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Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-25T18:25:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 290078.pdf: 1716302 bytes, checksum: 4c8d93eaf73b6f70dca15d139b2d391a (MD5) / As neoplasias mieloproliferativas crônicas (NMPC) são neoplasias originadas por uma proliferação clonal de um progenitor hematopoiético pluripotencial. Em 1951, William Dameshek descreveu a relação existente entre a policitemia vera (PV), a trombocitemia essencial (TE) e a mielofibrose primária (MFP), propondo que essas doenças, juntamente com a leucemia mieloide crônica (LMC) e a eritroleucemia, fossem agrupadas em uma categoria geral de síndromes mieloproliferativas. No entanto, ao longo dos anos, essa classificação foi reavaliada e, atualmente, a PV, a TE e a MFP são denominadas neoplasias mieloproliferativas crônicas (NMPCs) BCR/ABL negativas. De acordo com a revisão dos critérios adotados para o diagnóstico das NMPCs, realizado pela Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2008, a presença da mutação JAK2V617F é considerada critério de maior importância para o diagnóstico de PV, e, na TE e MFP representa um marcador clonal. A JAK2V617F ativa constitutivamente a proteína transdutora de sinal STAT3, que está relacionada com a expressão da proteína antiapoptótica survivina e com a progressão maligna. Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar a prevalência da mutação JAK2V617F em pacientes com diagnóstico de NMPC BCR/ABL negativa, e associar com a expressão da proteína antiapoptótica survivina, como marcador diagnóstico, e com dados laboratoriais e clínicos dos pacientes. Do total de 54 casos incluídos no estudo, 32 casos (59,3%) apresentaram a mutação JAK2V617F e 22 casos (40,7%) foram negativos. A neoplasia de maior prevalência foi a TE, sendo diagnosticada em 61,1% dos casos, seguida da PV, diagnosticada em 26% dos casos. Não foi observada diferença estatística significativa da presença da mutação entre homens (57,7%) e mulheres (60,7%). Os indivíduos positivos para a mutação JAK2V617F apresentaram uma mediana de idade maior (61,5 anos) do que os indivíduos sem a mutação (52,5 anos). Os resultados deste trabalho não mostraram nenhuma associação entre a presença da mutação JAK2V617F e a ocorrência de trombose e/ou esplenomegalia. A presença da mutação JAK2V617F não está associada com a ocorrência de anormalidades laboratoriais nos indivíduos com MFP; já os pacientes positivos para mutação JAK2V617F e diagnosticados com PV e TE tiveram aumento significante na contagem de eritrócitos e plaquetas, aumento na mediana de idade e na leucometria, respectivamente. A expressão da proteína survivina não foi detectada nas medulas ósseas dos indivíduos deste estudo, independente da presença ou ausência da mutação JAK2V617F. As evidências obtidas nesse estudo permitem concluir que, diferente da importância bem definida como valor diagnóstico, a relevância prognóstica da presença da mutação JAK2V617F nos casos de NMPCs BCR/ABL negativa permanece controversa. Além disso, a investigação da expressão da proteína survivina em biópsia de medula óssea não serve como um bom marcador para o diagnóstico dos pacientes com NMPC BCR/ABL negativa.

A densidade microvascular intratumoral (DMIT), representando o grau de angiogênese de uma lesão, pode ser um marcador importante no prognóstico de diversas neoplasias, destacando-se como tal nos carcinomas mamários. Seu papel no carcinoma epidermóide de esôfago (CEE) ainda não está claro. O inibidor universal das quinases ciclina-dependentes (CDKs), p21WAF-1/CIP1, por ter um papel importante na regulação do ciclo celular, pode estar implicado no prognóstico de algumas neoplasias. Assim, o objetivo deste estudo é verificar se a DMIT e a expressão de p21 têm importância prognóstica no CEE. Para tal, foram estudados 46 pacientes portadores de CEE, submetidos à esofagectomia com intenção de cura. Avaliou-se a DMIT utilizando o marcador CD 31, contando os vasos em áreas de maior densidade (“hot-spots”), e a expressão de p21 foi estudada por imunohistoquímica. Os pacientes foram acompanhados de 2,5 a 60 meses. A mediana da DMIT foi de 30,8 vasos por campo, e p21 foi expresso em 35 dos 46 casos. Concluindo, embora o grau de angiogênese tenha variado entre os casos e a expressão imuno-histoquímica de p21 estivesse presente em 77,1% dos pacientes, estes valores não influenciaram nem se correlacionaram com a sobrevida dos pacientes operados por CEE. / Intratumoral microvascular density (IMD) reflects the degree of lesional angiogenesis and may be important as a prognostic indicator in neoplasia, especially in breast cancer. Its role in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) has not yet been clarified. The universal cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor p21 has been described as a prognostic factor in several tumors, due to its key function in cell cycle regulation. This study aims to verify the importance of both IMD and p21 expression in the prognosis of ESCC. Forty-six patients who were submitted to curative esophagectomy for ESCC were selected. CD 31 was utilized to count vessels in areas of higher vascular density (hot spots) while p21 was evaluated by its immunohistochemical expression. The follow-up period varied from 2.5 to 60 months. The IMD median was 30.8 vessels/high-power-field and p21 was expressed in 35 out of 46 cases. There was some variation in angiogenesis degree and p21 was expressed in 77.1% of patients. However, they showed no correlation with survival in this study.

