La dyslexie développementale est un trouble spécifique de l'apprentissage de la lecture qui affecte 3 à 7% des enfants d'âge scolaire. Il est bien établi aujourd'hui que la dyslexie découle en partie de variations génétiques qui causent des changements lors du développement cérébral, qui, à leur tour, ont des conséquences au niveau cognitif. Cette thèse s'appuie sur les analyses morphométriques de trois des sillons principaux du cerveau dans trois grands ensembles de données d'imagerie par résonance magnétique : 102 participants français, 80 participants polonais et 70 participants allemands, avec, dans chaque jeu de données, environ la moitié de participants ayant été diagnostiqués dyslexiques et la moitié de lecteurs normaux. J'ai étudié le sillon central, la scissure Sylvienne et le sillon temporal supérieur grâce aux outils de labellisation automatique et de mesures du logiciel BrainVISA. J'ai mesuré des propriétés quantitatives (surface et profondeur) ainsi que des propriétés qualitatives (configuration) de chaque sillon. J'ai montré une triple interaction entre groupe, sexe et hémisphère dans la profondeur moyenne du sillon central, laissant penser que les participants contrôles et dyslexiques diffèrent en terme d'asymétrie de profondeur de ce sillon. Comme la sulcation est un processus se déroulant de façon précoce lors du développement du cerveau et qui semble moins plastique que d'autres mesures cérébrales (comme, par exemple, les volumes de matière grise), ce résultat pourrait s'avérer être un marqueur précoce du risque de dyslexie plutôt que la conséquence de mauvaises capacités de lecture. / Developmental dyslexia is a specific disorder of reading acquisition that affects 3 to 7% of school-aged children. It is well established that dyslexia is partly caused by genetic variations whitch cause changes in brain development, whitch then have consequences at the cognitive level. This Ph.D thesis is based on morphometry analysis of three main sulci of the brain in three large databases of brain magnetic resonance images: 102 participants from France, 80 particpants from Poland and 70 participants from Germany, with, in each database, about half of participants were diagnosed with dyslexia and half of normal readers. I have studied the central sulcus, the Sylvian fissure and the superior temporal sulcus thanks to the automatic labelisation and measures tools in the BrainVISA software. I have measured some quantitative properties (surface and depth) as well as some qualitative ones (configuration) of each sulcus. I have shown a triple interaction between group, sex and hemisphere in the mean depth of the central sulcus. This result allows us to think that control and dyslexic participants may be different in terms of depth asymetry in this particular sulcus. Given that sulcation is an early process during brain development et that it seems to be less plastic than other brain measures (like, for example, grey matter volumes), this result may be an early marker of risk factors for dyslexia rather than a consequence of poor reading.

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Le trouble bipolaire est une maladie psychiatrique grave qui affecte de façon significative la population générale, et dont la physiopathologie nous est encore largement inconnue. Il a été rapporté que les enfants de patients souffrant de troubles bipolaires ont un risque plus élevé de développer différents types de troubles de l’humeur. L’'évaluation de ces personnes alors qu’ils sont à un âge précédant celui d'apparition de la maladie est une stratégie pertinente pour élucider le développement probable du trouble bipolaire ou d'autres troubles affectifs tel la dépression majeure, ainsi que leurs facteurs de risque concomitants. Les études qui utilisent l'imagerie par résonance magnétique pour examiner ces jeunes à haut risque (HR) nous donnent la possibilité d'identifier des vulnérabilités génétiques et/ou des marqueurs potentiels de risque d’apparition précoce, en mesurant la nature et l'ampleur des changements du cerveau qui se produisent au cours du développement de cette maladie et / ou de maladies associées au trouble bipolaire. Cette thèse contribue à la recherche dans ce domaine en explorant la morphologie du cerveau chez des adolescents et jeunes adultes asymptomatiques qui ont un risque élevé de développer le trouble bipolaire. Dans la première étude (cf. Chapitre II), nous avons effectué une métaanalyse d’études publiées utilisant