El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos del neurodesarrollo más comunes en niños. Los principales síntomas son la inatención, impulsividad e hiperactividad. El TDAH se presenta en un 8 a 12% de la población escolar mundial; la mayoría (60-85%) continua presentando los criterios diagnósticos durante la adolescencia. Estudios de neuroimagen volumétricos en niños con TDAH han encontrado de manera consistente reducciones globales del volumen total cerebral con una mayor tendencia a la reducción de regiones fronto-estriatales, cerebelo y parietales-temporales comparándolos con niños controles (desarrollo típico). El diagnostico de TDAH en adultos requiere de haberse presentado en la niñez, en la actualidad ya se ha confirmado que la persistencia de los síntomas puede continuar hasta la edad adulta. El uso de diferentes técnicas de neuroimagen realizados por diferentes grupos de investigación han ayudado a la mejora del entendimiento de los sustratos neurológicos que están por detrás de la patofisiología de TDAH. Hoy en día, los investigadores han hecho énfasis en las contribuciones potenciales de la disfunción de circuitos cerebrales, en vez de enfocarse solamente en anormalidades de regiones por separado. En consecuencia, el objetivo principal de la presente tesis es examinar los sustratos neurales del TDAH aplicando tres diferentes técnicas de neuroimagen. El objetivo secundario es analizar si estas diferencias están relacionadas con el diagnostico de TDAH en la niñez o si están relacionadas con la persistencia de los síntomas en la edad adulta. Los resultados del presente estudio están divididos en dos principalmente. Primero, en una muestra grande de niños y adolescentes con TDAH, se encontró una reducción volumétrica significativa en el estriado ventral, una región considerada como clave en los procesos de recompensa y relacionada con los circuitos cortico-striato-thalamo-coticales (circuito de recompenza). En segundo lugar, los adultos que fueron diagnosticados con TDAH en la niñez, mostraron una reducción tanto en el grosor cortical como el volumen de la sustancia gris en regiones parietales y motoras (Circuito dorsal atencional). La mayoría de estas diferencias se observaron independientemente del diagnóstico actual de los sujetos. En otras palabras, estas diferencias fueron, estas diferencias fueron encontradas en aquellos sujetos que persistieron con los síntomas en la edad adulta y también en los que remitieron el diagnostico. En contraste, las regiones implicadas en el circuito de recompensa fueron disminuidas en los que persistieron pero no en los que remitieron. Por lo tanto, las diferencias en estas ultimas regiones (estriado ventral en niños, corteza orbitofrontal, parahipocampo, tálamo, polo frontal en adultos con TDAH) están relacionadas con el diagnostico actual del trastorno; mientras que las diferencias en el circuito dorsal atencional parecen estar más implicado con haber tenido TDAH en edad temprana. Nuestros datos nos permiten sugerir una hipótesis integrativa de disfunción en el circuito de la recompesa, que esta particularmente afectado en niños y adolescentes con TDAH y en adultos con persistencia de TDAH; a su vez el circuito atencional dorsal está más relacionado con funciones ejecutivas y atencionales y esto se ve reflejado en los sujetos que han tenido TDAH en la niñez sin importar que en la actualidad (edad adulta) presenten o no síntomas de TDAH. En base a nuestros datos, se propone un modelo de fisiopatología del TDAH que envuelve dos circuitos principalmente. El circuito dorsal atencional, que parece estar más reflejado con factores genéticos. Por el contrario, diferencias anatómicas en el circuito de recompensa está relacionado con los síntomas actuales de TDAH. Sin embargo no podemos diferenciar con nuestros datos, si las diferencias encontradas son la base de la remisión de los síntomas o si son cambios en los circuitos cerebrales que están reflejando una remodelación secundaria de los efectos del comportamiento, como aprendizaje o refuerzo selectivo. Esta pregunta deberá intentar abordarse en futuras investigaciones longitudinales y con técnicas de neuroimagen que incorporen también factores genéticos y métodos de seguimiento del tratamiento. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common neurodevelopmental disorders occurring in childhood. The main symptoms are developmentally excessive levels of inattention, impulsivity and hyperactivity. ADHD occurs in 8 to 12% of school age children worldwide; the majority (60%-85%) continues to meet criteria for the disorder during their teenage years. Volumetric studies in children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) have consistently found global reductions of total brain volume with frontal-striatal regions, cerebellum and parieto-temporal regions particularly affected relative to typically developing subjects. The adult diagnosis of ADHD requires onset in childhood, but persistence of ADHD into adulthood is now well documented. This longitudinal course together with smaller brain volumes in children with ADHD has raised questions about brain development into adulthood. The use of different neuroimaging techniques by independent groups is leading to an improved understanding of the neural