miocardi (IAM) en rata a través d'un augment de la angiogénesis i una reducció de la fibrosi. Diversos treballs han estudiat la relació entre la via de senyalització de Notch i HIF-1α; així com la influència de tots dos en el procés angiogénic. Per aquests motius, en aquest treball ens vam interessar en estudiar la relació de totes dues vies i el seu efecte sobre la angiogénesis a través dels exosomes alliberats per les HIF-MSC i les MSC. Els resultats van permetre observar que l'expressió de HIF-1α va induir un augment en la secreció i la transferència d'exosomes de MSC a cultius primaris de cèl·lules endotelials. A més, es va observar que els exosomes derivats de HIF-MSC tenien un major potencial angiogénic tant in vitro com in vivo en part a causa d'una major incorporació del lligant de la via de Notch Jagged1. S'ha observat que els exosomes procedents de cèl·lules tumorals contribueixen a la progressió tumoral a través de mecanismes com l'activació de la transició epiteli mesènquima (EMT), l'establiment de nínxols pre-metastàtics o la inmunomodulació. En aquest sentit, se sap que la via de senyalització de Notch és capaç d'activar l'EMT durant la progressió de diferents tipus de càncers. Així mateix, els càncers de mama de pitjor prognosi han sigut reiteradament relacionats amb una desregulació de la via de senyalització de Notch. Per açò, ens va inquietar la possibilitat que la senyalització de la via de Notch a través d'exosomes estiguera influint en la progressió del càncer de mama. D'aquesta manera, estudiem la presència de components de la via de senyalització de Notch en els exosomes procedents de dues línies tumorals de càncer de mama, una més agressiva (MDA-MB-231) i una altra menys agressiva (MCF-7). Així, es va observar que diversos components de Notch es sobreexpresaben en els exosomes procedents de MDA-MB-231 en comparació amb els procedents de MCF-7. Va ser de particular interés la detecció del domini intracel·lular amb activitat transcripcional de Notch1 (N1ICD) sobreexpresat en els exosomes procedents de MDA-MB-231. Debut a que havia sigut demostrat que una sobreexpressió de N1ICD en MCF-7 augmentava la seua tumorigenicidad a través d'una inducció de l'EMT, es va evaluar l'efecte dels components de Notch incorporats en els exosomes procedents de les dues línies tumorals sobre cultius de MCF-7. Els nostres resultats suggereixen que els components de Notch incorporats en els exosomes procedents de MDA-MB-231 eren funcionals i contribuïen a la / [EN] Mammal cells secrete a great variety of extracellular vesicles (EV) that actively participate in intercellular communication. Among them, exosomes are a type of EV whose size is between 20 and 150 nanometers and play an important role in intercellular communication. In this way, the role of exosomes in different processes such as tissue regeneration, the immune response or in the progression of different types of cancers has been described. On the other hand, it has been observed that the Notch signaling pathway plays a very important role in processes such as cell differentiation, angiogenesis or proliferation, among others. In addition, it has been related to the appearance and progression of a large number of pathologies, such as cancer. Recent works have shown that the activity of the Notch pathway can be regulated by a new signaling mechanism mediated by exosomes. In this work, we deepened this new signaling mechanism of the Notch signaling pathway in two different contexts: the regenerative therapies and cancer. A work previously published by our laboratory showed that mesenchymal stem cells (MSC) that maintained an increased expression of hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α; HIF-MSC) increased the therapeutic potential of native MSC in a model of acute myocardial infarction (AMI) in rats through an increase in angiogenesis and a reduction in fibrosis. Several studies have studied the relationship between the Notch signaling pathway and HIF-1α as well as the influence of both in the angiogenic process. For these reasons, in this work we were interested in evaluating the relationship of both pathways and their effect on angiogenesis through exosomes released by HIF-MSCs and MSCs. The results showed that the expression of HIF-1α induced an increase in the secretion and the transfer of exosomes of MSC to primary cultures of endothelial cells. In addition, it was observed that exosomes derived from HIF-MSC had a greater angiogenic potential both in vitro and in vivo in part due to a greater incorporation of the Notch ligand Jagged1. In the last decade, it has been observed that exosomes from tumor cells contribute to tumor progression through mechanisms such as the activation of epithelial to mesenchymal transition (EMT), the establishment of pre-metastatic niches orimmunomodulation. In this sense, it is known that the Notch signaling pathway is capable of activating EMT during the progression of different types of cancers. Likewise, breast cancers of bad prognosis have