la morphométrie cérébrale basée voxel (« voxel-based morphometry ») comparant la matière grise et blanche de patients avec un diagnostic de trouble bipolaire à des sujets sains, dans le but de mieux expliquer et comprendre les changements neuroanatomiques reliés à la maladie. Cette méta-analyse a démontré l'implication de régions spécifiques de matière grise et blanche, particulièrement les cortex frontaux, cingulaire, et parahippocampiques, le striatum, et les connections de matière blanche situées dans le lobe temporal, le cingulum et dans le cortex insulaire. À la lumière de ces résultats, nous avons voulu investiguer ces mêmes régions chez des individus asymptomatiques mais à risque de développer une maladie bipolaire, afin d’y déceler, si possible, des indices du développement précoce de la maladie. Ainsi, notre deuxième étude (cf. Chapitre III) explore à l’aide de différentes techniques la matière grise et blanche de huit enfants de patients bipolaires recrutés au Québec, comparés à des sujets témoins, sans antécédents familiaux de troubles psychiatriques, et appariés pour l'âge et pour le sexe. Les résultats chez les enfants à haut risque révèlent des altérations principalement situées dans les volumes et les épaisseurs corticales des régions parahippocampiques, pariétales et frontales, ainsi qu’une intégrité réduite de la matière blanche dans les connexions fronto-thalamique. Avec cette étude nous avons confirmé l’implication des cortex frontaux et parahippocampique non seulement dans la maladie bipolaire mais aussi comme possible endophenotype relié à un risque génétique de développer ce trouble. Enfin, nous avons étudié l'intégrité de la matière blanche dans un plus grand échantillon de jeunes à HR pour les troubles de l'humeur recrutés en Écosse, à l’entrée dans l’étude ainsi qu’aux suivis longitudinaux, alors que certains HR ont développé un trouble affectif (dépression majeure). Les différences d'intégrité de matière blanche entre les membres de la famille des patients et les contrôles ont été analysées via l’imagerie par résonance magnétique de diffusion. De façon générale, nous avons remarqué une intégrité réduite dans les connections de la matière blanche chez tous les sujets à haut risque par rapport aux témoins (cf. Chapitre IV) à l’entrée dans l’étude. De plus, nous avons démontré une association entre l'intégrité de la matière blanche dans différentes régions cérébrales et les symptômes dépressifs sous-cliniques dès l’entrée dans l’étude chez les sujets HR qui ont développé une dépression lors du suivi. Finalement, nous avons détecté une perte progressive de l'intégrité de la matière blanche dans le temps dans tous les sujets (HR comme témoins) lors du suivi longitudinal, mais aucune différence entre les sous-types de HR et les témoins (cf. Chapitre V). Cette thèse fournit donc des preuves convaincantes que les individus à HR présentent des caractéristiques neuroanatomiques distinctes dans la matière grise et blanche comparativement à des individus de même âge et sexe. Ces résultats ont des implications théoriques et cliniques importantes qui contribuent à clarifier les caractéristiques morphologiques de ce groupe et d'augmenter notre connaissance de la physiopathologie du trouble bipolaire, dans le but d'améliorer le processus de diagnostic. / Bipolar disorder (BD) is a severe psychiatric disorder that affects a considerable proportion of humankind, and whose pathophysiology is still mostly unknown. Because relatives of patients with bipolar disorders are known to be at heightened risk for developing different types of mood disorders, the assessment of these individuals at an age that typically precedes disease onset is a relevant strategy for elucidating developmental and risk factors associated with an increased risk for BD and other affective disorders such as major depression. Magnetic resonance imaging (MRI) investigations in youths at high risk (HR) can help identify genetic vulnerabilities and potential risk markers of the earliest presence, nature, and extent of brain changes that occur during development of this illness and/or diseases associated with BD. This dissertation contributes to the body of research in this field by exploring brain morphology in asymptomatic adolescents and young adults at high risk of developing BD. In the first study (cf. Chapter II), we performed a meta-analysis of voxelbased morphometry (VBM) studies comparing grey and white matter in patients diagnosed with