BARBOSA, Izabel Cristina Falcão Juvenal. Construção e validação de um curso a distância para promoção da saúde mamária. 2012. 199 f. Tese (Doutorado em Enfermagem) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-01-03T15:58:14Z No. of bitstreams: 1 2012_tese_icfjbarbosa.pdf: 3055457 bytes, checksum: 3596ad16650738fdb9bb5f0a4286447d (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-01-23T11:38:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_tese_icfjbarbosa.pdf: 3055457 bytes, checksum: 3596ad16650738fdb9bb5f0a4286447d (MD5) / Made available in DSpace on 2013-01-23T11:38:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_tese_icfjbarbosa.pdf: 3055457 bytes, checksum: 3596ad16650738fdb9bb5f0a4286447d (MD5) Previous issue date: 2012 / The aim was to construct and validate a distance learning course for mammary health promotion for Family Health Strategy (FHS) professionals in Fortaleza-CE. It is a research for development and creation of learning coursewares which can be applied whithin nursing teaching and assistance. The methodological proposal has been composed of five stages: 1) Analysis and planning; 2) Modelling; 3) Implementation; 4) Evaluation and maintenance; 5) Distribution. This Breast Learning Virtual Environment (AVAPMAMA) has been elaborated during the period from June to November 2011 and ethically approved under COMEPE/UFC protocol nº 78/10. It presents in its home page: home (presentation, structure and course schedule); library (books, manuals, reverences, glossary); my space (agenda, contact, portfolio); elaboration group; content judges and FHS nurses instruments. Beyond that, the course content is available in four learning modules which addresses 15 thematic units which contains items and subitems. Nine judges from nursing, pedagogy and web designer areas have participated in the course validation process. They attended the selection parameters: academic degree, scientific production and length of time working within the thematic. These aspects have received a minimal punctuation of five. Considering the results analysis on the sociodemographic profile of the study participants, it has been observed that 44,4% of specialists presented age varying from 28 to 40 years, by the time of diagnosis; 33,3% had specialization and doctorate degree, 44,4% were married, 55,6% had graduation time varying from 4 to 13 years and were experienced as online learning education tutors, 66,7% referred having experience as online learning education tutors less than four years. The variables related to technical, didactic-pedagogic, communication and social perspectives which presented concordance rate higher than 65% were: the information is compatible with the objectives; the autonomous learning allows the student to access his/her own sources, widening his/her learning; the sequence of the contents and the references add value to information, which helps experiences exchanging and the knowledge construction; the learning paradigm é interacionist and construtivist and helps the process of learning; the methodology is cooperative, interactive and problematized, based on problem identification and resolution. The variables which have got concordance rate equal to 50% were: the webpages graphic designer supports learning; the user has easy browsing; learning starts up from student experience; the web environment propitiates interdisciplinarity; the content is constructed in the process, without a unique sequence; the web environment access enables the subject discussion. It is concluded that the distance learning course is a tool which has the proposal of widen and enhance the acquaintanceship spaces in which nurses may interact and construct their own knowledge. It supports the interactivity, the communication, the autonomy and cooperation among the participants and offer access to educational technologies. Additionally, the process of teaching-learning develops several aspects of the individual (affective, cognitive and psychomotor), which are part of the knowledge construction. / Objetivou-se construir e validar um curso a distância para promoção da saúde mamária para os enfermeiros da Estratégia de Saúde da Família de Fortaleza-CE. Trata-se de uma pesquisa de desenvolvimento e criação de coursewares de aprendizagem que podem ser aplicados no ensino e na assistência de enfermagem. A proposta metodológica foi composta de cinco etapas: 1) análise e planejamento; 2) modelagem; 3) implementação; 4) avaliação e manutenção; e 5) distribuição. O Ambiente Virtual de Aprendizagem da Mama (AVAPMAMA) foi elaborado no período de junho a novembro de 2011 e aprovado pelo COMEPE/UFC, sob o protocolo n° 78/10. Possui na sua página principal: home (apresentação, estrutura e cronograma do curso); biblioteca (livros, manuais, referências, glossário); meu espaço (agenda, contato, portfólio); equipe de elaboração; instrumentos dos juízes de conteúdo e dos enfermeiros da Estratégia de Saúde da Família. Além disso, o conteúdo do CASM está disponibilizado em quatro módulos de aprendizagem que contemplam 15 unidades temáticas, contendo itens e subitens. Participaram da validação do curso nove juízes da área de enfermagem, pedagogia e webdesigner que atenderam aos parâmetros de seleção: titulação, produção científica e tempo de atuação com a temática. Esses aspectos receberam uma pontuação mínima de cinco pontos. A partir da análise dos resultados sobre o perfil sociodemográfico dos participantes do estudo, observou-se que 44,4% dos especialistas apresentavam idade na época do diagnóstico variando entre 28 e 40 anos; 33,3% possuíam especialização e doutorado; 44,4% eram casados; 55,6% possuíam tempo de formação variando entre quatro e 13 anos, além de experiência como tutor em EaD; 66,7% referiram tempo de experiência em EaD menor que quatro anos. As variáveis referentes às perspectivas técnicas, didático-pedagógicas, comunicacionais e sociais que apresentaram índice de concordância superior a 65% foram: as informações são compatíveis com os objetivos; a aprendizagem autônoma permite ao aluno acessar suas próprias fontes, ampliando sua aprendizagem; a sequência, a coerência dos conteúdos e as referências acrescentam valor à informação, favorecendo a troca de experiências e a construção dos conhecimentos; o paradigma da aprendizagem é interacionista, construtivista e facilita o processo de aprendizagem; a metodologia é cooperativa, interativa e problematizadora, baseada na identificação e resolução de problemas. As variáveis que obtiveram índice de concordância igual a 50% foram: o designer gráfico das páginas favorece o aprendizado; o usuário tem facilidade de navegação; o aprendizado parte da experiência do aluno; o ambiente propicia a interdisciplinaridade; o conteúdo é construído no processo, sem uma sequência única; o acesso ao ambiente possibilita realizar a discussão dos assuntos. Conclui-se que o curso a distância é uma ferramenta que tem o propósito de ampliar e enriquecer os espaços de convivência nos quais os enfermeiros podem interagir e construir seu próprio conhecimento. Favorece a interatividade, a comunicação, a autonomia e a cooperação entre os participantes e oferece acesso às tecnologias educacionais. Acrescenta-se, ainda, que o processo de ensino-aprendizagem desenvolve vários aspectos do indivíduo (afetivos, cognitivos e psicomotores) que fazem parte da construção do conhecimento.

