Orientador : Laura Sterian Ward / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-02T05:25:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gomes_GabrielaPaula_M.pdf: 963610 bytes, checksum: 2683bae31c2510f7a91e236ad7ab1c5b (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: O câncer de pele não-melanocítico é o mais comum do mundo ocidental e sua incidência tem aumentado rapidamente, particularmente nos indivíduos claros, com pouca proteção da pigmentação. Análise de perda de heterozigozidade alélica na região 9p21-p22, onde se encontram os genes supressores tumorais CDKN2a/p16INK4a, p19ARF e p15INK4b, tem sido freqüentemente descrita em muitos tumores malignos, incluindo o melanoma familiar. Perdas e ganhos em outras regiões do cromossoma nove também têm sido freqüentemente observados e podem indicar mecanismos adicionais no processo de tumorigênese da célula basal. Usando DNA extraído de tecido tumoral e tecido normal correspondente, examinamos 13 lesões pré-malignas e 58 tumores cutâneos malignos. Os casos benignos e pré-malignos incluíram 4 de queratose solar, 3 de queratoacantoma, 3 de nevo melanocíticos, 2 doenças de bowen e 1 neurofibroma. Tumores de pele malignos incluíram 14 carcinomas espinocelulares, 40 carcinomas basocelulares e 4 melanomas. Foram usados 4 pares de primers para amplificar repetições de microssatélites no cromossomo 9. Identificamos 8 casos (20%) de desequilíbrio alélico entre os carcinomas basocelulares, sendo 2 casos de perda de heterozigozidade alélica e 6 casos de instabilidade microssatélite. Nenhum evento foi detectado nas lesões pré-malignas ou nos outros casos malignos. Essa dependência fenotípica sugere que exista uma grande distinção entre as duas mais importantes formas de cânceres de pele não-melanocítico na sua tendência de apresentar instabilidade microssatélite no cromossomo 9 no CBC / Abstract: Non-melanoma skin cancer is the most common malignancy in human beings, and the incidence continues to increase. Loss of heterozigozity analysis in the 9p21-p22 region, that harbors the CDKN2a/p16INK4a, p19ARF, and p15INK4b tumor suppressor genes, have been frequently described in a wide range of human malignancies, including familial melanomas. Also, losses and gains in other regions of chromosome 9 have been frequently observed and may indicate additional mechanisms in basal cell tumorigenesis. Using DNA extracted from tumor and matched normal tissues, we examined 13 premalignant and 58 malignant skin tumors. Benign cases included 4 solar keratosis, 3 keratoachantomas, 3 melanocitic nevi, 2 Bowen¿s disease and 1 neurofibroma. Malignant skin tumors included 14 squamous cell, 40 basal cell carcinomas and 4 melanomas. Using 4 sets of primers to amplify polymorphic microsatellite repeats on chromosome 9, we identified 8 cases (20%) of allelic imbalance among basal cell carcinomas, 2 cases of loss of heterozigozity and 6 cases of microsatellite instability. No events were detected among the premalignant or the other malignant cases. This phenotype-dependency suggest that there is a major distinction between the two most important forms of non-melanoma skin cancers in their tendency to present microsatellite instability in chromosome 9 / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Diversos fatores de risco ambientais, fenotípicos e genéticos estão associados ao desenvolvimento do melanoma cutâneo. CDKN2A é considerado o principal gene de susceptibilidade para esta neoplasia. O polimorfismo p.A148T do gene CDKN2A parece ser um indicador de risco para o melanoma em determinadas populações. No presente estudo, a frequência de p.A148T foi estudada em 127 casos de melanoma e 128 controles por PCR-RFLP. Nos casos, a sua frequência foi significativamente superior do que em controles (0,126 x 0,039, p=0,009), demonstrando que esta variante deve ser considerada associada ao desenvolvimento do melanoma cutâneo no nosso meio como fator de risco genético para a doença. Além de identificar indivíduos geneticamente mais predispostos ao melanoma, grandes esforços têm sido empregados para o melhor entendimento dos eventos moleculares envolvidos na sua gênese. Recentemente, a teoria de que uma subpopulação de células seria responsável pela manutenção e proliferação dos tumores tem sido estudada. A presença em subgrupos de células de melanoma de uma série de marcadores, que existem em células multipotentes neurais no período embrionário e que são perdidos durante a diferenciação, seria um indício do retorno desta multipotencialidade. Reconhecer este subgrupo de células fenotipicamente distinto e estudar a sua via de ativação seria de extrema importância para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para casos avançados. A expressão imunoistoquímica da nestina, uma proteína freqüente na embriogênese neural, e de fatores de transcrição da família POU e SOX, envolvidos na sua ativação, foi estudada. Expressões aumentadas das proteínas foram encontradas nos tecidos de melanoma em relação a nevos. Além disso, observou-se coexpressão de nestina com SOX9 e SOX10, mostrando seu papel principal na ativação. A associação da nestina com ulceração e de SOX9 com tumores mais avançados pode indicar que o perfil de expressão destas proteínas seja um biomarcador de valor prognóstico.

