Made available in DSpace on 2011-11-09T14:45:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1648 bytes, checksum: e095249ac7cacefbfe39684dfe45e706 (MD5) 000224.pdf: 511091 bytes, checksum: 5fd72ecefc082ff0a6748211d2c0fe1a (MD5) Previous issue date: 2008 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Departamento de Ensino. Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / O objetivo geral deste trabalho foi de realizar revisão sistemática da literatura enfocando os aspectos diagnósticos da dislexia do desenvolvimento. Para isso foi realizada uma enorme busca de artigos que tivessem sido publicados entre 1997 e 2007, totalizando 315 artigos. Dentre esses artigos, somente 36 preenchiam os critérios de inclusão no estudo. Para o artigo ser incluído era necessário ter uma nota superior a seis quando submetido ao “instrumento de avaliação da qualidade metodológica e análise do artigo”. Tal instrumento (questionário) foi elaborado pela autora, sendo validado para realização deste trabalho. Os resultados mostram que mais de 80 testes e/ou escalas diferentes para diagnosticar a dislexia foram mencionados nos artigos. Dislexia do desenvolvimento geralmente é definida como uma desordem manifestada pela dificuldade em aprender a ler embora o sujeito tenha inteligência adequada, instrução convencional e oportunidade sócio-cultural. Portanto foram citadas nos artigos 12 avaliações (testes e/ou escalas) de inteligência diferentes e 81 avaliações de leitura e seus processos cognitivos. Conclui-se que não existe uma avaliação de leitura (testes e/ou escalas ou bateria de testes) consensual para o diagnóstico da dislexia do desenvolvimento. / The purpose of this study is to make a systematic review of the literature to determine the diagnostic aspects of developmental dyslexia. An extensive search of the professional literature between 1997 and 2007 yielded a total of 315 studies. Within these 315 studies, only 36 met the criteria for inclusion in the synthesis. In order to be included in this work, the article had to have six or more points when submitted to the evaluation instrument created by the author. This instrument was validated. The results show that more than 80 different tests or scales for the diagnostic of dyslexia were mentioned in the articles. Developmental dyslexia is often defined as a language-based reading impairment not attributable to low intelligence or educational or socioeconomic limitations. Therefore, 12 different intelligence tests and 81 reading measures were met in the articles. In conclusion, there isn’t a consensual guideline or diagnostic battery of tests that the clinicians can use to diagnostic children with developmental dyslexia.

Estudiamos los efectos que la exposición Metilmercurio (MeHg) y los bifenilos policlorados PCB153 y PCB126, durante la gestación y lactancia, a tiene sobre la capacidad de aprendizaje en ratas adultas y la relación de las alteraciones causadas con la función de la vía glutamato-óxido nítrico-GMP cíclico en el cerebro. Tanto el MeHg como los PCBs (de la familia de los hidrocarburos aromáticos halogenados) son contaminantes de gran persistencia en el medio ambiente. Se incorporan a la cadena trófica y se concentran especialmente en pescados, mariscos y mamíferos marinos, lo cual supone la exposición de la población humana a estas sustancias. Estos contaminantes son neurotóxicos asociados alteraciones cognitivas y motoras en niños y animales de laboratorio y existe preocupación ante los posibles efectos que la exposición a mezclas de los mismos, caso frecuente en la dieta, pueda tener. Se sabe que estas sustancias producen alteraciones en el citoesqueleto, estrés oxidativo, alteraciones de membrana y de transduccion de señales, disminución en la síntesis de proteínas y alteraciones en la neurotransmisión (dopamina, GABA, glutamato). El sistema nervioso en desarrollo es muy vulnerable a los neurotóxicos debido a la ausencia de barrera hematoencefálica y a los procesos de desarrollo que son regulados por señales químicas. Estos estudios se llevaron a