Introdução: A cardiotoxicidade associada ao uso do trastuzumabe é uma grande preocupação na prática clínica atualmente. Estudos de coorte observacionais em diferentes países têm mostrado uma taxa de incidência maior do que àquela relatada em ensaios clínicos randomizados. Portanto, o objetivo deste estudo é avaliar prospectivamente a taxa de incidência de cardiotoxicidade associada ao trastuzumabe em pacientes brasileiras com câncer de mama inícial e metastático HER-2 positivo atendidas pelo Sistema Único de Saúde. Métodos: Estudo prospectivo observacional realizado em três hospitais públicos, o qual incluiu 109 pacientes com diagnóstico de câncer de mama inicial e metastático HER-2 positivo em tratamento com trastuzumabe entre fevereiro e dezembro de 2014. Dados basais e características do tratamento, bem como possíveis fatores de risco foram coletados na primeira entrevista. Os eventos de cardiotoxicidade foram avaliados a partir dos exames de ecocardiograma transtorácico realizados nas respectivas instituições, registro em prontuário eletrônico e entrevistas com as pacientes. Resultados: Evidências de cardiotoxicidade associada ao uso do trastuzumabe foram observadas em 58 pacientes (53,2%), 37 com diagnóstico de câncer de mama inicial e 21 com câncer de mama metastático. Sinais e sintomas de insuficiência cardíaca foram a razão de sete pacientes buscarem a emergência hospitalar e de três pacientes serem hospitalizados, sendo que ocorreu um óbito devido a cardiotoxicidade. No total, a terapia com trastuzumabe foi interrompida em 34 pacientes, e em mais da metade dos casos, a disfunção cardíaca pode ser revertida e os pacientes retornaram ao tratamento. Nenhum fator de risco foi significativamente associados com o desenvolvimento de cardiotoxicidade. Discussão: A elevada incidência de cardiotoxicidade nesta coorte reitera o fato de que a cardiotoxicidade associada ao trastuzumab é uma reação adversa relevante, particularmente no câncer de mama metastático. O monitoramento da disfunção cardíaca deve ser destacado, de modo a permitir uma utilização segura e eficaz de trastuzumab nesta população.

Resumo não disponível

ALVES, Pricilla Cândido. Estresse e estratégias de enfrentamento/coping em mulheres com câncer de mama. 2010. 68 f. Dissertação (Mestrado em Enfermagem) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia, odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-01-25T13:52:00Z No. of bitstreams: 1 2010_dis_pcalves.pdf: 676548 bytes, checksum: e04474e31aef32d0b88c74e0ebc0a631 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-02-02T14:00:31Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_dis_pcalves.pdf: 676548 bytes, checksum: e04474e31aef32d0b88c74e0ebc0a631 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-02-02T14:00:31Z (GMT). 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With criteria established and using the sampling procedure by convenience were included 21 women in the study and that were in the locals of collected during the months from April to July 2010. Used like instrument to obtain the dates a structured interview guide with sociodemographic dates and disease history, the Inventory of Symptoms of Stress to Adults of Lipp (ISSL) and the Ways of Coping Scale (WCS). The dates were stored and analysed in the SPSS program version 17.0, calculating mean and standard deviation to continuous variable, frequency percentage to categorically and the tests 2 and ANOVA in the verification of association among variables. All the analyses a p value<0.05 was considered statistically significant. The mean of age was 57,76 (DP=13,2), the instruction level was low average four to six years, the family income had a mean of R$966,00 (DP=0,4) and observed the mean of two children by women. Most of women (85,7%) had breast cancer with surgical indication like treatment, having most indication to realize total mastectomy (42,9%). From the total women, 42,8% had indication to realize neoadjuvant chemotherapy like complementary therapy. The stress diagnostic were present in 66,7% of sample while in 33,3% of patients it was not observed. From patients that were with stress, the mean phases were alarm (33,3%) and resistance (33,3%). In the group with stress, the mean type of coping used was the search for religious practice (42,8%) and in the group without stress observed the focus on the problem in the most of women (23,7%), having association statistically significant between these variables (test 2 ; p=0,007). The means of ages, income and number of children among women and the relation with the type of coping not demonstred association statistically significant with the test F of Snedecor (ANOVA). The research demonstred that the women with breast cancer were significantly stressed and used like way of coping the religious practice, having not occurrence of stress among women that were looking to face the disease of a resolving way. Anyway the stress situations caused by breast cancer request a response of women, be a more adaptive response or not, thus, the woman need to find the possible mechanism to be used in the coping process. It is believed that in this aspect the nursing have an important role to realize in order to mediate the more adapter responses in the disease’s situation. / As inúmeras mudanças no cotidiano de mulheres portadoras de câncer de mama, decorrentes de alterações cognitivas, podem representar ameaça à sua manutenção biopsicossocial, constituindo assim fator estressante na medida em que solicitam estratégias de enfrentamento/coping, cujo objetivo é a redução, eliminação ou manejo do estresse. A partir disso, o estudo objetivou verificar a ocorrência de estresse e a utilização de estratégias de enfrentamento/coping no cotidiano de mulheres diagnosticadas com câncer de mama. Estudo transversal, de natureza exploratório-descritiva, realizado no ambulatório de Mastologia da MEAC e no setor de Quimioterapia do CRIO, em Fortaleza-CE. A população foi composta por mulheres que haviam sido recentemente diagnosticadas com câncer de mama e que se encontravam em acompanhamento nos referidos locais. A partir de critérios estabelecidos e utilizando o processo de amostragem por conveniência, foram incluídas 21 mulheres no estudo e que estiveram presentes nos locais de coleta durante os meses de abril a julho de 2010. Utilizou-se como instrumento para obtenção dos dados um roteiro de entrevista estruturada com dados sociodemográficos e de história da doença, o Inventário de Sintomas de Stress para Adultos de Lipp (ISSL) e a Escala Modos de Enfrentar