BD to healthy subjects, in order to better explain and understand the neuroanatomical changes related to the disease. This metaanalysis demonstrated the involvement of some gray and white matter regions, especially the frontal, cingulate, and parahippocampal cortices, the striatum, and connections located in the temporal lobe, the cingulate and insular cortices. In light of this study, we wished to explore the same regions in a group of asymptomatic subjects at high risk of developing the disease. Thus, in our second study (cf. Chapter III), we explored gray and white matter morphology using different techniques in eight children of BD patients from Québec compared with age- and sex-matched control individuals without family history of psychiatric disorders. Results reveal alterations in BD offsprings mainly located in cortical volumes and thicknesses in limbic, parietal, and frontal areas, as well as reduced white matter integrity in frontothalamic connections. With this study we confirmed the involvement of the frontal and parahippocampal cortices not only in bipolar disorder, but also as a possible endophenotype associated with a genetic risk of developing this illness. Finally, we investigated white matter (WM) integrity using diffusion tensor images (DTI) in a bigger sample of young subjects at HR of mood disorders recruited in Scotland. WM integrity differences between relatives of BD patients and controls were analyzed both at baseline and after longitudinal follow-up, at which point some high-risk subjects developed major depressive disorder. A reduced WM integrity in genetic high-risk subjects compared with controls was confirmed in this largest Scottish sample (cf. Chapter IV). Moreover, we demonstrated an association between WM integrity in different regions and sub-clinic symptoms of depression at baseline in HR subjects. Finally, we detected a progressive loss of WM integrity with time in both HR subjects and controls (cf. Chapter V). This dissertation provides compelling evidence that HR individuals present distinct neuroanatomical characteristics in both gray and white matter. The results have important theoretical and clinical implications, in that they contribute to clarifying the morphological features of this group and increasing our knowledge of the pathophysiology of BD in order to ameliorate the diagnostic process.

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems und die häufigste Ursache erworbener Behinderung im jungen Erwachsenenalter. Histopathologisches Kennzeichen der MS sind fokale Läsionen, die durch Demyelinisierung, Entzündungsinfiltrat, gliale Narbenbildung, Astrozytose, Oligodendrozytenschädigung und unterschiedlich stark ausgeprägte Axondegeneration gekennzeichnet sind. Die Läsionen können im gesamten ZNS auftreten. Bei der Pathogenese der MS geht man von einem multifaktoriellen Geschehen aus. Nach dem derzeitigen Wissenstand ist die MS eine T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung gegen bestimmte Bestandteile des zentralen Nervensystems, bei der zusätzlich genetische, epidemiologische und Umweltfaktoren eine Rolle spielen. MicroRNAs (miRNAs) haben wichtige Funktionen in der Genregulation und sind in viele physiologische Zellprozesse involviert. Man geht daher davon aus, dass miRNAs auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der MS spielen. Sowohl an MS-Patienten als auch im Tiermodell werden diesbezügliche Untersuchungen durchgeführt. Das wichtigste Tiermodell der MS ist die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE). In der vorliegenden Arbeit wurde die miRNA-Regulation ausgewählter miRNAs in EAE-Läsionen von C57/BL6 Mäusen (MOG35-55-induziert) und Weißbüschelaffen (MOG1-125-induziert) im Gegensatz zu Kontrollgewebe ermittelt und mit der bekannten miRNA-Regulation in aktiven humanen MS-Läsionen verglichen. Aus den EAE-Rückenmarksläsionen der Mäuse und den makrosezierten EAE-Hirnläsionen der Weißbüschelaffen wurde zunächst die RNA extrahiert. Im Anschluss erfolgte die Umschreibung in eine cDNA und dann eine miRNA-Detektion und -Quantifizierung mit Hilfe einer qPCR. Es konnte gezeigt werden, dass die miRNA-Regulation in den EAE-Läsionen von Mäusen und Weißbüschelaffen mit der miRNA-Hoch- und -Herabregulation in den aktiven humanen MS-Läsionen vergleichbar ist. Die im Menschen konservierten und regulierten miRNAs miR-155, miR-142-3p, miRNA-146a, miR-146b und miR-21 waren auch in Maus und Weißbüschelaffe in ähnlicher Weise hochreguliert.