substrates underlying the pathophysiology of ADHD. Nowadays, researchers have begun to place more emphasis on the potential contributions of dysfunctional brain circuits, rather than isolated regional abnormalities. Therefore, the aim of this thesis is to examine the neural substrates of ADHD by applying three different anatomic neuroimaging approaches. A secondary aim is to analyze whether these brain differences are related with the diagnosis of ADHD in childhood or whether it is associated with the persistence of the diagnosis in adulthood. The results of the present dissertation are two-fold. First, in a large sample of children and adolescents with ADHD, we found a striking volumetric reduction in the ventral striatum, a region critically involved in reward processes that is a key relay in cortical-striatal-thalamo-cortical circuits (reward circuit). Second, in adults diagnosed with ADHD in childhood, we found reduced cortical thickness and voxel-based morphometry (VBM) gray matter volume in parietal and motor regions (Dorsal attentional network). Most of these differences were independent of current adult diagnoses status. In other words, these differences were largely found in both individuals with persistent ADHD and in those who were in remission. By contrast, reward-related regions were diminished in probands with persistent ADHD compared to controls but not in those who were in remission. Thus differences in reward-related circuitry (ventral striatum in children, orbitofrontal cortex, parahippocampus, thalamus, and frontal pole in adults) were associated with the current diagnosis of ADHD, whereas frontal-parietal motor cortex differences in adults with ADHD seem to reflect the trait of having had ADHD in childhood. Our data allow us to suggest an overall integrative hypothesis that dysfunction in the reward circuit, which was particularly prominent in children and adolescents with ADHD and in the adults with persistent ADHD, reflects ongoing symptoms of ADHD. By contrast, abnormalities in the top-down control dorsal attentional network seem to be related to the trait of having had ADHD in childhood, as the abnormalities were comparable in adults who had remitted or who had persistent ADHD. On the basis of our data, we propose a model of ADHD physiopathology in which two main circuits interact. These are the dorsal attentional network, which seems to be anatomically abnormal in individuals with a history of ADHD, whether or not they are currently affected. As such, we hypothesize that dorsal attentional network deficiencies may be related to the genetic factors associated with ADHD. By contrast, anatomic abnormalities in the reward circuit appear to be related to current ADHD symptoms. Based on our data, we cannot differentiate whether anatomic changes in the reward circuits are the basis for symptomatic remission, or whether such changes in brain circuits reflect brain remodeling secondary to behavioral effects, such as learning and selective reinforcement. This question will have to be addressed in the future through longitudinal brain imaging studies that can incorporate genetic factors and treatment tracking methods.

El objetivo de esta Tesis ha sido profundizar en el estudio del desarrollo del complejo claustroamigdalino en ratón. Para ello hemos estudiado: 1) cuales de sus componentes derivan del palio lateral o ventral, en base a expresión diferencial de genes reguladores Dbx1, Lhx9, Lhx2, Lmo3, Lmo4, Cadherina 8 y Emx1 durante el desarrollo embrionario; 2) el desarrollo de las interneuronas del complejo claustroamigdalino que contienen proteínas ligadoras de calcio (incluyendo el desarrollo de sus circuitos locales); 3) el origen histogenético de dichas interneuronas, mediante cultivos organotípicos y el análisis del ratón transgénico Nkx2.1-Cre/Rosa26-GFP (Kessaris y col. 2006). Nuestros datos permiten distinguir los componentes paliales laterales o ventrales del complejo, que contienen múltiples subtipos de interneuronas con orígenes en distintas subdivisiones del subpalio. Esto abre las puertas a futuras investigaciones sobre la conectividad y función de cada subtipo de interneurona, y sobre su grado de implicación en los desórdenes neuropsiquiátricos. / The objective of this Doctoral Thesis was to deepen in the study of the development of the claustroamygdaloid complex in mouse. For that, we pursued to study: 1) which components derive from either the lateral or ventral pallium based on differential expression of regulatory genes (Dbx1, Lhx9, Lhx2, Lmo3, Lmo4, Cadherina 8 y Emx1) during embryonic development; 2) the development of interneurons of the claustroamygdaloid complex that contain calcium binding proteins (including the development of its local circuits); 3) the histogenetic origin of these interneurons, by means of organotypic cultures and analysis of the transgenic mouse Nkx2.1-Cre/Rosa26-GFP (Kessaris and col. 2006). Our data allowed the distinction between lateral and ventral pallial components of the complex, which contain multiple subtypes of interneurons with origins in different subpallial subdivisions. This opens new venues for future investigations on the connectivity and function of each interneuron subtype, and on their involvement in neuropsychiatric disorders.