El presente trabajo describe el proceso de práctica profesional que forma parte del Curso de Especialización en Terapias de Arte, Mención Musicoterapia que dicta la Universidad de Chile. Esta práctica fue efectuada entre Marzo y Julio del año 2011, y en ella se llevó a cabo un proceso Musicoterapéutico individual, de quince sesiones, con una frecuencia de una sesión semanal, a unapaciente cuyo diagnóstico es Leucemia Mieloide Aguda, la cual realiza su tratamiento de Quimioterapia en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile, Hospital J.J. Aguirre en la Unidad de Hematología Oncológica. Para efectos de proteger la identidad de la paciente será llamada W. Algunas de las motivaciones principales que me llevó a escoger esta temática, fue mi interés por trabajar en un espacio distinto a mi trabajo en educación con niños, por ello decido trabajar en un hospital y con un adulto, con el fin de interiorizarme en el conocimiento de la Musicoterapia Clínica

Por medio de esta monografía pretendo presentar los logros alcanzados en esta intervención musicoterapéutica, relacionados con el aporte que se pudo ofrecer a la calidad de vida de estos pacientes, en la medida que se considera que este tipo de pacientes no sólo requerían un tratamiento farmacológico para alcanzar o mejorar su bienestar, sino que en su estado de salud, necesitaba recibir un apoyo complementario a nivel emocional, espiritual, en las relaciones con su entorno, consigo mismos y con su historia de vida, por medio del espacio que la musicoterapia grupal les pudo brindar.

A proteína de choque térmico de 70 kD (HSP70) foi bem caracterizada como uma chaperona molecular intracelular. Recentemente, novas funções extracelulares foram descritas para esta proteína, em que a HSP70 é secretada ativamente em condições inflamatórias. Atuando como DAMPs, a HSP70 extracelular (eHSP70) interage com receptores de membrana, como TLRs, e ativa vias inflamatórias. O RAGE, por sua vez, é um receptor de reconhecimento de padrões e possui expressão aumentada em várias doenças relacionadas a um estado pró-inflamatório crônico. Uma das principais consequências da ligação de um agonista ao RAGE é a ativação dependente de ERK1/2 de NF-kB, que leva à expressão de TNF-α e outras citocinas. Neste contexto, o RAGE surge como candidato a interagir com eHSP70 e modular respostas celulares. O objetivo deste trabalho é elucidar se a eHSP70 é capaz de evocar sinalização dependente de RAGE utilizando células de câncer de pulmão humano A549, as quais expressam constitutivamente RAGE. A interação física entre eHSP70 e RAGE foi confirmada por imunoprecipitação. O tratamento com eHSP70 causou a fosforilação de ERK1/2, p38 e JNK, e o silenciamento de RAGE inibiu apenas a ativação de ERK1/2. Além disso, a transativação de NF-κB relacionada a presença de eHSP70 foi prejudicada pela diminuição dos níveis de RAGE, assim como a expressão de citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-1β e IL-6) também estimuladas por eHSP70. Finalmente, o meio condicionado de células A549 tratadas com eHSP70 causou efeitos diferenciais na expressão de citocinas de monócitos U937 quando a expressão de RAGE em A549 é inibida. Juntos, os nossos resultados descrevem a eHSP70 como um possível agonista RAGE capaz de influenciar a interação entre o câncer e as células do sistema imunológico. / Heat shock protein 70 (HSP70) has been well characterized as an intracellular molecular chaperone. Recently, novel extracellular actions have been described for this protein, where HSP70 is actively released in inflammatory conditions. Acting as DAMPs, extracellular HSP70 (eHSP70) interacts with membrane receptors, like TLRs, and activates inflammatory pathways. The receptor for advanced glycation end products (RAGE), in turn, is a pattern-recognition receptor and its expression is increased in several diseases related to a chronic pro-inflammatory state. One of the main consequences of RAGE ligand-binding is the ERK1/2-dependent activation of NF-kB, which leads to expression of TNF-α and other cytokines. At this context, RAGE emerges as a candidate for interaction with eHSP70 and modulate cellular responses. The purpose of this work is to elucidate if eHSP70 is able to evoke RAGE-dependent signaling using A549 human lung cancer cells, which constitutively express RAGE. Physical interaction between eHSP70 and RAGE was confirmed by immunoprecipitation. Treatment with eHSP70 caused ERK1/2, p38 and JNK phosphorylation, and RAGE knockdown inhibited only ERK1/2 activation. Moreover, eHSP70-evoked NF-κB transactivation was impaired by RAGE knockdown. Also, the stimulation of pro-inflammatory cytokines expression (TNF-α, IL-1β and IL-6) by eHSP70 was inhibited in RAGE-silenced cells. Finally, conditioned medium of eHSP70-treated A549 cells caused differential effects in U937 monocytes cytokine expression when A549 RAGE expression is inhibited. Together, our results evidence eHSP70 as a novel RAGE agonist capable of influence the cross-talk between cancer and immune system cells.

