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Propionic acid (PPA) is a short chain fatty acid that is produced by the human gut microbiome. Propionate, butyrate and acetates are the end products of the fermentation of the complex carbohydrates by human gut friendly microbiome and are being used as sources of energy in our body. PPA is used as a food preservative against molds in various daily products and has been implicated in the pathogenesis of autism. In a recent study we showed that PPA in human neuronal stem cell (NSC) culture increases the astrocyte population and decreases the neuronal number and increases the inflammatory cytokines. In this study, we investigated the potential effects of a propionic acid-derivative, Ibuprofen, a member of the non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on neural stem cells proliferation and differentiation in vitro. Ibuprofen is an over counter drug that is used for alleviating pain, headache, and fever. To examine the effect of ibuprofen on developing brain we used human NSC in vitro, exposed them to increasing concentrations of ibuprofen, and investigated neural proliferation and differentiation. Here we show that NSAIDs, not at therapeutic, but very high concentrations cause an imbalance in NSC differentiation towards glial cells, therefore causing astrogliosis seen in some cases of autism spectrum disorder (ASD). Furthermore, upon removal of Ibuprofen, inflammatory cytokines; TNF-alpha, IL-6 and IL-10, significantly increase (p < 0.05) in cells previously exposed to NSAIDs compared to control. Therefore, we are speculating that if such drugs were to be taken in the circumstances of a developing child during the early trimesters of pregnancy, this could result in increased glial:neuron ratio leading to lifelong impediments. Based on the current study our recommendation is to avoid high doses of propionic acid derivatives such as ibuprofen during pregnancy.

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No / Epidemiological evidence suggests that nonsteroidal, anti-inflammatory drugs (NSAIDs) may retard the progression of Alzheimer's disease (AD). In the present study, we have chronically treated adult (4¿5 months old) and aged (20+ months) rats with water adulterated with aspirin, and examined spatial learning in a swim maze. Adult rats (n=40) and aged rats (n=20) were divided into separate groups assigned to receive either normal drinking water or water with 2 mg/ml of aspirin dissolved in it. For 6 weeks, we monitored daily water and/or drug intake before testing all rats in a standard swim maze over an 8-day period. On average, each rat drank approximately 25 ml of water/day with no apparent control versus aspirin group differences. There was no effect of aspirin in young adult rats except during a visible platform trial where aspirin-treated rats performed better than controls. In contrast, aspirin markedly improved performance in the aged rats during hidden and visible platform trials. Such group differences abated by the eighth test day when all rats performed equally well. The improvements in performance were not correlated with changes in swim speeds indicating that the enhancement was not due to facilitated motor output. These data reveal that a modest, 6-week treatment regimen with aspirin in aged rats is sufficient to induce improvements in both speed of learning and strength of the learned response. We have yet to address the key question as to underlying physiological mechanism(s) that might underpin this augmented cognitive performance. Moreover, it would be useful to ascertain whether or not chronic NSAID treatment might reduce the extent of learning impairments in aged, cognitively impaired animals.

Ziel der Dissertation war die Überprüfung der klinischen Wirksamkeit von Natriumsalicylat bei respiratorischen Erkrankungen von Mastputen unter Feldbedingungen. Bisher existieren keine konkreten Richtlinien bzw. Modelle zum Versuchsaufbau beim Geflügel, und explizit bei der Pute, zur Durchführung einer derartigen Studie. Daher stellten sowohl die Konzeption als auch die Implementierung eines Studiendesigns zur Untersuchung der Wirksamkeit eines Antiphlogistikums bei der Mastpute unter Feldbedingungen eine zusätzliche elementare Zielsetzung dieser Promotion dar. Die in dieser Dissertationsschrift entwickelten Feldstudien orientieren sich an den Leitlinien der good clinical practice sowie der guideline for the conduct of efficacy studies for non-steroidal anti-inflammatory drugs und entsprechen der Wertigkeitsklasse Ia der evidenzbasierten Veterinärmedizin. Jede der drei Feldstudien wurde als kontrollierte, randomisierte und verblindete Parallelgruppenstudie in verschiedenen Regionen Deutschlands durchgeführt und gliederte sich in eine viertägige experimentelle Phase (EP) und eine siebentägige postexperimentelle Phase (PoP). Die zunächst definierten Arbeitshypothesen bekamen entsprechende Beurteilungskriterien zugewiesen. Unter deren Nutzung erfolgte die spätere Evaluierung, inwieweit die entzündungshemmende Wirkung von Natriumsalicylat imstande war, den Heilungsprozess der respiratorischen Grunderkrankung zu beschleunigen und eine verbesserte restitutio ad integrum hervorzurufen.