Objetivo: Determinar a variabilidade interobservador e intra-observador da terminologia da quarta edição do Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS ®) na avaliação de microcalcificações mamárias, incluindo a subdivisão da categoria 4. O objetivo secundário foi avaliar a acurácia das categorias finais do BIRADS ®. Material e Método: Quatro médicos radiologistas especialistas em mamografia interpretaram, retrospectivamente, 109 mamografias de 89 pacientes encaminhadas para demarcação pré-operatória de microcalcificações. Foi utilizada a terminologia da quarta edição do BI-RADS®. Após seis meses foi realizada nova interpretação. O diagnóstico final baseou-se no resultado anatomopatológico da peça cirúrgica. A concordância entre os médicos para categorias finais e separadamente para cada categoria, morfologia e tipo de distribuição foi calculada através da estatística kappa. A acurácia foi determinada através da razão de verossimilhança (likelihood ratio - LR) e do valor preditivo positivo (VPP) para cada categoria do BI-RADS®. Resultados: Foram estudadas 47 lesões malignas (46%), 29 carcinomas ductais in situ (CDIS) e 18 carcinomas ductais invasores (CDI), e 55 benignas (54%). Observou-se moderada concordância geral interobservador (k = 0,49 na primeira e segunda leitura) e intra-observador (k = 0,57) para todas as categorias finais. Na morfologia e na distribuição das microcalcificações houve baixa a moderada concordância geral (valores médios de k entre 0,27 a 0,49). As maiores inconsistências foram no uso das categorias 3, 4a e 4b e na morfologia amorfa. O VPP nas duas leituras para a subdivisão da categoria 4 foi 4a: 25% e 35%; 4b: 42% e 41%; e 4c: 60% e 74%. A acurácia foi menor nas categoriais 4a (LR, 0,39 e 0,63) e 4b (LR, 0,84 e 0,80). As categorias 4c (LR, 1,74 e 3,32) e 5 (LR, > 16,5 e > 20) estiveram associadas com alto risco para malignidade. Conclusão: A subdivisão da categoria 4 e a terminologia da quarta edição do BIRADS ® demonstraram baixa a moderada concordância geral inter e intraobservador. Obteve-se boa estratificação da probabilidade de malignidade entre os casos de microcalcificações avaliados, com melhor acurácia nas categorias 4c e 5. Deve-se atentar para limitações na concordância das categorias 3, 4a e 4b e da morfologia amorfa e na acurácia nas categorias 4a e 4b para casos de microcalcificações com indicação de biópsia. / Purpose: To evaluate interobserver and intraobserver agreement by using the BIRADS ® (fourth edition) terminology and the final assessment including subcategorization of category 4 for breast microcalcifications. We also assess the accuracy of the BI-RADS® final categories. Materials and Methods: Four breast radiologists retrospectively interpreted 109 mammograms showing microcalcifications in 89 patients who underwent needlelocalization open breast biopsy according with the BI-RADS® lexicon (fourth edition). All cases were re-examined and classified again after six months by the same team. The final diagnosis was based upon the pathologic result of the surgical specimen. The reader agreement for final assessment category and for each category, morphology and distribution descriptions was measure by kappa statistics. The accuracy was determined with the likelihood ratio (LR) and the positive predictive value (PPV) for final assessment of each BI-RADS® category. Results: Pathological examination revealed 47 malignant lesions (46%), 29 ductal carcinomas in situ (DCSI) and 18 invasive carcinomas (IDC) and 55 benign lesions (54%). Moderate agreement was achieved in interobserver (k = 0.49 in the first and in the second readings) and intraobserver (k = 0.57) of the final assessment of all categories. For microcalcifications morphology, the mean k was 0.49 for intraobserver and 0.27 and 0.34 for interobserver. For the distribution, the mean k was 0.48 for intraobserver and 0.42 and 0.39 for interobserver. We found some inconsistencies in assessment of final categories 3, 4a and 4b and amorphous morphology. PPV in the two readings sessions for subcategorization of category 4 was 4a: 25% and 35%; 4b: 42% and 41%; and 4c: 60% and 74%. The accuracy was lower in categories 4a (LR, 0.39 and 0.63) and 4b (LR, 0.84 and 0.80).The categories 4c (LR, 1.74 and 3.32) and 5 (LR, > 16,5 and > 20) were associated with high risk for malignancy. Conclusion: The terminology of BI-RADS® fourth edition including subcategorization of category 4 was associated to an overall fair to moderate agreement. We found good stratification of the likelihood of malignancy with better accuracy for categories 4c and 5. Attention for inconsistencies in assessment of final BI-RADS® categories 3, 4a and 4b and amorphous or indistinct morphology and lower accuracy in categories 4a and 4b it is important concern for microcalcifications.