O conhecimento da evolução tumoral ocorre, até então, através da informação que podemos extrair de biópsias. Essas amostras são de suma importância para o diagnóstico e tratamento clínico, entretanto, por se tratarem de “instantâneos” são limitadas a uma única etapa do desenvolvimento tumoral e não revelam toda a história da evolução tumoral. Nesse trabalho, propomos simular a evolução clonal de diferentes tipos tumorais, com foco nos mecanismos moleculares que levam à progressão tumoral. Para isso, geramos células com duas matrizes que representam a característica diploide do genoma humano e, a cada divisão celular, incluímos mutações que podem alterar as probabilidades de proliferação e morte celular basal. Através desse modelo e, com o auxílio de um gerador de números pseudoaleatórios, podemos simular diferentes padrões de evolução tumoral para aferir a incidência em razão dos diferentes espectros mutacionais presentes nas distintas evoluções clonais. Além disso, podemos reproduzir características essenciais do genoma de tumores como a interação de oncogenes com genes supressores tumorais, frequência de uma mutação de acordo com diferentes valores de fitness e, até mesmo, simulações de tratamento e reincidência tumoral. Assim, com o desenvolvimento do conhecimento acerca da biologia tumoral, acreditamos que nosso modelo poderá oferecer uma visão única da evolução de tumores aliados a velocidade que somente modelos in silico são capazes de oferecer. / The current knowledge regarding tumor evolution, until now, has been obtained from what we can gather through biopsy samples. In spite of the importance of these samples to diagnosis and treatment, they represent only a glimpse of the whole tumor evolutionary path, whereas the majority of the tumor development remains hidden. In this work, we attempt to simulate the clonal evolution of different types of tumors, focusing on the molecular mechanisms that lead to tumor progression. In order to do that, we generate cells with two arrays that represent the diploid characteristic of the human genome and, in case of cell division, mutations can be inserted in the genome that may alter the default probabilities of proliferation and death. With the help of a pseudorandom number generator, we can use our model to simulate different patterns of tumor evolution and investigate the effects of different mutational spectrum in the incidence of distinct tumors. Moreover, we can use our model to reproduce essential characteristics of the tumor genome such as: the synergy between oncogenes and tumor suppressor genes, changes in mutation frequency with distinct fitness values and even simulate tumor treatment. Therefore, with the increasing knowledge in tumor biology, we believe that our model can offer a unique perspective of tumor evolution, allied to the speed and reproducibility that only in silico models are capable of offering.