Cyclooxygenasen regulieren die Produktion von Prostaglandinen und spielen eine Rolle bei der Entstehung und Progression maligner Tumore. Versuche mit COX Inhibitoren (NSAIDs) zeigten im Tiermodell eine deutliche Reduktion von Inzidenz und Größe der Tumoren in einer dosisabhängigen Weise. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, das Expressionsmuster der induzierbaren Isoform COX-2 und der konstitutiven Isoform COX-1 im Mammakarzinom zu untersuchen. Die Grundlage der Untersuchung bildeten Tumorproben von 221 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom. Diese wurden mittels immunhistochemischer Methoden auf beide COX-Isoenzyme untersucht. Eine erhöhte COX-2 Expression wurde in 36% der untersuchten Mammakarzinome festgestellt. Sie korrelierte signifikant mit verschiedenen klinisch-pathologischen Parametern, insbesondere mit einem positiven Lymphknotenstatus, einer geringen Differenzierung und einer Tumorgröße >20 mm. Eine erhöhte COX-1 Expression wurde in 45% der untersuchten Tumoren gefunden und korrelierte signifikant mit kleineren und nicht in regionäre Lymphknoten metastasierten Karzinomen. In der univariaten Überlebensanalyse stellte sich eine positive COX-2 Expression im Gegensatz zur COX-1 sowohl im rezidivfreien Überleben als auch im Gesamtüberleben als prognostisch relevant heraus. In der multivariaten Analyse erreichte eine erhöhte COX-2 Expression eine grenzwertige statistische Signifikanz als unabhängiger Parameter innerhalb des rezidivfreien Überlebens. Eine erhöhte COX-1 Expression erreichte keinen statistisch signifikanten Einfluß auf die Prognose. Aufgrund dieser Ergebnisse ist somit eine erhöhte COX-2 Expression im Mammakarzinom mit prognostisch ungünstigen Faktoren assoziiert. Inwieweit selektive COX-2 Inhibitoren als Therapeutika geeignet sind, werden die Ergebnisse weiterer Studien zeigen. / Cyclooxygenases regulate the production of prostaglandins and play a role in tumor development and progression. COX-inhibitors (NSAIDs) showed a significant reduction of tumor incidence and tumor size in rodent models. In this study, we investigated the prognostic impact of expression of both COX-isoforms as well as the association of COX expression and other clinicopathological parameters in primary breast cancer. The expression of COX-1 and –2 was determined by immunohistochemistry retrospectivly in a cohort of 221 women. An elevated expression of COX-2 as the inducible form of the cyclooxygenases was detected in 36% of tumors and was significantly associated with several clinicopathological parameters, for example positive nodal status, poor differentiation and larger tumor size. In contrast, an increased expression of COX-1 was detected in 45% of breast carcinomas and was associated with smaller tumor size and negative nodal status. In univariate survival analysis a significant association between an increased expression of COX-2 and a decreased disease-free survival as well as decreased overall survival was found. An elevated expression of COX-1 had no significant influence on patient prognosis. The data of this study show a prognostic role of COX-2 expression. Further studies on selective COX-2 inhibitors will investigate their role in treatment of patients with breast cancer.