O conhecimento da evolução tumoral ocorre, até então, através da informação que podemos extrair de biópsias. Essas amostras são de suma importância para o diagnóstico e tratamento clínico, entretanto, por se tratarem de “instantâneos” são limitadas a uma única etapa do desenvolvimento tumoral e não revelam toda a história da evolução tumoral. Nesse trabalho, propomos simular a evolução clonal de diferentes tipos tumorais, com foco nos mecanismos moleculares que levam à progressão tumoral. Para isso, geramos células com duas matrizes que representam a característica diploide do genoma humano e, a cada divisão celular, incluímos mutações que podem alterar as probabilidades de proliferação e morte celular basal. Através desse modelo e, com o auxílio de um gerador de números pseudoaleatórios, podemos simular diferentes padrões de evolução tumoral para aferir a incidência em razão dos diferentes espectros mutacionais presentes nas distintas evoluções clonais. Além disso, podemos reproduzir características essenciais do genoma de tumores como a interação de oncogenes com genes supressores tumorais, frequência de uma mutação de acordo com diferentes valores de fitness e, até mesmo, simulações de tratamento e reincidência tumoral. Assim, com o desenvolvimento do conhecimento acerca da biologia tumoral, acreditamos que nosso modelo poderá oferecer uma visão única da evolução de tumores aliados a velocidade que somente modelos in silico são capazes de oferecer. / The current knowledge regarding tumor evolution, until now, has been obtained from what we can gather through biopsy samples. In spite of the importance of these samples to diagnosis and treatment, they represent only a glimpse of the whole tumor evolutionary path, whereas the majority of the tumor development remains hidden. In this work, we attempt to simulate the clonal evolution of different types of tumors, focusing on the molecular mechanisms that lead to tumor progression. In order to do that, we generate cells with two arrays that represent the diploid characteristic of the human genome and, in case of cell division, mutations can be inserted in the genome that may alter the default probabilities of proliferation and death. With the help of a pseudorandom number generator, we can use our model to simulate different patterns of tumor evolution and investigate the effects of different mutational spectrum in the incidence of distinct tumors. Moreover, we can use our model to reproduce essential characteristics of the tumor genome such as: the synergy between oncogenes and tumor suppressor genes, changes in mutation frequency with distinct fitness values and even simulate tumor treatment. Therefore, with the increasing knowledge in tumor biology, we believe that our model can offer a unique perspective of tumor evolution, allied to the speed and reproducibility that only in silico models are capable of offering.