Diversos fatores de risco ambientais, fenotípicos e genéticos estão associados ao desenvolvimento do melanoma cutâneo. CDKN2A é considerado o principal gene de susceptibilidade para esta neoplasia. O polimorfismo p.A148T do gene CDKN2A parece ser um indicador de risco para o melanoma em determinadas populações. No presente estudo, a frequência de p.A148T foi estudada em 127 casos de melanoma e 128 controles por PCR-RFLP. Nos casos, a sua frequência foi significativamente superior do que em controles (0,126 x 0,039, p=0,009), demonstrando que esta variante deve ser considerada associada ao desenvolvimento do melanoma cutâneo no nosso meio como fator de risco genético para a doença. Além de identificar indivíduos geneticamente mais predispostos ao melanoma, grandes esforços têm sido empregados para o melhor entendimento dos eventos moleculares envolvidos na sua gênese. Recentemente, a teoria de que uma subpopulação de células seria responsável pela manutenção e proliferação dos tumores tem sido estudada. A presença em subgrupos de células de melanoma de uma série de marcadores, que existem em células multipotentes neurais no período embrionário e que são perdidos durante a diferenciação, seria um indício do retorno desta multipotencialidade. Reconhecer este subgrupo de células fenotipicamente distinto e estudar a sua via de ativação seria de extrema importância para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para casos avançados. A expressão imunoistoquímica da nestina, uma proteína freqüente na embriogênese neural, e de fatores de transcrição da família POU e SOX, envolvidos na sua ativação, foi estudada. Expressões aumentadas das proteínas foram encontradas nos tecidos de melanoma em relação a nevos. Além disso, observou-se coexpressão de nestina com SOX9 e SOX10, mostrando seu papel principal na ativação. A associação da nestina com ulceração e de SOX9 com tumores mais avançados pode indicar que o perfil de expressão destas proteínas seja um biomarcador de valor prognóstico.

Diversos fatores de risco ambientais, fenotípicos e genéticos estão associados ao desenvolvimento do melanoma cutâneo. CDKN2A é considerado o principal gene de susceptibilidade para esta neoplasia. O polimorfismo p.A148T do gene CDKN2A parece ser um indicador de risco para o melanoma em determinadas populações. No presente estudo, a frequência de p.A148T foi estudada em 127 casos de melanoma e 128 controles por PCR-RFLP. Nos casos, a sua frequência foi significativamente superior do que em controles (0,126 x 0,039, p=0,009), demonstrando que esta variante deve ser considerada associada ao desenvolvimento do melanoma cutâneo no nosso meio como fator de risco genético para a doença. Além de identificar indivíduos geneticamente mais predispostos ao melanoma, grandes esforços têm sido empregados para o melhor entendimento dos eventos moleculares envolvidos na sua gênese. Recentemente, a teoria de que uma subpopulação de células seria responsável pela manutenção e proliferação dos tumores tem sido estudada. A presença em subgrupos de células de melanoma de uma série de marcadores, que existem em células multipotentes neurais no período embrionário e que são perdidos durante a diferenciação, seria um indício do retorno desta multipotencialidade. Reconhecer este subgrupo de células fenotipicamente distinto e estudar a sua via de ativação seria de extrema importância para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para casos avançados. A expressão imunoistoquímica da nestina, uma proteína freqüente na embriogênese neural, e de fatores de transcrição da família POU e SOX, envolvidos na sua ativação, foi estudada. Expressões aumentadas das proteínas foram encontradas nos tecidos de melanoma em relação a nevos. Além disso, observou-se coexpressão de nestina com SOX9 e SOX10, mostrando seu papel principal na ativação. A associação da nestina com ulceração e de SOX9 com tumores mais avançados pode indicar que o perfil de expressão destas proteínas seja um biomarcador de valor prognóstico.

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