The advent of highly sophisticated drugs designed to interfere with specific cellular functions has created the demand for “intelligent” carriers that can efficiently deliver therapeutic agents in response to a pathophysiogical condition. Nanoscale intelligent systems can maximize the efficacy of therapeutic treatments in numerous ways because they have the ability to rapidly detect and response to disease states directly at the site and sparing physiologically healthy cells and tissues, thereby improving a patient’s quality of life. Nanoparticle fabrication has primarily relied on emulsions, self-assembly and micelles based methods which inherently generate polydisperse spherical particles with little control over particle geometry. Despite significant progress in such drug delivery systems, critical limitations remain in synthesizing nanocarriers with highly controllable architecture (size, shape or aspect ratio) that can, at the same time, impart response-sensitive release mechanisms. These parameters are essential for controlling the in-vivo transport, bio-distribution, and drug release mechanisms. The objective of my dissertation is to employ the nanofabrication technique Step and Flash Imprint Lithography (S-FIL) to synthesize stimuli-responsive nanocarriers of precise architectures and composition. Applying S-FIL technology, fabrication of nanocarriers of a variety of shapes and sizes (down to 36nm length scale) that are also environmentally responsive by incorporating enzymatically-degradable peptides into the nanocarrier hydrogel matrix, to provide triggered release of encapsulated therapeutic agents in response to specific pathophysiological conditions, has been accomplished. Besides disease-responsive release, the two key properties of an effective nanocarrier are (a) efficient targeting to specific tissues and cells and (b) avoiding rapid clearance and remaining in circulation in the blood stream for a significant amount of time to increase particle uptake in target tissues. These two properties are expected to be dependent on the shape and size of the carriers. Using various shape and size S-FIL fabricated nanoparticles, the effects of particle geometry on intracellular uptake has also been evaluated. In this dissertation, I will present the extensive work that has been done in the fabrication and optimization of the S-FIL nanocarriers, evaluation of the nanocarrier’s in vitro properties, and evaluation of the effects of nanocarrier geometry on intracellular uptake. / text

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" Because technology provides the tools and biology the problems, the two should enjoy a happy marriage ! "1 . Cette phrase resume parfaitement l'esprit du projet qui a motive ces travaux de these. En effet, le couplage des biotechnologies et des micro et nano technologies, resume sous le vocable < Nanobiotechnologies > est une activite en plein essor qui laisse presager de nombreuses applications en particulier dans le domaine de la biodetection. Lobjectif principal de ces travaux est dedie au developpement de strategies d'adressage de biomolecules a l'echelle nanometrique pour des applications de biodetection. Le premier aspect de ce travail est d'ordre technologique. Il concerne la fabrication de dispositifs d'adressage bases sur des reseaux de nanoelectrodes planaires. En utilisant un procede reposant sur lutilisation de la lithographie electronique haute resolution sur un microscope TEM/STEM, nous avons pu demontrer la fabrication de dispositifs a base de nanoelectrodes presentant des espaces inter-electrodes controlables entre 100 et 15nm. Une technique de lithographie alternative, la Nano-Impression est egalement presentee comme une solution possible a la replication de nanodispositifs fabriques par lithographie electronique. La deuxieme partie des travaux est dediee a la mise en place dun schema de detection de nanoparticules que nous avons developpe autour de dispositifs bases sur des reseaux delectrodes inter-digitees. Avant de nous interesser a l'utilisation de ces dispositifs pour une application biologique, nous avons etudie leur reponse electrique vis-a-vis de l'absorption de nanoparticules d'Or par interaction