Problemas (EMEP). Os dados foram armazenados e analisados no programa SPSS versão 17.0, calculando-se média e desvio-padrão para variáveis contínuas, freqüência percentual para as categóricas, além dos testes 2 e ANOVA na verificação de associação entre as variáveis. Em todas as análises, um valor p<0,05 foi considerado significativo. A média de idade foi de 57,76 anos (DP=13,2), a escolaridade das mulheres apresentou-se com um baixo nível, em média quatro a seis anos de estudo (DP=1,5). A renda familiar teve uma média de R$ 966,00 (DP=0,4) e observou-se a média de dois filhos por mulher. A maioria (85,7%) das mulheres era portadora de carcinoma mamário com indicação cirúrgica como forma de tratamento, havendo maior indicação de realização de mastectomia total (42,9%). Do total de mulheres, 42,8% possuía indicação de realização de quimioterapia neoadjuvante como terapia complementar. O diagnóstico de estresse esteve presente em 66,7% da amostra, enquanto que em 33,3% das pacientes não foi evidenciado a presença de estresse. Das participantes que se achavam com estresse, as principais fases encontradas foi a de alarme (33,3%) e resistência (33,3%). No grupo com estresse, o principal tipo de enfrentamento utilizado foi a busca pela prática religiosa (42,8%) e no grupo sem estresse observou-se o uso do foco no problema na maioria das mulheres (23,7%), havendo associação estatisticamente significativa entre tais variáveis (teste 2 ; p=0,007). As médias de idade, renda e número de filhos entre as mulheres e sua relação com o tipo de enfrentamento utilizado, não demonstraram diferenças significativas através do teste F de Snedecor (ANOVA). A pesquisa demonstrou que as mulheres diagnosticadas com câncer de mama encontravam-se significativamente estressadas e utilizando como forma de enfrentamento a prática religiosa, havendo a não ocorrência de estresse entre aquelas que estavam procurando enfrentar a doença de forma resolutiva. De qualquer forma as situações de estresse provocadas pelo câncer de mama requerem uma resposta da mulher, seja uma resposta mais adaptativa ou não, assim, a mulher necessita descobrir quais os mecanismos possíveis de serem utilizados no processo de enfrentamento. Acredita-se que nesse ponto, a enfermagem tem um importante papel a desempenhar, no sentido de mediar respostas mais adaptativas à situação da doença.

OLIVEIRA, Mariza Silva de. Promoção da saúde da mulher mastectomizada : avaliação de estratégia educativa. 2009. 142 f. Tese (Doutorado em Enfermagem) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-02-23T13:44:57Z No. of bitstreams: 1 2009_tese_msoliveira.pdf: 842507 bytes, checksum: b2feb283f23c8d807c6a71542a68ad65 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-02-27T11:46:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_tese_msoliveira.pdf: 842507 bytes, checksum: b2feb283f23c8d807c6a71542a68ad65 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-02-27T11:46:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_tese_msoliveira.pdf: 842507 bytes, checksum: b2feb283f23c8d807c6a71542a68ad65 (MD5) Previous issue date: 2009 / O câncer mamário depende de ações pontuais da promoção da saúde, proteção específica e diagnóstico precoce. A promoção da saúde na reabilitação da mastectomia mediante estratégias educativas pode ser eficaz, pois promove conhecimentos sobre saúde, influencia as decisões para adoção de hábitos saudáveis, assim como motiva uma ação desejada, articulando as intervenções apreendidas na manutenção da saúde. Objetivou-se avaliar a tecnologia educativa (manual) implementada a mulheres mastectomizadas quanto ao conhecimento adquirido sobre aspectos ligados ao câncer de mama e à motivação para mudança comportamental no seu autocuidado por meio do Modelo Transteórico (MTT). Estudo avaliativo, descritivo, transversal e quantitativo. A intervenção avaliada foi o manual educativo sobre o câncer de mama e a reabilitação. A amostra foi composta por 125 mulheres de acordo com critérios de inclusão, dentre eles, tempo de cirurgia (> 15 dias) e escolaridade (> 5º ano do ensino fundamental). A coleta foi realizada de abril a agosto de 2009 numa instituição especializada em oncologia, em três fases denominadas: preparatória, operacional I, correspondendo à aplicação do questionário pré-teste e escala URICA antes da leitura do manual, e operacional II, ao pós-teste e escala URICA após a leitura. Os dados foram extraídos de questionários pré e pós-teste (avaliação do conhecimento) e escala URICA - University of Rhode Island Change Assessment Scale (avaliação dos estágios de mudança comportamental). Os dados receberam tratamento descritivo, sendo calculadas médias, desvio-padrão, freqüências e percentis. Na avaliação e comparação do conhecimento, os resultados foram organizados em tabelas e gráficos, sendo feitos os testes t-Student e McNemar, considerando significantes p<0,005. Sobre as características das mulheres, a idade variou de 24-84 anos (m=51,66), predominaram casadas-viúvas (63,2%), ensino fundamental (44,8%), ocupação fora do lar (56%), renda familiar até um salário mínimo (44,8%, m=2,57), a maioria submetida a mastectomia (68%). Das que fizeram tratamento (N=122), 57,4% passaram por duas modalidades. A história familiar apresentou-se em 81 (64,8%), sendo 74 (91,4%) em parentes de primeiro grau. Quanto ao conhecimento, o pós-teste aumentou 10% de acertos. Das questões, a mais acertada foi o nome da cirurgia (97,60%) e a menos, a reconstrução mamária (58,40%). Todas as questões foram estatisticamente significantes, exceto a dos cuidados com o dreno (p=0,743). Ao comparar o conhecimento após a leitura, as mulheres revelaram melhor desempenho, exceto sobre a reconstrução mamária (p=0,754), não sendo estatisticamente significante. No referente à motivação, a menor media no pós-teste foi na pré-contemplação (m=15; Dp=2,65). Na comparação, encontraram-se diferenças significativas antes e depois na pré-contemplação (p=0,0001) e na manutenção (p=0,0001), não sendo encontrada diferença na contemplação (p=0,211). Para ação, houve forte indicativo de maior média no pós-teste em relação ao pré-teste (p=0,051). A avaliação do conhecimento e a motivação apresentaram resultados positivos com distribuições sem disparidades entre as médias antes e após a intervenção. Mesmo o estudo evidenciando a possibilidade de motivação, a cognição é fundamental para a compreensão e conseqüente adesão às orientações. Conclui-se que o manual educativo é um recurso favorável à reabilitação da mastectomizada, pois motiva a mulher ao autocuidado e à promoção da sua saúde.