been repeatedly related to a deregulation of the Notch signaling pathway. For these reasons, we were concerned about the possibility that the signaling of the Notch pathway through exosomes was influencing the progression of breast cancers. In this way, we studied the presence of Notch signaling pathway components in exosomes from the metastatic and more aggressive MDA-MB-231 and the non-metastatic and less aggressive MCF-7 cell lines. It was observed that several Notch components were overexpressed in exosomes from MDA-MB-231 compared to those from MCF-7. Of particular interest was the detection of the intracellular domain with transcriptional activity of Notch1 (N1ICD) overexpressed in MDA-MB-231 exosomes. It has been previously demonstrated that an overexpression of N1ICD in MCF-7 increases its tumorigenicity through an induction of EMT. Because of this, we evaluated the effect of Notch components incorporated in exosomes from both tumoral cell lines on MCF-7 cultures. Our results suggested that Notch components incorporated into MDA-MB-231 exosomes were functional and contributed to the induction of EMT when added to MCF-7 cultures in part due to N1ICD activity. / González-King Garibotti, H. (2019). Estudio de las Implicaciones de la Via de Señalización de Notch en Cardioregeneración y Cáncer [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/124343 / TESIS

L’angiogenèse est définie comme la formation de nouveaux capillaires à partir des vaisseaux sanguins pré-existants. Elle contribue à l’extension du réseau vasculaire et assure ainsi l’efficacité des échanges gazeux et du transport des cellules, nutriments, métabolites et molécules de signalisation vers les tissus. L’angiogenèse par bourgeonnement passe par la spécification d’une cellule endothéliale en cellule meneuse et la formation d’un réseau de cellules suiveuses à la base du bourgeon vasculaire. Toute perturbation de ce mode de néovascularisation génère des vaisseaux fortement tortueux, immatures et non-étanches qui soit affectent les fonctions physiologiques des organes en causant ainsi des pathologies potentiellement fatales, ou accélèrent la progression des conditions telles que le cancer. Dans l’oeil, l’angiogenèse pathologique des vaisseaux choroïdiens et rétiniens cause une perte de la vue. Particulièrement, la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) de type néovasculaire, une maladie oculaire caractérisée par le bourgeonnement anormal de la choroïde dans l’espace sous-rétinien, représente la cause majeure de cécité au sein des populations des pays industrialisés. Les thérapies conventionnelles contre la DMLA humide reposent sur l’usage des médicaments qui ciblent la signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Bien que démontrant des résultats cliniques, ces traitements anti-VEGFs sont invasifs et présentent multiples effets secondaires. Par ailleurs, ils n’induisent aucun effet chez une portion des patients traités. De ces faits, il existe présentement un grand besoin de thérapies alternatives aux anti-VEGFs. De façon intéressante, la protéine de morphogénèse osseuse 9 (BMP9), qui active son récepteur “activin receptor-like kinase 1” (ALK1), régule l’angiogenèse développementale des vaisseaux rétiniens de l’oeil de la souris. Par ailleurs, les mutations au sein du BMP9, de son récepteur ALK1 ou de ses intermédiaires de signalisation sont associées à la morphogénèse anormale des vaisseaux qui contribue ultimement à la pathogénèse de diverses maladies néovasculaires. De façon additionnelle, le récepteur ALK1 au BMP9 est restreint à la cellule endothéliale; contrairement à ceux des ligands angiogéniques tels que le VEGF, exprimés par une diversité de cellules. Par ailleurs, au sein de cette cellule, le BMP9 contribue à la régulation des phénotypes meneur et suiveur qui sont induits par le VEGF et requis pour le déroulement de l’angiogenèse par bourgeonnement. De ces faits qui précèdent, nous avons émis l’hypothèse du rôle du BMP9 dans la régulation de la néovascularisation pathologique relative à la DMLA humide. Ainsi, les travaux de la présente thèse déterminent spécifiquement l’effet du BMP9 sur l’angiogenèse pathologique à l’aide des modèles oculaires pertinents à la DMLA humide et examine aussi sa base mécanistique. Les travaux de cette thèse démontrent l’effet anti-angiogénique du BMP9 sous les conditions expérimentales de néovascularisation choroïdienne induite au laser (CNV) et de rétinopathie induite par l’oxygène (OIR). Ils montrent aussi les effets régulateurs de la signalisation du BMP9 sur les voies de signalisation endothéliales du VEGF et de Notch, respectivement de façon dépendante de VEGFR1 et de JAG1. En somme, les présentes études démontrent les effets anti-angiogéniques du BMP9 sur la néovascularisation pathologique relative à la DMLA humide et identifient les facteurs moléculaires qui contribuent à son action inhibitrice du bourgeonnement vasculaire induit par le VEGF. / Angiogenesis is defined as the formation of new capillaries from existing