Le LPGi est la région bulbaire qui contient le plus grand nombre de neurones exprimant Fos pendant l’hypersomnie de SP. 10% de ces neurones Fos dans le LPGi projettent au locus coereleus, une région SP-Off. Récemment, Sapin et al. ont montré que 70% des neurones exprimant Fos pendant l’hypersomnie de SP sont de nature GABAergique. Notre hypothèse est que le LPGi contient des neurones de nature SP-On dont une partie participerait à l’inhibition des noyaux SP-Off. Nous cherchons à vérifier cette hypothèse, d’autre part à identifier les régions afférentes au LPGi actives au cours du SP et enfin, à identifier les projections du LPGi. Nous avons utilisé l’enregistrement extracellulaire des neurones du LPGi chez le rat vigile en contention stéréotaxique. Nous avons couplé cette technique avec le protocole de privation/ rebond de SP par la technique de la piscine. L’analyse du taux de décharge des neurones enregistrés au sein du LPGi montre que celui-ci contient trois types neuronaux différents (SP-On, SP-Off et indifférents). L’analyse des données neuroanatomiques montre que l’afférence majeure du LPGi, active au cours du SP, réside dans le SLD. Le LPGi est donc bien impliqué dans le réseau du SP car il contient des neurones faisant varier leur taux de décharge avec les différents états de vigilance. Le SLD, considéré comme la structure exécutive du SP, de nature glutamatergique, exciterait le LPGi au cours du SP. Ce dernier, de nature GABAergique, inhiberait le noyau moteur facial. Ce travail met pour la première fois en évidence l’activité de la voie SLD-bulbe rachidien ventrolatéral et suggère que le LPGi participe en partie à l’atonie musculaire caractéristique du SP / The LPGi is a ventrolateral medullary area that contains the highest number of Fos-labelled neurons during a paradoxical sleep (PS) hypersomnia. Ten % of these Fos neurons project to the locus coeruleus, a PS-Off area and 70% of these Fos neurons are GABAergic. Our hypothesis is that the LPGi contains PS-On neurons involved in the inhibition of the PS-Off nuclei. Our aim was to check this hypothesis by recording the unit activity of the LPGi neurons, by identifying the afferent areas to the LPGi and determining its projection areas activated during PS. We have used extracellular unit recordings in the unanethetized head-restrained rat model and coupled this method to a selective PS deprivation using the flower-pot method. The analysis of the firing rate of the LPGi neurons showed that there are three different groups, SP-On, SP-Off and indifferent neurons. Moreover, the SLD, a PS-On area, is the main afferent to the LPGi activated during PS rebound. Our conclusion is that the LPGi is involved in the network generating PS. The SLD, considered as the PS executive area through glutamatergic neurons, may excite the LPGi during this state. The LPGi, through its GABAergic neurons, may inhibit the facial motor nucleus. This work provides for the first time evidence for a SLD-ventrolateral medulla pathway and suggests that the LPGi participates in the muscular atonia occurring during PS

Sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin existieren mittlerweile zahlreiche Therapieverfahren, die immer öfter komplementär zur Schulmedizin eingesetzt werden. Zu den in der Tiermedizin besonders häufig angewandten Verfahren zählen die Neuraltherapie und die Akupunktur. Aber auch die Transkutane Elektrische Nerven Stimulation (TENS) und die Stimulation myofaszialer Triggerpunkte werden zu den segmentalen Therapiemethoden gerechnet. Die Linderung chronischer Schmerzzustände steht beim Einsatz dieser Verfahren im Vordergrund. Muskuloskelettale Erkrankungen der Lendenwirbelsäule und Lendenregion sowie der Gliedmaßen stellen beim Hund eine häufige Indikation für den Einsatz eines neuraltherapeutischen Verfahrens dar. In diesem Zusammenhang wird die Regio lumbalis des Hundes sehr häufig