A densidade microvascular intratumoral (DMIT), representando o grau de angiogênese de uma lesão, pode ser um marcador importante no prognóstico de diversas neoplasias, destacando-se como tal nos carcinomas mamários. Seu papel no carcinoma epidermóide de esôfago (CEE) ainda não está claro. O inibidor universal das quinases ciclina-dependentes (CDKs), p21WAF-1/CIP1, por ter um papel importante na regulação do ciclo celular, pode estar implicado no prognóstico de algumas neoplasias. Assim, o objetivo deste estudo é verificar se a DMIT e a expressão de p21 têm importância prognóstica no CEE. Para tal, foram estudados 46 pacientes portadores de CEE, submetidos à esofagectomia com intenção de cura. Avaliou-se a DMIT utilizando o marcador CD 31, contando os vasos em áreas de maior densidade (“hot-spots”), e a expressão de p21 foi estudada por imunohistoquímica. Os pacientes foram acompanhados de 2,5 a 60 meses. A mediana da DMIT foi de 30,8 vasos por campo, e p21 foi expresso em 35 dos 46 casos. Concluindo, embora o grau de angiogênese tenha variado entre os casos e a expressão imuno-histoquímica de p21 estivesse presente em 77,1% dos pacientes, estes valores não influenciaram nem se correlacionaram com a sobrevida dos pacientes operados por CEE. / Intratumoral microvascular density (IMD) reflects the degree of lesional angiogenesis and may be important as a prognostic indicator in neoplasia, especially in breast cancer. Its role in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) has not yet been clarified. The universal cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor p21 has been described as a prognostic factor in several tumors, due to its key function in cell cycle regulation. This study aims to verify the importance of both IMD and p21 expression in the prognosis of ESCC. Forty-six patients who were submitted to curative esophagectomy for ESCC were selected. CD 31 was utilized to count vessels in areas of higher vascular density (hot spots) while p21 was evaluated by its immunohistochemical expression. The follow-up period varied from 2.5 to 60 months. The IMD median was 30.8 vessels/high-power-field and p21 was expressed in 35 out of 46 cases. There was some variation in angiogenesis degree and p21 was expressed in 77.1% of patients. However, they showed no correlation with survival in this study.

Objetivo: Determinar a variabilidade interobservador e intra-observador da terminologia da quarta edição do Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS ®) na avaliação de microcalcificações mamárias, incluindo a subdivisão da categoria 4. O objetivo secundário foi avaliar a acurácia das categorias finais do BIRADS ®. Material e Método: Quatro médicos radiologistas especialistas em mamografia interpretaram, retrospectivamente, 109 mamografias de 89 pacientes encaminhadas para demarcação pré-operatória de microcalcificações. Foi utilizada a terminologia da quarta edição do BI-RADS®. Após seis meses foi realizada nova interpretação. O diagnóstico final baseou-se no resultado anatomopatológico da peça cirúrgica. A concordância entre os médicos para categorias finais e separadamente para cada categoria, morfologia e tipo de distribuição foi calculada através da estatística kappa. A acurácia foi determinada através da razão de verossimilhança (likelihood ratio - LR) e do valor preditivo positivo (VPP) para cada categoria do BI-RADS®. Resultados: Foram estudadas 47 lesões malignas (46%), 29 carcinomas ductais in situ (CDIS) e 18 carcinomas ductais invasores (CDI), e 55 benignas (54%). Observou-se moderada concordância geral interobservador (k = 0,49 na primeira e segunda leitura) e intra-observador (k = 0,57) para todas as categorias finais. Na morfologia e na distribuição das microcalcificações houve baixa a moderada concordância geral (valores médios de k entre 0,27 a 0,49). As maiores inconsistências foram no uso das categorias 3, 4a e 4b e na morfologia amorfa. O VPP nas duas leituras para a subdivisão da categoria 4 foi 4a: 25% e 35%; 4b: 42% e 41%; e 4c: 60% e 74%. A acurácia foi menor nas categoriais 4a (LR, 0,39 e 0,63) e 4b (LR, 0,84 e 0,80). As categorias 4c (LR, 1,74 e 3,32) e 5 (LR, > 16,5 e > 20) estiveram associadas com alto risco para malignidade. Conclusão: A subdivisão da categoria 4 e a terminologia da quarta edição do BIRADS ® demonstraram baixa a moderada concordância geral inter e intraobservador. Obteve-se boa estratificação da probabilidade de malignidade entre os casos de microcalcificações avaliados, com melhor acurácia nas categorias 4c e 5. Deve-se atentar para limitações na concordância das categorias 3, 4a e 4b e da morfologia amorfa e na acurácia nas categorias 4a e 4b para casos de microcalcificações com indicação de biópsia. / Purpose: To