electrostatique. Les premiers resultats obtenus montrent que le schema de detection permet d'atteindre un niveau de sensibilite ultime au travers d'une mesure directe de la conductance des dispositifs. Certaines experiences montrent en effet la possibilite de mesurer electriquement l'adsorption d'une seule nanoparticule. Enfin, la derniere partie de ces travaux est dediee a l'adaptation de ce protocole pour la detection de biomolecules fonctionnalisees par des nanoparticules d'Or. Pour cela, nous avons employe une approche simple basee sur un systeme de reconnaissance entre une molecule cible et une molecule sonde. Ce schema a ete applique a la detection d'interaction antigene/anticorps et nous a permis de transcrire la selectivite de la reconnaissance entre les anticorps dans le depot des nanoparticules qui se traduit par une modification importante de la conductance du dispositif. Les possibilites d'integration ainsi que la compatibilite des dispositifs avec des systemes de microfluidique rendent ce schema de detection particulierement adapte pour le developpement d'un systeme integre de biodetection a tres haute sensibilite. 1 S. Fields, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol 98, pp 10051-10054 (2001)

La lithographie de nano-impression par déstabilisation spontanée de polymère est unevariante de la technique de nano-impression thermique, et permet de limiter le contact directentre moule et polymère. Le but de cette thèse est d’étudier cette déstabilisation spontanée etde déterminer si elle peut conduire à la formation de nanostructures en dupliquant de façonpositive un moule nano-structuré. Ce procédé est influencé, en particulier, par la température,le champ électrique externe ou interne au niveau des interfaces moule – air – polymère, ainsique par la distance d séparant les structures du moule et la surface du polymère.Les études réalisées au cours de cette thèse se sont concentrées sur l’influence de cesdifférents paramètres. Nous avons montré que la formation de motifs dépend plus de l’effetde charges que de la température, dans la mesure où le polymère peut néanmoins fluer. Nousavons surtout mis en évidence le scénario de structuration suivant : une duplication positiveapparaît dans un premier temps, et est suivie, dans certains cas, d’un remplissage des cavitésdu moule conduisant à une duplication négative. Un modèle théorique a été utilisé pourcalculer la longueur d’onde de déstabilisation la plus favorable, et une comparaison avec nosrésultats expérimentaux a permis d’expliquer pourquoi et dans quels cas la structurationfinale est positive ou négative. Une investigation a été accomplie sur la déstabilisationspontanée de substrats souples, mais la grande épaisseur des films conduit à unedéstabilisation de grande longueur d’onde, et donc à un remplissage complet du moule. / NanoImprint lithography by spontaneous polymer destabilization is an alternative toThermal NanoImprint, which limits physical contact between polymer and mold surfaces.The purpose of this thesis is to investigate this spontaneous destabilization and to work out ifit can lead to the formation of nanostructures by duplicating positively a structured mold.This process is in particular affected by temperature or electric field present at mold - air -polymer interfaces and by the distance d between the structures of the mold and the polymersurface.The studies of this thesis were focused on the influence of these process parameters. Itwas shown that the structuration depends more of charges’ effect than temperature, since thepolymer can creep. We highlighted the following scenario of structuration: a positiveduplication appears first and is followed, in some cases, by the filling of the mold cavitiesleading to a negative duplication. A theoretical model was used to calculate the mostfavorable destabilization wavelength, and a comparison with experimental results helped toexplain why and under which circumstances the final structuration is positive or negative. Aninvestigation was performed on the spontaneous destabilization of flexible substrate but thebigger thickness of flexible films led to a destabilisation with a wide wavelength and so tothe filling of molds’ cavities.