GURGEL, Daniel Cordeiro. Imunoexpressão de metaloproteinases 2 e 14 e do inibidor TIMP-2 no câncer gástrico dos tipos intestinal e difuso. 2011. 99 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-12-21T11:12:52Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_dcgurgel.pdf: 15441817 bytes, checksum: 0edd1febea86668ecd0f198a20555051 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-02-01T16:10:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_dcgurgel.pdf: 15441817 bytes, checksum: 0edd1febea86668ecd0f198a20555051 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-02-01T16:10:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_dcgurgel.pdf: 15441817 bytes, checksum: 0edd1febea86668ecd0f198a20555051 (MD5) Previous issue date: 2011 / As metaloproteinases-2 (MMP-2) e -14 (MMP-14) e o inibidor tecidual de metaloproteinases tipo 2 (TIMP-2) participam de modo fundamental na transição epitelial-mesenquimal e progressão tumoral-linfonodal de muitos tipos de câncer, inclusive o gástrico. O objetivo deste trabalho é avaliar a expressão das três enzimas no carcinoma gástrico e metástases linfonodais e suas possíveis participações na progressão tumoral. Foram utilizados 83 casos de gastrectomias por câncer gástrico (histotipo intestinal = 53 casos; difuso = 30 casos), e seus respectivos linfonodos, dos arquivos do Departamento de Patologia e Medicina Legal/UFC. Foi realizado tissue microarray e imunohistoquímica com anticorpo monoclonal anti-MMP-2, anti-MMP-14 e anti-TIMP-2, avaliada através dos seguintes escores: 0 = ausência de imunomarcação ou raras células marcadas (< 5%); 1 = marcação discreta na maioria (> 50%) das células tumorais ou inflamatórias mononucleadas (muitos dos quais identificados como macrófagos pelo CD68) ou marcação moderada em minoria de células (< 50%); 2 = marcação moderada na maioria (> 50%) das células tumorais ou inflamatórias mononucleadas ou marcação intensa em minoria de células (< 50%); 3 = marcação intensa na maioria (> 50%) das células tumorais ou inflamatórias mononucleadas. A expressão de MMP-2, MMP-14 e TIMP-2 nos mononucleares associados a tumores ocorreu com maior frequência comparada à imunomarcação em mononucleares da mucosa normal, com diferença significativa em relação a TIMP-2 (40/53 vs 12/26; *p = 0,0128, teste exato de Fisher). MMP-2 foi muito mais presente nas mulheres (p = 0,0248) enquanto TIMP-2 ocorreu predominantemente após os 50 anos (p = 0,0034). A expressão dos três biomarcadores nos carcinomas gástricos primários foi muito superior nos mononucleares, em relação às células neoplásicas, sobretudo para a MMP-2 (16/46 vs 5/46; *p = 0,0118), que também prevaleceu em mononucleares das metástases linfonodais em tumores dos histotipos intestinal e difuso (13/16 vs 4/19; ***p = 0,0006). Neste estudo, a expressão preponderante dos três imunomarcadores pelos mononucleares do conjuntivo reforça o papel central destas células e do microambiente tumoral na progressão do câncer gástrico. A maior expressão de TIMP-2 no sítio primário é sugestiva do efeito inibitório desta enzima sobre MMP-2 e MMP-14, que parecem participar principalmente em fases mais avançadas da progressão tumoral-linfonodal. A MMP-14, através dos mononucleares, parece estar mais envolvida na progressão do câncer gástrico difuso do que a MMP-2 e seu inibidor tissular.

A proteína de choque térmico de 70 kD (HSP70) foi bem caracterizada como uma chaperona molecular intracelular. Recentemente, novas funções extracelulares foram descritas para esta proteína, em que a HSP70 é secretada ativamente em condições inflamatórias. Atuando como DAMPs, a HSP70 extracelular (eHSP70) interage com receptores de membrana, como TLRs, e ativa vias inflamatórias. O RAGE, por sua vez, é um receptor de reconhecimento de padrões e possui expressão aumentada em várias doenças relacionadas a um estado pró-inflamatório crônico. Uma das principais consequências da ligação de um agonista ao RAGE é a ativação dependente de ERK1/2 de NF-kB, que leva à expressão de TNF-α e outras citocinas. Neste contexto, o RAGE surge como candidato a interagir com eHSP70 e modular respostas celulares. O objetivo deste trabalho é elucidar se a eHSP70 é capaz de evocar sinalização dependente de RAGE utilizando células de câncer de pulmão humano A549, as quais expressam constitutivamente RAGE. A interação física entre eHSP70 e RAGE foi confirmada por imunoprecipitação. O tratamento com eHSP70 causou a fosforilação de ERK1/2, p38 e JNK, e o silenciamento de RAGE inibiu apenas a ativação de ERK1/2. Além disso, a transativação de NF-κB relacionada a presença de eHSP70 foi prejudicada pela diminuição dos níveis de RAGE, assim como a expressão de citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-1β e IL-6) também estimuladas por eHSP70. Finalmente, o meio condicionado de células A549 tratadas com eHSP70 causou efeitos diferenciais na expressão de citocinas de monócitos U937 quando a expressão de RAGE em A549 é inibida. Juntos, os