für eine Therapie herangezogen. Die Wirkung einer neuraltherapeutischen Behandlung wird in diesem Bereich segmental über die Spinalnerven vermittelt. Ziel der vorliegenden Dissertation war es, die Regio lumbalis des Hundes insbesondere im Hinblick auf das Innervationsmuster der Hautnerven detailliert darzustellen. Die erhobenen Befunde sollten einen Beitrag zum besseren Verständnis der Wirkmechanismen der verschiedenen Therapietechniken leisten. Außerdem sollte nach einem möglichen morphologischen Korrelat zu den in der TCM definierten Akupunkturpunkten gesucht werden. Zu diesem Zweck wurden der Verlauf und die Verzweigung der Nerven des Lendenbereiches von n=12 formalinfixierten Hunden beginnend von der dorsalen Medianlinie dargestellt. Eine fotografische Dokumentation fand in drei Schichten statt: im Bereich der Fascia thoracolumbalis (a), auf Niveau der langen Rückenmuskulatur (b) und über den Procc. transversi (c). Des Weiteren wurde bei n=2 Tieren eine Präparation des subkutanen Innervationsmusters vorgenommen. Um die präparatorischen Ergebnisse interindividuell vergleichen zu können, wurden sog. Kaudalverschiebungsindizes entwickelt und für die einzelnen Spinalnerven berechnet. Spinalnerven, welche die Haut der Regio lumbalis innervierten, stammten aus den Rückenmarkssegmenten Th12 bis L5. Nervi cutanei der Dorsaläste besaßen alle Hunde, bei n=7 Tieren beteiligten sich auch Hautäste von Rr. ventrales aus den Segmenten L3 bis L5 an der Innervation des dorsalen Lendenbereiches. Die Anzahl der Hautnervenäste variierte individuell zwischen drei und sieben, wobei die Nerven bei den Tieren mit einer geringeren Anzahl aus den weiter kranial gelegenen Segmenten stammten. Der Verlauf, die Verzweigung sowie der Perforation der Nervi cutanei durch die Fascia thoracolumbalis zeigten eine sehr hohe individuelle Variabilität. Im Bereich der langen Rückenmuskulatur wurde dagegen ein vergleichbares und segmental regelmäßiges Innervationsmuster angetroffen. Bei der Präparation der subkutanen Nervenverläufe fiel ein sehr irreguläres und segmental nicht nachvollziehbares Muster auf. Bei allen untersuchten Hunden zeigten die Dorsaläste der Spinalnerven eine Kaudalverschiebung um mindestens eine Wirbelkörperlänge. Die in der vorliegenden Arbeit eingeführten Kaudalverschiebungsindizes ermöglichen einen interindividuellen Vergleich des Verlaufes der Spinalnerven der Regio lumbalis. Durch die errechneten Indizes ist eine graphische Darstellung und aussagekräftige Interpretation der morphologischen Ergebnisse gegeben. Die zum Teil hohe interindividuelle Variation im Innervationsmuster der Hautnerven des Lendenbereiches in den oberflächlichen Körperschichten lässt den Schluss zu, dass die Hautareale des Lendenbereiches nicht bei jedem Tier von demselben Spinalnerven innerviert werden. Das bedeutet, dass die Dermatome bei verschiedenen Individuen nicht identisch sind. Des Weiteren schließt die unterschiedliche Lokalisation der Nerven und ihrer Durchtrittstellen durch die Fascia thoracolumbalis ein morphologisches Korrelat zu den in der TCM festgelegten Akupunkturpunkten aus. Die bei allen Hunden regelmäßige Anordnung der Spinalnerven auf Niveau der langen Rückenmuskulatur deutet vielmehr darauf hin, dass ein in der Körperperipherie gesetzter Reiz unabhängig von einer genauen Punktlokalisation einen segmental in das Rückenmark vermittelten Effekt bei einer neuraltherapeutischen Behandlung zur Folge hat. Für eine erfolgreiche Therapie sind daher die profunde Kenntnis der Segmentanatomie sowie der neuroanatomischen Verschaltungswege unbedingt erforderlich. In Zukunft sollte mehr Augenmerk auf individuelle Unterschiede im Innervationsmuster gelegt werden, da diese einen möglichen Grund für die individuell variable oder auch ausbleibende Wirkung bei einer neuraltherapeutischen Behandlung darstellen können.

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