Ces travaux de thèse sont une contribution au projet de réalisation de matrices actives photoniques dans le cadre de la confection de lunettes à réalité augmentée. Un état de l’art des dispositifs actuels nous a permis de montrer l’encombrement engendré par l’utilisation d’un projecteur situé sur la monture. Pour s’en abstenir, l’utilisation du verre de lunette comme source d’image est limitée par la transparence des matrices actives classiques adressant un signal électrique avec des matériaux métalliques. L’utilisation de la photonique pour adresser chacun des pixels avec un signal optique guidée dans des matériaux diélectriques pourrait permettre d’en optimiser la transmission. Dans ce contexte, nos travaux concernent l’étude et la réalisation expérimentale de dispositifs incluant un guide d’onde et un système d’extraction activable. L'objectif est, d'une part, de sélectionner les matériaux et procédés technologiques adaptés pour former des lignes d'adressage photoniques et, d'autre part, d'associer les composants réalisés avec des éléments actifs permettant d’initier ou non l’extraction d’un guide d’onde. Le dispositif doit être transparent dans le visible afin de respecter les contraintes liées au secteur de l'optique ophtalmique. Dans un premier axe de recherche, des réseaux de diffraction micrométriques sont réalisés grâce au développement d’un procédé de photolithographie sur verre avant d’être imprégnés de cristaux liquides via la formation de cellules. La caractérisation, en transmission, des dispositifs formés permet d’étudier la capacité des molécules de cristal liquide à moduler l'intensité de diffraction pour passer d’un état diffractant à un état non diffractant. Une extinction de la diffraction de 90 à 99,9% selon l'épaisseur des structures est finalement mesurée avec l’application d’un champ électrique dans la cellule. La comparaison de ces résultats avec des calculs numériques permet de confirmer l’alignement des molécules à l’intérieur de la structure ainsi que leurs mobilités sous l’effet d’un champ électrique. Ce principe est, dans un second temps, étudié avec des composants photoniques et la réalisation de GMRF (Guided Mode Resonance Filter), association d'un guide d'onde et d'un réseau de diffraction. Des matériaux issus de la chimie sol-gel sont utilisés pour former des guides d'onde planaires et le développement d’un procédé de lithographie par nano-impression nous a permis d’obtenir les structures nanométriques requises. Divers bancs de caractérisation optique sont alors mis en place pour aboutir à plusieurs méthodes de couplage permettant d’obtenir une onde guidée dans le visible. Finalement, nous avons mesuré une modulation de 90% de l’intensité extraite par le GMRF via l’activation des cristaux liquides. / Ces travaux de thèse sont une contribution au projet de réalisation de matrices actives photoniques dans le cadre de la confection de lunettes à réalité augmentée. Un état de l’art des dispositifs actuels nous a permis de montrer l’encombrement engendré par l’utilisation d’un projecteur situé sur la monture. Pour s’en abstenir, l’utilisation du verre de lunette comme source d’image est limitée par la transparence des matrices actives classiques adressant un signal électrique avec des matériaux métalliques. L’utilisation de la photonique pour adresser chacun des pixels avec un signal optique guidée dans des matériaux diélectriques pourrait permettre d’en optimiser la transmission. Dans ce contexte, nos travaux concernent l’étude et la réalisation expérimentale de dispositifs incluant un guide d’onde et un système d’extraction activable. L'objectif est, d'une part, de sélectionner les matériaux et procédés technologiques adaptés pour former des lignes d'adressage photoniques et, d'autre part, d'associer les composants réalisés avec des éléments actifs permettant d’initier ou non l’extraction d’un guide d’onde. Le dispositif doit être transparent dans le visible afin de respecter les contraintes liées au secteur de l'optique ophtalmique. Dans un premier axe de recherche, des réseaux de diffraction micrométriques sont réalisés grâce au développement d’un procédé de photolithographie sur verre avant d’être imprégnés de cristaux liquides via la formation de cellules. La caractérisation, en transmission, des dispositifs formés permet d’étudier la capacité des molécules de cristal liquide à moduler l'intensité de diffraction pour passer d’un état diffractant à un état non diffractant. Une extinction de la diffraction de 90 à 99,9% selon l'épaisseur des structures est finalement mesurée avec l’application d’un champ électrique dans la cellule. La comparaison de ces résultats avec des calculs numériques permet de confirmer l’alignement des molécules à l’intérieur de la structure ainsi que leurs mobilités sous l’effet d’un champ électrique. Ce principe est, dans un second temps, étudié avec des composants photoniques et la réalisation de GMRF (Guided Mode Resonance Filter), association d'un guide d'onde et d'un réseau de diffraction. Des matériaux issus de la chimie sol-gel sont utilisés pour former des guides d'onde planaires et le développement d’un procédé de lithographie par nano-impression nous a permis d’obtenir les structures nanométriques requises. Divers bancs de caractérisation optique sont alors mis en place pour aboutir à plusieurs méthodes de couplage permettant d’obtenir une onde guidée dans le visible. Finalement, nous avons mesuré une modulation de 90% de l’intensité extraite par le GMRF via l’activation des cristaux liquides.