nossos resultados descrevem a eHSP70 como um possível agonista RAGE capaz de influenciar a interação entre o câncer e as células do sistema imunológico. / Heat shock protein 70 (HSP70) has been well characterized as an intracellular molecular chaperone. Recently, novel extracellular actions have been described for this protein, where HSP70 is actively released in inflammatory conditions. Acting as DAMPs, extracellular HSP70 (eHSP70) interacts with membrane receptors, like TLRs, and activates inflammatory pathways. The receptor for advanced glycation end products (RAGE), in turn, is a pattern-recognition receptor and its expression is increased in several diseases related to a chronic pro-inflammatory state. One of the main consequences of RAGE ligand-binding is the ERK1/2-dependent activation of NF-kB, which leads to expression of TNF-α and other cytokines. At this context, RAGE emerges as a candidate for interaction with eHSP70 and modulate cellular responses. The purpose of this work is to elucidate if eHSP70 is able to evoke RAGE-dependent signaling using A549 human lung cancer cells, which constitutively express RAGE. Physical interaction between eHSP70 and RAGE was confirmed by immunoprecipitation. Treatment with eHSP70 caused ERK1/2, p38 and JNK phosphorylation, and RAGE knockdown inhibited only ERK1/2 activation. Moreover, eHSP70-evoked NF-κB transactivation was impaired by RAGE knockdown. Also, the stimulation of pro-inflammatory cytokines expression (TNF-α, IL-1β and IL-6) by eHSP70 was inhibited in RAGE-silenced cells. Finally, conditioned medium of eHSP70-treated A549 cells caused differential effects in U937 monocytes cytokine expression when A549 RAGE expression is inhibited. Together, our results evidence eHSP70 as a novel RAGE agonist capable of influence the cross-talk between cancer and immune system cells.

La siguiente monografía está basada en dos procesos musicoterapéuticos realizados en la unidad de hematología oncológica del Hospital Clínico De La Universidad De Chile, con dos jóvenes de veintidós y quince años, que padecen de leucemia Promielocítica y leucemia Linfoblástica aguda, respectivamente. Una de las motivaciones centrales que me llevó a escoger el tema “Musicoterapia en Oncología”, fue la inquietud de conocer a fondo el trabajo que desarrolla la musicoterapia clínica en una enfermedad catastrófica como el cáncer hematológico o leucemia. Específicamente, cómo, a través de la improvisación, la creatividad y las diversas técnicas musicoterapéuticas, el paciente oncológico logra estructurar y reorganizar sus áreas enfermas. Además, tuve gran interés por conocer una institución clínica Chilena, abierta a la incorporación (al menos como un proyecto de práctica) de una terapia relativamente nueva en nuestro país, como es la musicoterapia. Finalmente, el gran problema del ser humano de vivir en constante temor a la muerte, es un tema que he reflexionado por largo tiempo y que me pereció pertinente abordar desde otra perspectiva, para generar una instancia de crecimiento personal a partir de la relación musicoterapéutica. Es así como me aventuré en esta hermosa experiencia, que se fundamenta en los trabajos teóricos de grandes profesionales de la musicoterapia, como lo son Benenzon, Priestley y Gerwitz, Even Rud, Gustavo de Gauna, Carolyn Kenny, entre otros, que confían y creen en el poder expresivo y creativo del paciente en la música, como elementos dinámicos y estructurantes de los procesos internos y vinculares de los seres humanos. Además de complementar dichos fundamentos con los aportes de la psicooncología y la vasta experiencia de Lawrence LeShan en el trabajo psicológico para movilizar el sistema inmunológico del paciente oncológico. El objetivo central de este trabajo es presentar fielmente los dos procesos terapéuticos, a través de una descripción minuciosa de los sucesos sonoros, corporales y musicales relevantes y de los elementos emergentes de cada paciente, de tal forma, que el lector pueda establecer relaciones y asociaciones entre ambos. La metodología usada, consiste en presentar un marco teórico que permita contextualizar e informar sobre los tipos de leucemia que padecen los pacientes, y luego en proponer un marco teórico musicoterapéutico que aporte los fundamentos necesarios para llevar a cabo el análisis y las conclusiones. Posteriormente se presenta la metodología y técnicas, los perfiles e historia musical de cada paciente y el contexto donde se desarrolló la intervención. Más tarde, se describe el setting instrumental usado en la terapia, sintetizando el uso de los instrumentos y recursos en un cuadro resumen. Posteriormente se realiza una descripción detallada de las producciones sonoras y verbalizaciones relevantes de cada fase, para finalmente analizar cada parte de ambos procesos y hacer una comparativa de las necesidades expresivas que experimentó cada paciente. La monografía finaliza con una conclusión personal del trabajo realizado