evaluate interobserver and intraobserver agreement by using the BIRADS ® (fourth edition) terminology and the final assessment including subcategorization of category 4 for breast microcalcifications. We also assess the accuracy of the BI-RADS® final categories. Materials and Methods: Four breast radiologists retrospectively interpreted 109 mammograms showing microcalcifications in 89 patients who underwent needlelocalization open breast biopsy according with the BI-RADS® lexicon (fourth edition). All cases were re-examined and classified again after six months by the same team. The final diagnosis was based upon the pathologic result of the surgical specimen. The reader agreement for final assessment category and for each category, morphology and distribution descriptions was measure by kappa statistics. The accuracy was determined with the likelihood ratio (LR) and the positive predictive value (PPV) for final assessment of each BI-RADS® category. Results: Pathological examination revealed 47 malignant lesions (46%), 29 ductal carcinomas in situ (DCSI) and 18 invasive carcinomas (IDC) and 55 benign lesions (54%). Moderate agreement was achieved in interobserver (k = 0.49 in the first and in the second readings) and intraobserver (k = 0.57) of the final assessment of all categories. For microcalcifications morphology, the mean k was 0.49 for intraobserver and 0.27 and 0.34 for interobserver. For the distribution, the mean k was 0.48 for intraobserver and 0.42 and 0.39 for interobserver. We found some inconsistencies in assessment of final categories 3, 4a and 4b and amorphous morphology. PPV in the two readings sessions for subcategorization of category 4 was 4a: 25% and 35%; 4b: 42% and 41%; and 4c: 60% and 74%. The accuracy was lower in categories 4a (LR, 0.39 and 0.63) and 4b (LR, 0.84 and 0.80).The categories 4c (LR, 1.74 and 3.32) and 5 (LR, > 16,5 and > 20) were associated with high risk for malignancy. Conclusion: The terminology of BI-RADS® fourth edition including subcategorization of category 4 was associated to an overall fair to moderate agreement. We found good stratification of the likelihood of malignancy with better accuracy for categories 4c and 5. Attention for inconsistencies in assessment of final BI-RADS® categories 3, 4a and 4b and amorphous or indistinct morphology and lower accuracy in categories 4a and 4b it is important concern for microcalcifications.

A densidade microvascular intratumoral (DMIT), representando o grau de angiogênese de uma lesão, pode ser um marcador importante no prognóstico de diversas neoplasias, destacando-se como tal nos carcinomas mamários. Seu papel no carcinoma epidermóide de esôfago (CEE) ainda não está claro. O inibidor universal das quinases ciclina-dependentes (CDKs), p21WAF-1/CIP1, por ter um papel importante na regulação do ciclo celular, pode estar implicado no prognóstico de algumas neoplasias. Assim, o objetivo deste estudo é verificar se a DMIT e a expressão de p21 têm importância prognóstica no CEE. Para tal, foram estudados 46 pacientes portadores de CEE, submetidos à esofagectomia com intenção de cura. Avaliou-se a DMIT utilizando o marcador CD 31, contando os vasos em áreas de maior densidade (“hot-spots”), e a expressão de p21 foi estudada por imunohistoquímica. Os pacientes foram acompanhados de 2,5 a 60 meses. A mediana da DMIT foi de 30,8 vasos por campo, e p21 foi expresso em 35 dos 46 casos. Concluindo, embora o grau de angiogênese tenha variado entre os casos e a expressão imuno-histoquímica de p21 estivesse presente em 77,1% dos pacientes, estes valores não influenciaram nem se correlacionaram com a sobrevida dos pacientes operados por CEE. / Intratumoral microvascular density (IMD) reflects the degree of lesional angiogenesis and may be important as a prognostic indicator in neoplasia, especially in breast cancer. Its role in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) has not yet been clarified. The universal cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor p21 has been described as a prognostic factor in several tumors, due to its key function in cell cycle regulation. This study aims to verify the importance of both IMD and p21 expression in the prognosis of ESCC. Forty-six patients who were submitted to curative esophagectomy for ESCC were selected. CD 31 was utilized to count vessels in areas of higher vascular density (hot spots) while p21 was evaluated by its immunohistochemical expression. The follow-up period varied from 2.5 to 60 months. The IMD median was 30.8 vessels/high-power-field and p21 was expressed in 35 out of 46 cases. There was some variation in angiogenesis degree and p21 was expressed in 77.1% of patients. However, they showed no correlation with survival in this study.