ALENCAR, Victor Hugo Medeiros. Avaliação do tratamento adjuvante com tamoxifeno e sobrevida em mulheres com câncer de mama. 2006. 166 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-17T12:19:09Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_vhmalencar.pdf: 1431581 bytes, checksum: d519419364dcfd363df9d66f0e0cd98f (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-18T13:02:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_vhmalencar.pdf: 1431581 bytes, checksum: d519419364dcfd363df9d66f0e0cd98f (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-18T13:02:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_vhmalencar.pdf: 1431581 bytes, checksum: d519419364dcfd363df9d66f0e0cd98f (MD5) Previous issue date: 2006 / Breast cancer is a disease that was described many years ago and has been documented, for the first time, by Imhotep, physician, astrologer and Egyptian architect, born in 2.650 before Christ (b.C.), who recommended, at that time, as a way of treatment, cauterization of the diseased tissue. Tamoxifen is the drug more prescribed in the treatment of breast cancer. It’s use is mainly in the adjuvant modality, in pre or post menopaused patients positive estrogen and/or progesteron receptors. It’s used in the treatment of locally advanced and metastatic disease and in smaller proportion in patients with formal contraindication of surgery or that refuse to submit this treatment modality. In the neoadjuvancy it is just used in clinical research. The tamoxifen also reduces in the adjuvant modality during five years, the probability of recurrence in 47% and deaths caused by breast cancer in 26% and the two main side effects, in spite of rare, are the increase of the prevalence of endometrial cancer and of thromboembolic phenomenas. This study had as main objective to evaluate the patients, breast cancer bearers, in the Institute of Cancer of Ceará, treated with tamoxifen in the adjuvant form in the period of 1993 to 1996 regarding the main benefits and side effects, as well as survival analysis. Seven hundred forty-two patients’prontuaries were analyzed in respect to the demographic datas, age, menopausal status, clinical and pathological staging, dosage of estrogen and/or progesterone receptors, cases of endometrial cancer, main local metastasis, modality of surgical treatment, radiotherapy and chemotherapy, death causes, histological type, status of the axillary lymph nodes and survival analysis in agreement with the staging. We concluded that most of the data is in agreement with the literature and that the demage of the analysis was resulting from the quality accomplished found in the prontuaries. Also, doctors should be more and more stimulated to document, in a clear and readable way, the largest number of possible information, not just the positive ones, but all those that more frequently can have relationships with the use of any prescribed medicine. / O câncer de mama foi descrito há muitos anos e documentado, pela primeira vez, por Imhotep, médico, astrólogo e arquiteto egípcio, nascido em 2.650 antes de Cristo (a.C.) que recomendava àquela época, como tratamento, a cauterização do tecido doente. Tamoxifeno é o fármaco mais prescrito no tratamento do câncer de mama. Sua utilização é principalmente na modalidade adjuvante, em pacientes pré ou pós menopausadas, receptor de estrógeno e/ou progesterona positivos. É também utilizado no tratamento da doença localmente avançada e metastática e em menor proporção nas pacientes com contra-indicação formal de cirurgia ou que se recusam a se submeter a esta modalidade de tratamento. Na neo-adjuvância é utilizada apenas em ensaios clínicos. O tamoxifeno também diminui, na adjuvância por cinco anos, a probabilidade de recidiva em 47% e de morte por câncer de mama em 26% e os dois principais efeitos colaterais, apesar de raros, são aumento da prevalência de câncer de endométrio e de fenômenos tromboembólicos. Este estudo teve como objetivo principal avaliar as pacientes portadoras de câncer de mama, no Instituto do Câncer do Ceará, tratadas com tamoxifeno de forma adjuvante, no período de janeiro de 1993 a 1996, com relação aos principais benefícios e efeitos colaterais, bem como análise de sobrevivência. Prontuários de setecentos e quarenta e duas pacientes foram analisados no que diz respeito aos dados sócio- demográficos, idade, status menopausal, estadiamento clínico e patológico, dosagem de receptores de estrógeno e progesterona, casos de câncer de endométrio, principais sítios de metástases, modalidade de tratamento cirúrgico, radioterápico e quimioterápico, causas de óbito, tipo histológico, status dos linfonodos axilares e análise de sobrevivência de acordo com o estadiamento. Concluiu-se que a maioria dos dados estão de acordo com a literatura e que o prejuízo da análise foi resultante da qualidade dos registros realizados nos prontuários, devendo cada vez mais os médicos serem estimulados a documentar, de forma clara e legível, o maior número de informações possíveis, não apenas as positivas, mas todas aquelas que, mais freqüentemente, possam ter relação com a utilização de qualquer medicamento prescrito.