Dysmenorré är ett av de vanligaste gynekologiska tillstånden bland unga kvinnor med en prevalens kring 67%- 90% världen över. Tillståndet är uppdelat i primär- och sekundär dysmenorré och definieras som smärtsamma muskelkramper från nedre buken i kombination med bland annat illamående och diarré som uppkommer under menstruationen. Vid primär dysmenorré anses smärtan grunda sig i överproduktion av prostaglandiner i livmodern varpå det medför kontraktion i kärl och muskulatur. För behandling av dysmenorré avses smärtlindring genom inhibering av prostaglandinsyntesen det primära syftet vilket åstadkoms med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Många kvinnor avstår från behandling med NSAID på grund av medförda biverkningar, kulturella anledningar eller utebliven effekt, som uppskattas till en fjärdedel av fallen. Detta har väckt intresse för icke syntetiska behandlingar som både är effektiva och har minimala biverkningar, såsom det växtbaserade läkemedlet ingefära. Syftet med arbetet är att värdera om ingefära är lika effektivt som NSAID avseende smärtlindring, hos kvinnor med primär dysmenorré. Denna litteraturstudie är baserad på fem randomiserade kontrollerade studier där två utav dem jämför NSAID med ingefära på primär dysmenorré, för bedömning om deras effektivitet i förhållande till varandra; två artiklar som jämför ingefära med placebo vid primär dysmenorré, för en säkerställning på ingefäras verkan; och en artikel som jämför NSAID med placebo på primär dysmenorré för styrkande av befintlig effekt. Studierna erhölls via databasen PubMed. Sammanställningen av resultaten påvisar att ingefära är effektivt som smärtlindring vid behandling av primär dysmenorré. I studierna som jämförde ingefära med placebo indikerade båda en signifikant skillnad avseende den smärtlindrande effekten (p&lt;0.05). Däremot konstaterades ingen signifikant skillnad på smärtreduktionen mellan NSAID och ingefära (p&gt;0.05). Det sammantagna resultatet av denna litteraturstudien är att ingefära är lika effektivt som NSAID vid primär dysmenorré avseende smärtlindring. Även fast ingefäras verkan har indikerats, krävs fler utförda högkvalificerade studier med höga deltagarantal för att säkerställa effekten av ingefära vid primär dysmenorré. Det kan även vara av intresse att analysera de specifika koncentrationerna av de verksamma komponenterna i ingefära, utvidga jämförelsen av ingefäras effekt med flera olika NSAID samt andra växtbaserade läkemedel och metoder som påvisat smärtlindring vid primär dysmenorré. / Dysmenorrhea is one of the most common gynecological condition reported by women with an estimated prevalence of 67% to 90% around the world. The condition is divided into primary and secondary dysmenorrhea and is defined as painful menstrual cramping in the abdominal region in combination with nausea, vomiting, insomnia, fatigue and diarrhea. The cause of the pain in primary dysmenorrhea is believed to result from an excessive increase in prostaglandin synthesis in the endometrium during the ovulatory cycle, which further causes vasoconstriction of the blood vessels in the uterine and increased uterine muscle contractions. The decrease of blood supply will result in ischemia and therefore induce pain. The treatments for dysmenorrhea include prostaglandin synthesis inhibitors such as Non -Steroidal Anti -Inflammatory Drugs (NSAID). NSAIDs are used as the first line therapy for pain relief of primary dysmenorrhea. In addition, one fourth of the patients don’t experience an effect of the drugs and some women don’t prefer the usage because of the lack of benefit, the adverse side effects or due to cultural reasons thus left with alternative treatments. Alternative non-synthetic treatments, such as herbal drugs, with effectiveness and low toxicity have been of high interest. Ginger, which is a herbal compound, have been reported to have beneficial effects on primary dysmenorrhea by inhibiting the prostaglandin synthesis and subsequent decrease of the pain. The aim of this study was to compare the effectiveness of ginger with NSAID on pain management in primary dysmenorrhea. This study is a literature review where five randomized controlled trials has been evaluated and analyzed. Two of them compared the pain management between NSAID and ginger in primary dysmenorrhea, two studies compared the pain management between placebo and ginger in primary dysmenorrhea and one study compared the pain management between NSAID and placebo in primary dysmenorrhea. All the studies where collected from the database PubMed. Overall the result showed that ginger influences pain relief in primary dysmenorrhea. In the two studies that evaluated gingers effect with placebo, both of them indicated a statistically significant difference in pain reduction (p&lt;0.05). The treatment with ginger resulted in a pain reduction around 61% in the first study respectively around 34% in the second. In the studies which compared NSAID with ginger, the highest reduction NSAID could achieve was 56.5% whereas ginger achieved 60.1%. However, there were no statistically significant reduction in pain between them (p&gt;0.05). The conclusion is that ginger as well as NSAID are effective in relieving pain in women with primary dysmenorrhea. Although the effect of ginger has been observed, further studies are necessary to establish gingers efficacy for the treatment of primary dysmenorrhea. Furthermore, it’s suggested that in the future extend the studies of ginger by comparing with multiple NSAID, other herbal compounds and methods used for primary dysmenorrhea with larger number of patients.

Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) stellen eine heterogene Gruppe von non-Hodgkin-Lymphomen dar. Die häufigsten Entitäten sind die Mycosis fungoides, das Sézary-Syndrom sowie CD30+ lymphoproliferativen Erkrankungen (cALCL). Todesliganden-vermittelte Apoptose ist auch für die Lymphozyten-Homöostase von essentieller Bedeutung. Zunächst wurden die CTCL-Zelllinien mit systemischen T-Zell-Lymphomzellen hinsichtlich ihrer Apoptosesensitivität verglichen. Hierbei zeigte sich eine ausgesprochene Resistenz aller kutanen Zelllinien gegenüber TRAIL- und TNF-α-induzierter Apoptose. Anhand der Aktivierung der Caspasensignalkaskade war eine frühe Blockierung der Apoptose nachweisbar. Überdies konnte der Verlust von CD95, TNF-R1, Caspase-10 sowie von Bid in verschiedenen CTCL-Zelllinien nachgewiesen werden. Die Apoptoseresistenz konnte hingegen mit einer generellen und starken Expression des anti-apoptotischen Proteins c-FLIP korreliert werden. Des Weiteren wurde der Einfluss von CD30-Stimulation auf die durch CD95-induzierte Apoptose in CD30+-Zelllinien untersucht. Hierbei zeigte sich, dass CD30 Stimulation zur Aktivierung von NF-kB und zu erhöhter c-FLIP Expression führt, was mit Apoptoseresistenz korrelierte. Die Bedeutung der in vitro-Ergebnisse zeigte sich auch durch eine weitgehende Parallelität dieser zu untersuchten Biopsieproben von CTCL-Patienten. Schließlich wurden verschiedene NSAIDs auf ihre Fähigkeit hin untersucht, die Expression von c-FLIP zu vermindern und Apoptose zu induzieren. Dies wurde sowohl in CTCL-Zelllinien als auch in Tumor-T-Zellen von CTCL-Patienten untersucht. NSAIDs aktivierten beide Apoptosesignalwege und Diclofenac sensitiviert überdies für TRAIL-vermittelte Apoptose. In Ihrer Gesamtheit vermittelt die vorliegende Arbeit einen Einblick in die komplexen Apoptoseregulationsmechanismen in kutanen T-Zell-Lymphomen und identifiziert c-FLIP als einen zentralen Resistenzfaktor sowie NSAIDs als mögliche CTCL-Therapieoption. / Cutaneous T cell lymphomas (CTCL) form a heterogeneous group of non-Hodgkin lymphomas. Its most frequent forms are Mycosis fungoides, Sézary syndrome and CD30-positive cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. Death ligands critically contribute to lymphocyte homeostasis by induction of apoptosis and may further represent safeguard mechanisms to prevent lymphoma development and tumor growth. First, we analyzed induction of apoptosis by death ligands in CTCL cell lines and compared it to that in systemic T-cell lymphoma cells. This revealed for CTCL cells a pronounced resistance to death ligands. In particular, there was no caspase activation in non-responsive CTCL cells, indicating an early blockade of the apoptosis signal. Furthermore a loss of CD95, TNF-R1, caspase-10, as well as of Bid was found in several cell lines. Changes at the receptor expression level were largely ruled out, whereas, consistent and strong expression of c-FLIP was correlated with resistance. In addition, we investigated the CD30/CD95 crosstalk in CD95-sensitive cALCL cell lines. Experiments showed that CD30 ligation leads to NF-κB-mediated c-FLIP upregulation in cALCL cells, which in turn conferred resistance to CD95-induced apoptosis. Parallels with regard to expression of apoptosis regulators were seen in peripheral blood mononuclear cells and biopsies of CTCL patients. Finally, we evaluated non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for their capacity to downregulate c-FLIP expression and apoptosis induction in CTCL cells as well as in tumor T cells from CTCL patients. NSAID treatment resulted in an activation of both apoptosis signaling pathways and, furthermore, Diclofenac pre-treatment sensitized for TRAIL-induced apoptosis. In conclusion, this study elucidates defects in apoptosis regulation, proved the significance of c-FLIP for the survival of CTCL cells and provides a rationale for the use of NSAIDs as a potentially new therapeutic option for CTCL patients.