Objetivo: Determinar a variabilidade interobservador e intra-observador da terminologia da quarta edição do Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS ®) na avaliação de microcalcificações mamárias, incluindo a subdivisão da categoria 4. O objetivo secundário foi avaliar a acurácia das categorias finais do BIRADS ®. Material e Método: Quatro médicos radiologistas especialistas em mamografia interpretaram, retrospectivamente, 109 mamografias de 89 pacientes encaminhadas para demarcação pré-operatória de microcalcificações. Foi utilizada a terminologia da quarta edição do BI-RADS®. Após seis meses foi realizada nova interpretação. O diagnóstico final baseou-se no resultado anatomopatológico da peça cirúrgica. A concordância entre os médicos para categorias finais e separadamente para cada categoria, morfologia e tipo de distribuição foi calculada através da estatística kappa. A acurácia foi determinada através da razão de verossimilhança (likelihood ratio - LR) e do valor preditivo positivo (VPP) para cada categoria do BI-RADS®. Resultados: Foram estudadas 47 lesões malignas (46%), 29 carcinomas ductais in situ (CDIS) e 18 carcinomas ductais invasores (CDI), e 55 benignas (54%). Observou-se moderada concordância geral interobservador (k = 0,49 na primeira e segunda leitura) e intra-observador (k = 0,57) para todas as categorias finais. Na morfologia e na distribuição das microcalcificações houve baixa a moderada concordância geral (valores médios de k entre 0,27 a 0,49). As maiores inconsistências foram no uso das categorias 3, 4a e 4b e na morfologia amorfa. O VPP nas duas leituras para a subdivisão da categoria 4 foi 4a: 25% e 35%; 4b: 42% e 41%; e 4c: 60% e 74%. A acurácia foi menor nas categoriais 4a (LR, 0,39 e 0,63) e 4b (LR, 0,84 e 0,80). As categorias 4c (LR, 1,74 e 3,32) e 5 (LR, > 16,5 e > 20) estiveram associadas com alto risco para malignidade. Conclusão: A subdivisão da categoria 4 e a terminologia da quarta edição do BIRADS ® demonstraram baixa a moderada concordância geral inter e intraobservador. Obteve-se boa estratificação da probabilidade de malignidade entre os casos de microcalcificações avaliados, com melhor acurácia nas categorias 4c e 5. Deve-se atentar para limitações na concordância das categorias 3, 4a e 4b e da morfologia amorfa e na acurácia nas categorias 4a e 4b para casos de microcalcificações com indicação de biópsia. / Purpose: To evaluate interobserver and intraobserver agreement by using the BIRADS ® (fourth edition) terminology and the final assessment including subcategorization of category 4 for breast microcalcifications. We also assess the accuracy of the BI-RADS® final categories. Materials and Methods: Four breast radiologists retrospectively interpreted 109 mammograms showing microcalcifications in 89 patients who underwent needlelocalization open breast biopsy according with the BI-RADS® lexicon (fourth edition). All cases were re-examined and classified again after six months by the same team. The final diagnosis was based upon the pathologic result of the surgical specimen. The reader agreement for final assessment category and for each category, morphology and distribution descriptions was measure by kappa statistics. The accuracy was determined with the likelihood ratio (LR) and the positive predictive value (PPV) for final assessment of each BI-RADS® category. Results: Pathological examination revealed 47 malignant lesions (46%), 29 ductal carcinomas in situ (DCSI) and 18 invasive carcinomas (IDC) and 55 benign lesions (54%). Moderate agreement was achieved in interobserver (k = 0.49 in the first and in the second readings) and intraobserver (k = 0.57) of the final assessment of all categories. For microcalcifications morphology, the mean k was 0.49 for intraobserver and 0.27 and 0.34 for interobserver. For the distribution, the mean k was 0.48 for intraobserver and 0.42 and 0.39 for interobserver. We found some inconsistencies in assessment of final categories 3, 4a and 4b and amorphous morphology. PPV in the two readings sessions for subcategorization of category 4 was 4a: 25% and 35%; 4b: 42% and 41%; and 4c: 60% and 74%. The accuracy was lower in categories 4a (LR, 0.39 and 0.63) and 4b (LR, 0.84 and 0.80).The categories 4c (LR, 1.74 and 3.32) and 5 (LR, > 16,5 and > 20) were associated with high risk for malignancy. Conclusion: The terminology of BI-RADS® fourth edition including subcategorization of category 4 was associated to an overall fair to moderate agreement. We found good stratification of the likelihood of malignancy with better accuracy for categories 4c and 5. Attention for inconsistencies in assessment of final BI-RADS® categories 3, 4a and 4b and amorphous or indistinct morphology and lower accuracy in categories 4a and 4b it is important concern for microcalcifications.