Introdução O câncer de mama constitui problema de saúde pública em todo o mundo, sendo esta a neoplasia maligna mais comum da mulher. Aproximadamente 15 a 25% destes tumores são classificados como HER2-positivos – um subgrupo que apresenta comportamento biológico mais agressivo e pior prognóstico. O tratamento adjuvante e neoadjuvante desses tumores com quimioterapia associada a inibidores da via HER2 é eficaz em aumentar a chance de cura das pacientes, porém ainda não se sabe qual é o melhor regime de tratamento para esta situação clínica em virtude da dificuldade em estabelecer modelos matemáticos capazes de lidar com a grande variedade de opções existentes. Esta tese teve por objetivo revisar a literatura acerca do tema e conduzir uma metanálise em rede a fim de elaborar uma inferência mais detalhada quanto às opções terapêuticas para esta situação clínica. Métodos Foi conduzida revisão sistemática da literatura a partir das principais bases de dados (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled trials) e dos anais de congressos pertinentes ao tema. Detalhes da estratégia de busca encontram-se descritos na sessão 9.2 desta tese. Foram incluídos todos os ECRs que compararam quimioterapia associada a pelo menos um inibidor da via HER2 com quimioterapia isolada ou qualquer outro regime de quimioterapia associada à terapia anti-HER2. Dois revisores independentes revisaram a lista de títulos e extraíram os dados. Um terceiro revisor contrapôs as listas e os dados, resolvendo casos de discrepâncias. Medidas de efeito entre tratamentos foram sumarizadas em cada ECR como HR para desfechos mensurados como “tempo-até-evento” – sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) – e como RR para eventos dicotômicos – resposta patológica completa (RPC) e cardiotoxicidade. Foi conduzida metanálise em rede baseada no modelo Bayesiano combinando evidência direta e indireta a fim de se estabelecer medidas de efeito comparativas entre todos os braços de tratamentos incluídos nas redes, apresentando as estimativas pontuais e os intervalos de credibilidade (IC) para todas as comparações possíveis. A partir desses dados, os tratamentos foram ranqueados para cada desfecho utilizando a área sob a curva de ranqueamento cumulativo (SUCRA). Os estudos incluídos em cada rede diferiram entre si em virtude da disponibilidade de desfechos. Inconsistências entre as evidências diretas e indiretas foram avaliadas pelo método “split node” (em redes complexas) e pelo método de Bucher (em redes simples). Resultados A revisão sistemática da literatura identificou 1553 referências únicas, das quais 70 foram incluídas na metanalise, totalizando 33 ECRs. A rede de SG incluiu 12 ECRs (27.277 pacientes) e demonstrou que o duplo bloqueio da via HER2 com trastuzumab e lapatinibe associado à quimioterapia é o melhor regime de tratamento (HR 0.78; IC95% 0.61-0.99, quando comparado ao esquema padrão-ouro de quimioterapia associada à trastuzumabe por 12 meses). A rede de SLD incluiu 14 ECRs (30.219 pacientes) e corroborou os achados descritos acima referentes à eficácia do duplo-bloqueio, adicionando os promissores resultados da utilização sequencial de 12 meses de neratinibe após quimioterapia e 12 meses de trastuzumabe (esquema para o qual ainda não foram publicados resultados de SG). Em relação à RPC, 17 ECRs foram incluídos, totalizando 4.383 pacientes. Aqui também o duplo-bloqueio se mostrou superior aos demais esquemas. Taxano associado à trastuzumabe com lapatinibe ou pertuzumabe foram superiores aos demais esquemas e comparáveis entre si, com uma superioridade marginal, porém não significativa, a favor do pertuzumabe (RR 1.10; IC 95% 0.70-1.60). Para todos os desfechos que avaliaram a efetividade do tratamento, os regimes contendo quimioterapia isolada ou com um inibidor da via HER2 que não o trastuzumabe foram as piores opções. Já a cardiotoxicidade foi avaliada em uma rede composta por 21 ECR que em conjunto totalizaram 29.555 pacientes. O duplo bloqueio com trastuzumabe e pertuzumabe se mostrou mais cardiotóxico, mas cabe a ressalva de que quedas sintomáticas e irreversíveis da fração de ejeção constituem evento raro neste cenário clínico (<1%). Conclusões Os achados desta tese vêm a corroborar o conceito do duplo-bloqueio da via HER2 como melhor opção terapêutica em termos de eficácia no tratamento de tumores HER2 positivos e reiteram a associação de quimioterapia com trastuzumabe como pedra angular deste tratamento. Evidência de benefício em termos de ganho de sobrevida global foi identificada com uma destas estratégias (quimioterapia associada à trastuzumabe e lapatinibe). Outras alternativas de duplo-bloqueio – tais como quimioterapia associada à trastuzumabe com pertuzumabe ou com neratinibe sequencial – se mostraram promissoras em relação aos outros desfechos de eficácia avaliados nesta tese (SLD e RPC), mas seus resultados de sobrevida global ainda são esperados para uma melhor caracterização da rede. O uso concomitante do trastuzumabe com o pertuzumabe aumenta a cardiotoxicidade, mas este agravo é de pequena magnitude clínica. Já a associação com lapatinibe é bastante segura do ponto de vista cardiológico, mas aumenta a incidência de diarreia (desfecho este não avaliado nesta tese em virtude da heterogeneidade dos reportes). / Introduction Breast cancer is the most common malignancy among women worldwide. Roughly 15 to 25% of breast cancers are classified as HER2-positive, a subgroup of tumors with a more aggressive clinical phenotype and worse prognosis due to unregulated cell growth and abnormal survival mediated by the overexpression of the HER2 protein. Treating these tumors in the adjuvant and neoadjuvant settings with chemotherapy and anti-HER2 targeted therapy is efficacious with positive impact in overall survival (OS). However, the best regimen to treat these patients has not yet been defined due to the lack of meta-analysis usign appropriate mathematical models capable of dealing with the variety of trials and treatment options that are seen in this scenario. The present theses aims to review the literature on this issue and carry out a network meta-analysis in order to provide more detailed inference on this topic. Methods MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials as well as the main congress proceedings on this theme were searched in a systematic review. Details regarding the search strategy can be found at the 9.2 section of this theses. All phase II or III randomized controlled trials (RCTs) that compared chemotherapy plus any anti-HER2 therapy with chemotherapy alone or any other different combination of chemotherapy and anti-HER2 therapy in the adjuvant or neoadjuvant settings were included. Two independent reviewers examined the lists of trials and extracted data. A third reviewer adjudicated cases of discordance between the first two reviewers. Time-to-event outcomes, such as overall survival (OS) and diseasefree survival (DFS), were pooled as hazard ratios, while relative risks were used to pool effect sizes for complete pathological response (CPR) and cardiotoxicity. The Bayesian framework was used to conduct this network meta-analysis in order to combine direct and indirect evidence. Due to different availability of outcomes among the included studies, distinct networks were built for each outcome. Results were summarized as point estimates and their 95% credibility intervals (CI). Treatments were ranked for each outcome using the area under the