Abstract Gastric erosions are superficial mucosal breaks. With the exception of bleeding, they are considered harmless, but their aetiology, histopathology and long-term course have remained unknown and even the evolution of gastritis in patients with gastric erosions is unclear. The present study aimed to solve clinical significance and pathology of gastric erosions in a long-term follow-up study. Initially, 117 patients and 117 controls were studied in 1974–1981, and a follow-up study was performed in 1996. We evaluated the presence of Helicobacter pylori and Herpes simplex virus (HSV) infections, use of NSAIDs and alcohol, smoking, and assessed features of gastric histopathology. For follow-up, 52 patients and 66 controls were available. In the follow-up visit, 39% patients still had gastric erosions while 11% of the controls had developed erosions (p&#160;=&#160;0.001). In H. pylori-positive subjects, peptic ulcer or a scar was more common in patients (17%) than in controls (4%, p&#160;=&#160;0.006), but otherwise no increased morbidity or mortality was seen. High antibody titres against HSV predicted the persistence of erosions (p&#160;=&#160;0.000), but H. pylori infection, use of NSAIDs, alcohol or smoking were not associated. Initially, inflammation was more active in the region of erosions than elsewhere in the antral mucosa, and more active inflammation in the erosion was associated with HSV seropositivity, H. pylori infection and the recent use of NSAIDs. Initially, H. pylori-positive subjects with chronic or recurrent erosions had higher scores of neutrophils compared to those with non-chronic/non-recurrent erosions. In H. pylori-positive subjects, body gastritis was initially less active in the patient group. With time, antral gastritis worsened only in the patient group. In H. pylori-negative subjects, there was no evolution of gastritis. These results show that a significant proportion of gastric erosions are chronic/recurrent but mostly without serious complications. However, H. pylori-positive patients have a significant risk to develop a peptic ulcer. A significant proportion of chronic gastric erosions is related to HSV infection. Focally enhanced inflammation modified by HSV or NSAID may be important in the pathogenesis of gastric antral erosions. Active inflammation in the erosions seems to predict their chronicity/recurrency. Patients with erosions share the characteristics of gastritis of the duodenal ulcer phenotype. / Tiivistelmä Eroosiot ovat mahalaukun pinnallisia limakalvovaurioita. Niitä pidetään vaarattomina lukuun ottamatta niihin liittyvää verenvuototaipumusta. Niiden etiologiaa, histopatologiaa ja taudinkulkua ei tunneta. Ei myöskään tiedetä eroosiopotilaiden mahan limakalvon tulehduksen kulkua. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää mahalaukun eroosioiden kliininen merkitys ja patologia pitkäkestoisena seurantatutkimuksena. Alkujaan 117 potilasta ja 117 kontrollihenkilöä tutkittiin vuosina 1974–1981, ja seurantatutkimus tehtiin vuonna 1996. Selvitimme helikobakteerin ja Herpes simplex -viruksen (HSV) aiheuttamien infektioiden, tulehduskipulääkkeiden (NSAID) ja alkoholin käytön, sekä tupakoinnin esiintymistä. Lisäksi tutkimme histopatologisesti mahalaukun limakalvoa. Lopulta oli 52 potilaan ja 66 kontrollihenkilön aineisto käytettävissä. Seurantakäynnillä 39 prosentilla potilaista oli yhä mahalaukun eroosioita, kun taas kontrolliryhmästä vain 11 prosentilla oli kehittynyt eroosioita. Helikobakteeri -infektoituneilla maha- tai pohjukaissuolen haava/arpi oli yleisempää eroosioryhmässä (17&#160;%) kuin kontrolleilla (4&#160;%), mutta muuten ei esiintynyt lisääntynyttä sairastuvuutta tai kuolleisuutta. Tulehdus oli aktiivisempaa eroosioissa kuin viereisellä limakalvolla, ja tämä tulehdus liittyi korkeisiin HSV-vasta-ainetasoihin, helikobakteeri-infektioon ja NSAID:n käyttöön. Korkeat HSV-vasta-ainetasot ennustivat eroosioiden pysyvyyttä. Ensimmäisellä käynnillä aktiivinen tulehdus eroosioissa oli voimakkaampaa niillä helikobakteeri-infektoituneilla, joilla eroosiot olivat pysyviä kuin niillä, joilla eroosiot eivät uusineet. Helikobakteeri-infektoituneilla eroosiopotilailla mahalaukun runko-osan limakalvon tulehdus oli aluksi vähemmän aktiivista kuin vastaavilla kontrolliryhmän henkilöillä, mutta ajan myötä mahalaukun corpusosan limakalvon tulehdus voimistui vain eroosioryhmällä. Limakalvotulehdus ei edennyt helikobakteeri-infektoitumattomilla henkilöillä. Tulokset osoittavat, että merkittävä osa mahalaukun eroosioista on kroonisia/toistuvia, mutta enimmäkseen ilman vakavia komplikaatioita. Kuitenkin helikobakteeri-infektoituneilla eroosiopotilailla on merkittävä riski saada maha- tai pohjakaissuolen haava. HSV- infektio liittyy merkittävään osaan kroonisia mahalaukun eroosioita. Paikallisella tulehdusaktiivisuudella, jota HSV ja NSAID:n käyttö muokkaavat, saattaa olla tärkeä rooli eroosioiden synnyssä ja niiden kroonistumisessa. Eroosiopotilailla on samanlainen mahalaukun limakalvon tulehduksen jakauma kuin pohjakaissuolihaavaa sairastavilla.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.