O conhecimento da evolução tumoral ocorre, até então, através da informação que podemos extrair de biópsias. Essas amostras são de suma importância para o diagnóstico e tratamento clínico, entretanto, por se tratarem de “instantâneos” são limitadas a uma única etapa do desenvolvimento tumoral e não revelam toda a história da evolução tumoral. Nesse trabalho, propomos simular a evolução clonal de diferentes tipos tumorais, com foco nos mecanismos moleculares que levam à progressão tumoral. Para isso, geramos células com duas matrizes que representam a característica diploide do genoma humano e, a cada divisão celular, incluímos mutações que podem alterar as probabilidades de proliferação e morte celular basal. Através desse modelo e, com o auxílio de um gerador de números pseudoaleatórios, podemos simular diferentes padrões de evolução tumoral para aferir a incidência em razão dos diferentes espectros mutacionais presentes nas distintas evoluções clonais. Além disso, podemos reproduzir características essenciais do genoma de tumores como a interação de oncogenes com genes supressores tumorais, frequência de uma mutação de acordo com diferentes valores de fitness e, até mesmo, simulações de tratamento e reincidência tumoral. Assim, com o desenvolvimento do conhecimento acerca da biologia tumoral, acreditamos que nosso modelo poderá oferecer uma visão única da evolução de tumores aliados a velocidade que somente modelos in silico são capazes de oferecer. / The current knowledge regarding tumor evolution, until now, has been obtained from what we can gather through biopsy samples. In spite of the importance of these samples to diagnosis and treatment, they represent only a glimpse of the whole tumor evolutionary path, whereas the majority of the tumor development remains hidden. In this work, we attempt to simulate the clonal evolution of different types of tumors, focusing on the molecular mechanisms that lead to tumor progression. In order to do that, we generate cells with two arrays that represent the diploid characteristic of the human genome and, in case of cell division, mutations can be inserted in the genome that may alter the default probabilities of proliferation and death. With the help of a pseudorandom number generator, we can use our model to simulate different patterns of tumor evolution and investigate the effects of different mutational spectrum in the incidence of distinct tumors. Moreover, we can use our model to reproduce essential characteristics of the tumor genome such as: the synergy between oncogenes and tumor suppressor genes, changes in mutation frequency with distinct fitness values and even simulate tumor treatment. Therefore, with the increasing knowledge in tumor biology, we believe that our model can offer a unique perspective of tumor evolution, allied to the speed and reproducibility that only in silico models are capable of offering.

Postítulo en terapias de arte, mención musicoterapia / La monografía que presento a continuación, describe una Intervención Musicoterapéutica realizada en la Unidad de Quimioterapia Ambulatoria del Hospital José Joaquín Aguirre, con pacientes de distintos diagnósticos de cáncer, tales como: cáncer de colon, ovario, pulmón y testículo. De a poco se dan a conocer todas las implicancias que tiene la presencia de esta enfermedad en los pacientes, y cómo impacta en aspectos físicos, psicológicos, sociales y espirituales. Durante las sesiones, los pacientes desarrollan musicoterapia activa y receptiva. Se utilizan elementos del Abordaje Plurimodal, basados en dos ejes principalmente: La improvisación musical terapéutica y el trabajo con canciones. La riqueza transformadora de la experiencia musical vivida en un contexto musicoterapéutico, se hace presente en distintas ocasiones durante la presente práctica. Evidenciando en los pacientes, un cambio positivo frente al impacto adverso de la enfermedad.