cumulative ranking curve (SUCRA). This analysis yields a probability interval for each arm indicating the likelihood of a given schedule being the best. In order to check for inconsistencies between direct and indirect evidence within a closed loop, we used the “split node method” (for complex networks) or the Bucher method (for simple networks). Results Systemic review of the literature retrieved 1.553 unique references, of which 70 were included accounting for 33 RCTs. The OS network included 12 RCTs (27,277 patients) and showed that the dual blockage of the HER2 pathway with trastuzumab plus lapatinib associated with chemotherapy is the best schedule for this outcome (HR 0.78; 95%CI 0.61-0.99, when compared to the gold-standard regimen of chemotherapy associated with trastuzumab for 12 months). DFS network was composed by 14 RCTs (30,219 patients) and reinforced the previous findings regarding the efficacy of the dual blockage. However, it added the promise results of 12 months of neratinib sequential to chemotherapy plus 12 months of trastuzumab (OS results for this study have not yet been published). Probability of achieving CPR was evaluated based on 17 RCTs (4,383 patients). The dual blockage also proved to be superior for this outcome. Taxane associated with trastuzumab and lapatinib or pertuzumab were better than the other regimens and showed comparable efficacy between them, with marginal, though not significant, superiority in favor of pertuzumab (RR 1.10; 95%CI 0.70-1.60). In all the networks that evaluated efficacy, regimens containing only chemotherapy with no anti-HER2 therapy or with any other anti-HER2 therapy other than trastuzumab were the worst options. Cardiotoxicity was assessed in a network with 21 RCTs (29,555 patients). This analysis showed that the dual blockage with trastuzumab and pertuzumab had more cardiotoxicity events, but it is important to state that irreversible symptomatic CHF is a rare event in this clinical scenario (<1%). Conclusion The findings of these networks endorses the concepts that the dual blockage of the HER2 pathway is the best therapeutic option in terms of efficacy for HER2-positive breast cancer and that trastuzumab plus chemotherapy is the backbone of this treatment. It was identified beneffit in terms of OS with one of these schedules (chemotherapy associated with trastuzumab and lapatinib). Other alternatives of dual blockage, such as chemotherapy associated with trastuzumab and pertuzumab or sequential neratinib, are promising alternatives considering their results on DFS and CPR, but their results on OS are still waited. Concomitant use of trastuzumab and pertuzumab increases cardiotoxicity. However, it must be emphasized that clinical meaningfull outcomes such as permanent symptomatic CHF are very uncomon. On the other hand, the simultaneous use of lapatinib is safe from the cardiological point of view, but it increases the incidence of diarrhea (an outcome that was not evaluated in this theses due to high heterogeneity on the reports).

A neoplasia maligna de mama é a principal causa de morte por câncer em mulheres. No Brasil, corresponde a cerca de 28% dos novos casos relatados anualmente neste gênero, sendo o Rio Grande do Sul o estado com a segunda maior incidência desta patologia. Estima-se que pelo menos 10% dos casos de câncer de mama (CM) sejam hereditários. Entre estes, tem-se pacientes com as Síndromes de Li-Fraumeni (SLF) e Li-Fraumeni-like (LFL), condições autossômicas dominantes que decorrem de mutações germinativas no gene TP53 e cujo espectro fenotípico inclui predisposição a múltiplos tumores em idade jovem, como o CM pré-menopáusico. Nas regiões Sul e Sudeste do Brasil, a variante TP53 p.Arg337His foi identificada em uma frequência populacional de 0,3%, a maior já descrita para uma variante neste gene. Até o momento, diversos estudos em grupos de pacientes com CM revelaram uma ampla variação de prevalências desta mutação (0,5-8,7%), o que torna importante a execução de mais trabalhos nesta área. Assim, com intuito de melhor elucidar a contribuição desta variante patogênica no contexto do CM, o objetivo principal deste trabalho foi determinar a frequência de portadores de TP53 p.Arg337His em uma série de 315 pacientes diagnosticadas com CM no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. As genotipagens foram realizadas por meio de PCR em tempo real (TaqMan®) e resultaram em uma prevalência de 0,3% (1/315), o mesmo valor já descrito para a população em geral das regiões Sul e Sudeste do Brasil. A única portadora apresentou o mesmo haplótipo previamente descrito como fundador e, em seu tecido tumoral de mama, a mutação também foi observada em heterozigose. Sua história familiar foi relatada como positiva para câncer, já a sua história pessoal incluiu CM aos 67 anos e adenocarcinoma gástrico dois anos depois, os dois tumores já descritos como os mais frequentes em adultos portadores desta mutação. A baixa frequência mutacional nesta série pode, em parte, ser explicada pelo delineamento amostral, que não considerou história familiar compatível com síndromes genéticas de predisposição hereditária ao câncer como critério de inclusão, e o fato de apenas 20% da amostra ter sido diagnosticada com CM antes dos 45 anos, idade considerada um limiar importante para a SLF e LFL. / Breast cancer (BC) is the leading cause of death by cancer in women. In Brazil, it accounts for about 28% of new cancer cases reported annually and the state of Rio Grande do Sul presents the second highest incidence of this type of cancer. At least 10% of all BC are hereditary. As an example, germline mutations in TP53 gene are associated with Li-Fraumeni (LFS) and Li-Fraumeni-like (LFL) Syndromes, autosomal dominant disorders that predisposes to a multiple early onset tumors, including premenopausal BC (before age 45). In the Southern and Southeastern regions of Brazil, the TP53 p.Arg337His germline mutation was identified in a populational frequency of 0.3%, the highest value described for a germline variation in this gene. To date, several studies in patients with BC showed a wide range of TP53 p.Arg337His prevalence (0.5-8.7%). Thus, in order to collaborate with data and to better understand the contribution of this mutation in BC, the main goal of this study was to estimate the frequency of this variant in a series of 315 patients diagnosed with BC at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The genotyping was performed by real-time PCR (TaqMan®) and revealed a 0.3% (1/315) prevalence, similar to the one described in the general population from Southern and Southeastern regions of Brazil. The only TP53 p.Arg337His carrier had the mutation confirmed by Sanger sequencing and showed the same haplotype previously described as founder. Analysis of the patient's tumor confirmed the diagnosis of invasive ductal carcinoma and in tumor tissue the mutation was also observed in heterozygosis. The carrier reported a positive family history of cancer and her personal history included BC at 67 years and gastric adenocarcinoma two years later, both tumors previously described as the more frequent in adult carriers of TP53 p.Arg337His. The low frequency found could be partially explained by the experimental design, which did not consider family history consistent with hereditary predisposition to cancer as inclusion criteria, and the fact that only 20% of the sample presented premenopausal BC, which can hinder observation of this variant.