blood vessels. It extends the vasculature and thereby sustains the efficient exchange of gases and transport of cells, nutrients, metabolites and signalling molecules to tissues. Sprouting angiogenesis proceeds through the selective specification of an endothelial cell into a leading tip cell and the formation of stalk cells at the base of the sprout. A disturbance in this modality of neovascularisation leads to highly tortuous, immature and leaky vessels that either impair the physiological functions of organs, thereby causing life-threatening diseases, or accelerate the progression of conditions such as cancer. In the eye, the pathological angiogenesis of choroidal and retinal vessels specifically results in vision loss. Particularly, the neovascular form of the age-related macular degeneration (AMD), an ocular disease characterized by the abnormal sprouting of the choroidal network into the subretinal space, represents the leading cause of blindness in populations of industrialized countries. Conventional therapies against wet AMD are based on drugs that target the signaling of the vascular endothelium growth factor (VEGF). Despite their clinical achievements, the anti-VEGFs treatments are invasive and show multiple adverse effects. Moreover, they are not effective in a portion of treated patients. Thus, there currently is a substantial need of therapy alternatives to anti-VEGFs. Interestingly, the bone morphogenetic protein 9 (BMP9), that activates its activin receptor-like kinase 1 (ALK1) transducer, regulates the developmental angiogenesis of the mouse eye retina vasculature. Moreover, mutations in BMP9, its receptor ALK1 or its signaling mediators correlate with the abnormal vessel morphogenesis that ultimately drives the pathogenesis of various neovascular diseases. Additionally, the BMP9-specific receptor ALK1 is restricted to endothelial cells; in contrast to those of neovascularisation-inducing ligands such as VEGF, expressed by a range of cells. Particularly within these cells, BMP9 contributes to regulate the VEGF-induced tip/stalk phenotypes required for sprouting angiogenesis. Given the aforementioned, we hypothesized the role of BMP9 in regulating the pathological angiogenesis associated with wet AMD. Thus, the studies from the current thesis specifically determine the effect of BMP9 on pathological NV using ocular models relevant to AMD and further investigate its mechanical basis. The current work demonstrates the antiangiogenic effects of BMP9 under experimentally induced oxygen-induced retinopathy (OIR) and laser-induced choroid neovascularisation (CNV) conditions. Moreover, this thesis shows the regulatory effects of BMP9 signaling on the VEGF and Notch endothelial pathways, respectively in VEGFR1 and JAG1 -dependent manners. Collectively, the current studies demonstrate the anti-angiogenic effects of BMP9 on pathological NV associated with wet AMD and identify the molecular players that mediate its inhibitory action on VEGF-mediated sprouting.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第23369号 / 医博第4738号 / 新制||医||1051(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 武藤 学, 教授 松田 道行, 教授 小川 誠司 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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This diploma thesis deals with influence of a notch on stress-strain states at the front of cracks by shear modes. Starting with fracture mechanics and its division, followed by stress intensity factor and calculate its by finite element method. Calculation is solved for two types of notches, U-notched and V-notched, both notches were modeled parametrically so their geometry was changeable and stress intensity factor were calculated for all configurations. Subsequently was solved next calculation of stress intensity factor but for shaft without notch. Finally, was evaluated influence of notch on stress intensity factor. Software for finite element method has been used ANSYS. Others calculation was provided in software MATLAB

Theoretical part of this thesis presents summary of material and testing parameters which influence SCG and consequently the duration of the FNCT test. The experimental part focuses on modification of testing conditions of FNCT test in order to minimize the test time. FNCT tests were performed for four types of surfactants: Arkopal N110, Sodium dodecylbenzensulfonate (NaDBS), Disponil LDBS55 and Simulsol SL8. The most pronounced accelerating effect was observed for NaDBS surfactant, which in comparsion with commonly used Arkopal N110 doubled the test speed at the same concentration (11 %) and other test conditions. The accelerating effect of NaDBS was also observed for two different PE grades: Liten VB85 and VL 20N. Under the test conditions 80 °C and 4 MPa, 5% NaDBS water solution caused for VL 20N almost 12,5-fold acceleration compared to conventional 2% Arkopal N110 and almost 8,5-fold acceleration for VB 85. The correlation between wettability of surfactant solution and FNCT time to fracture was found.