Introdução: a quimioterapia adjuvante no câncer de mama aumenta a sobrevida global das pacientes, porém é associada à toxicidade e não é isenta de riscos. Estudos prévios, conduzidos em populações não latino-americanas, mostraram que muitas mulheres após serem submetidas à quimioterapia adjuvante para câncer de mama consideram que benefícios mínimos seriam suficientes para fazer o tratamento ser considerado como proveitoso. Objetivos: estimar qual é o mínimo benefício em ganho de sobrevida global capaz de fazer as pacientes considerarem o tratamento quimioterápico adjuvante ou neoadjuvante para o câncer de mama como proveitoso. Métodos: pacientes que receberam quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante para câncer de mama no Hospital São Lucas da PUCRS foram entrevistadas após seu consentimento 3 a 60 meses depois do fim do tratamento quimioterápico adjuvante ou neoadjuvante. Todas as pacientes também responderam a versão validada para o português do questionário WHOQOL-BREF. O desfecho primário foi o mínimo benefício, medido como aumento de sobrevida global, capaz de fazer a paciente considerar a quimioterapia como proveitosa. Para fins de análise, esse desfecho foi considerado como uma variável dicotômica: "um dia" versus "pelo menos 1 mês". Os dados foram obtidos instruindo-se as pacientes a escolherem uma opção dentro de uma escala que variava de 1 dia até 10 anos de aumento de sobrevida global. As pacientes também tinham a opção de afirmarem que nenhum benefício as faria considerar a quimioterapia proveitosa. Objetivando verificar a consistência das respostas, 15 pacientes randomicamente selecionadas responderam o questionário uma segunda vez 3-7 meses depois de responderem o mesmo questionário pela primeira vez. Em uma análise exploratória, foi desenvolvido um modelo de regressão logística a fim de identificar fatores associados com a opção por benefício "mínimo" (os autores definiram “benefício mínimo” como aceitar a quimioterapia pelo ganho de um dia a mais de vida). Nesse modelo, foram consideradas variáveis sócio-demográficas, clínico-patológicas e relacionadas a particularidades do tratamento, bem como os domínios físico, social, ambiental e psicológico do WHOQOL-BREF. Resultados: 101 pacientes foram entrevistadas entre abril/2010 e janeiro/2011. A idade média foi 55,42 anos (DP = 11,75). Benefício equivalente ao incremento de um dia a mais de vida foi suficiente para que 82 (81,2%) pacientes considerassem a quimioterapia proveitosa. A consistência desse achado foi confirmada com a repetição da entrevista em 15 pacientes (kappa = 0,67). No modelo multivariável de regressão logística, as pacientes situadas nos dois quartis superiores do domínio social do WHOQOL-BREF (p = 0,03) e aquelas que descreviam a sua experiência com a quimioterapia como "excelente" (p = 0,03) foram mais propensas a fazer a opção por “benefício mínimo”. Pacientes com nível superior de instrução (p = 0,08) e aquelas não submetidas à terapia hormonal adjuvante (p = 0,08) apresentaram tendência a refutar a opção por benefício mínimo, porém essa diferença não foi estatisticamente significativa. Conclusões: esse estudo identifica um grande clamor pelo tratamento do câncer de mama em uma amostra da população brasileira tratada pelo SUS em um centro terciário de oncologia em Porto Alegre. A consistência desses achados foi confirmada pela repetição das entrevistas. Esses achados não devem de forma alguma influenciar o pensamento crítico do médico no momento da indicação do tratamento, mas devem auxiliá-lo na discussão dessa complexa questão com as pacientes, uma vez que, ao conhecer e valorizar as preferências das suas pacientes, o médico será mais capaz de acolhê-las em seus anseios. / Purpose: Adjuvant chemotherapy for breast cancer improves survival, but is associated with toxicity and can be inconvenient for patients. Previous studies conducted in non- Latin American populations have shown that many women with breast cancer who had already experienced adjuvant chemotherapy consider negligible benefits sufficient to make it worthwhile. Objective: to estimate which is the minimum benefit in terms of overall survival that makes patients consider the adjuvant treatment worthwhile Patients and Methods: interviews were carried out with consecutive consenting patients who had completed adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for breast cancer 3 to 60 months before. All patients answered the validated Portuguese version of WHOQOL-BREF. The primary end point of the study was the minimum survival benefit that would make patients to consider the adjuvant chemotherapy worthwhile. This end point was considered as a dichotomous variable (one day vs. more than one day). Data was obtained by instructing patients to choose an option in a scale varying from one day to ten years of survival benefit. To check for consistency, 15 randomly selected patients answered the same questionnaire a second time 3-7 months after the first interview. A Logistic Regression model was used to check which factors were associated with the option for a “negligible” benefit (one day). Results: 101 patients were interviewed from April/2010 to January/2011. The mean age was 55.42 years (SD 11.75). Adjuvant chemotherapy was considered worthwhile for a gain of just one more day of life by 82 (81.2%) patients. The kappa coefficient among the 15 repeated interviews was 0.67 for the primary endpoint. Those in the two superior quartiles of the social domain of WHOQOL-BREF (p = 0.03) and not grading chemotherapy as a very unpleasant experience (p = 0.03) were more likely to accept a gain of just one more day of life to justify the adjuvant chemotherapy. Patients with higher levels of instruction and those not submitted to adjuvant hormonal therapy tended to be less inclined to choose the “negligible” benefit, but this difference was not statistically significant (p = 0,08). Conclusion: It is impressive the eagerness for treatment seen in a sample of Brazilian patients treated in a public reference cancer center: more than 81% of them considered adjuvant chemotherapy worthwhile even for a gain of just one more day in their lives. It is important to consider these results in clinical practice to give heed to patients’ demands when discussing treatment options with bordering benefits and when indicating the non-treatment option.

O câncer de mama (CM) é o segundo tipo de câncer mais freqüente no mundo e o mais comum entre as mulheres. É uma doença multifatorial causada pela combinação de fatores de risco genéticos e não genéticos (ambientais). Polimorfismos genéticos de baixa penetrância têm sido associados ao CM em diversas populações. No presente estudo, determinamos a freqüência alélica e genotípica dos polimorfismos nulos de GSTM1, GSTT1 e do polimorfismo Ile105Val em GSTP1, e correlacionamos estas freqüências com fatores de risco para CM. A amostra estudada foi constituída de 750 mulheres (40-69 anos) sem câncer de mama recrutadas na Coorte Núcleo Mama Porto Alegre (NMPOA). As freqüências genotípicas e alélicas encontradas não diferem de outros estudos nacionais, mas diferem significativamente de algumas descritas em outras populações, reforçando a necessidade de estudos de populações específicas. A amostra como um todo não apresentou fatores de risco reprodutivos significativos para CM. O risco vital médio de desenvolver CM de acordo com o modelo de Gail na amostra foi de 7.8% e a grande maioria das pacientes (n= 731, 97.5%), como esperado para uma amostra de mulheres submetida a rastreamento mamográfico, apresentou achados mamográficos benignos (BIRADS 1 ou 2). A distribuição das mulheres de acordo com a densidade mamográfica demonstrou que apesar de 56% já estarem na pósmenopausa, a maioria (n= 682, 91.0%) ainda apresentava mamas moderadamente densas. Observou-se que 77.6% das mulheres incluídas no estudo tinham um IMC correspondente a sobrepeso ou obesidade. A análise da relação entre os polimorfismos GSTM1, GSTT1 e GSTP1 A/G e fatores de risco previamente estabelecidos para CM, demonstrou, em mulheres pré-menopáusicas, uma associação entre os genótipos GSTM1 e GSTT1 nulos e imagens mamográficas com classificação BIRADS 3 e 4 e, em mulheres pós-menopáusicas, uma associação com mamas moderadamente densas e densas. Isoladamente, o genótipo GSTT1 nulo também se mostrou associado a maior densidade mamográfica em mulheres pós-menopáusicas. Não houve associação entre os alelos e genótipos de GSTP1 e fatores de risco estabelecidos. Nossos dados sugerem que os genótipo nulos de GSTM1 e especialmente de GSTT1 podem estar fortemente associados a densidade mamográfica em mulheres pós-menopáusicas. A inclusão de análises genotípicas e fatores de risco especialmente prevalentes em uma determinada população poderia ser considerada para aprimorar a estimativa de risco de câncer de mama em populações específicas. No entanto, estudos adicionais do tipo caso-controle devem ser realizados para melhor determinar a relação de risco entre polimorfismos em genes de baixa penetrância, fatores de risco para câncer de mama e ocorrência de CM em si. / Breast cancer (BC) is the second most frequent malignant tumor in the world and the most frequent in women. It is a multifactorial disease caused by a combination of genetic and non-genetic risk factors. Polymorphisms in low penetrance genes have been associated to breast cancer risk in several populations. In the present study, we determine the allelic and genotypic frequencies of the GSTM1 and GSTT1 null polymorphisms and the GSTP1 Ile105Val polymorphism, and correlate these frequencies to breast cancer risk factors. The sample studied included 750 women (40-69 years) without cancer who participed in the mammographic screening program from the Núcleo Mama Porto Alegre Cohort (NMPOA). The allelic and genotypic frequencies observed did not differ from those reported in other studies with Brazilian samples, but differed significantly from those described in other countries, reinforcing the need for population-specific investigations of polymorphisms in low penetrance genes and their associations with cancer risk. Overall, the women included did not have significant reproductive risk factors for BC. The average lifetime risk of BC estimated according to the Gail model was 7.8% and most patients (n= 731, 97.5%), as expected for women submitted to routine mammographic screening, had benign mammographic findings (BIRADS 1 ou 2). Regarding breast density, although 56% of the women studied were postmenopausal, most (n= 682, 91.0%) still presented moderately dense breasts. We observed that 77.6% of the women included in the study had a body mass index (BMI) corresponding to overweight or obesity. Furthermore, an association between the combined GSTM1 and GSTT1 null genotypes and mammographic images classified as BIRADS 3 e 4 was observed in pre-menopausal women and an association between these genotypes and moderately dense or dense breasts was observed in post- menopausal women. When each genotype was analysed individually, GSTT1 null was also associated to increased mammographic density in post-menopausal women. There was no association between the alleles and/or genotypes GSTP1 and BC risk factors in this study. Our data suggest that the GSTM1 and especially GSTT1 null genotypes may be strongly related to mammographic density in post-menopausal women. The inclusion of genotypic analyses and frequent breast cancer risk factors for specific populations in risk models could be considered to improve breast cancer risk estimates in such populations. However, aditional case-control studies should be performed to better establish the relationship of the polymorphisms studied here with breast cancer risk factors and breast cancer itself.