cabo en ratas nacidas de madres expuestas durante la gestación y la lactancia (G7-PND21) a: Vehículo (control): 5g Transgel y DMSO (5 ul/Kg/día); MeHg, Chloride: 0,5 mg/kg/día; PCB153: 1 mg/Kg/día PCB126: 100 ng/Kg/día; PCB153+MeHg: 1 y 0,5 mg/kg/día respectivamente; PCB126+MeHg: 100 ng y 0,5 mg/kg/día respectivamente. La exposición perinatal a MeHg, PCB153 o PCB126 disminuye la capacidad de las ratas para aprender la tarea del laberinto en Y y la función de la vía Glu-NO-GMPc en cerebelo a los 3 meses de edad. Sin embargo, la exposición a combinaciones de MeHg con PCB153 o PCB126 no afecta a la capacidad de aprendizaje en el laberinto en Y ni la función de la vía Glu-NO-GMPc a esta edad. Realizamos estos mismos estudios en ratas de 8 meses para determinar la influencia de la edad: En las ratas control, tanto la función de la vía Glu-NO-GMPc como la capacidad de aprendizaje en el laberinto en Y se deterioran fisiológicamente con la edad. En las ratas expuestas prenatalmente a PCB153, PCB126, MeHg o PCB126 + MeHg la función de la vía Glu-NO-GMPc y la capacidad de aprendizaje no disminuyen a los ocho meses en comparación con los tres meses de edad, ya que están a los tres meses están al nivel de ratas más viejas. Para profundizar en el mecanismo molecular de las alteraciones observadas realizamos cultivos de neuronas granulares de cerebelo La exposición a MeHg, PCB126 o PCB153 in vitro reduce la activación de la vía glutamato-óxido nítrico-GMPc por NMDA en neuronas de cerebelo en cultivo reproduciendo los resultados obtenidos en cerebelo in vivo. Sin embargo, las combinaciones de PCBs con MeHg ensayadas no reproducen los resultados obtenidos in vivo. En el estudio de los mecanismos por los que estos compuestos alteran la función de la vía Glu-NO-GMPc hemos comprobado que la exposición crónica a PCB153 o PCB126 in vitro aumenta los niveles basales de GMPc. La exposición crónica in vitro a PCB153 o a MeHg reduce la activación de la guanilato ciclasa soluble por NO, pudiendo ser esta la causa de la disminución de la función de la vía Glu-NO-GMPc. El PCB126 disminuye la función de la vía Glu-NO-GMPc sin afectar la activación de la guanilato ciclasa por el NO, indicando que los mecanismos por los que el PCB126 y el PCB153 afectan la función de esta vía son diferentes. / Prenatal exposure to polychlorinated biphenyls (PCBs) or methyl-mercury contaminating food may affect brain development, leading to long-term alterations in cognitive function. Both types of contaminants, PCBs and methyl-mercury, are often present in the same food samples, especially fish in some polluted areas. Exposure to combinations of neurotoxicants may exert different effects on the developing nervous system than exposure to individual contaminants. Developmental exposure (during pregnancy and lactation) to PCB126 or PCB153 impairs learning ability when the rats are 3 months old. Impairment of learning seems to be a consequence of impairment of the function of the glutamate-nitric oxide-cGMP pathway in brain in vivo. The aims of the present work were 1) to assess whether perinatal exposure to MeHg also affects the function of the glutamate-NO-cGMP pathway in brain in vivo as analyzed by in vivo brain microdialysis and/or the ability to learn the Y maze task when the rats are 3 months old, and 2) to assess whether perinatal exposure to combinations of MeHg with PCB153 or PCB126 potentiates, decreases or does not modify the effects of the individual neurotoxicants. Perinatal exposure to PCB126, PCB153 or MeHg impaired the function of the glutamate-NO-cGMP pathway in cerebellum and learning ability. However, co-exposure to PCB126+MeHg or PCB153+MeHg did not impair the pathway or learning ability. Performing the same experiments on 8 months old rats we observed that Y maze performance and the function of the glutamate-NO-cGMP pathway in 3-months-old exposed rats is similar to 8-month-old control rats, but do not worsen with age, suggesting an acceleration of aging effects in this pathway and task performance by exposure to these neurotoxicants. We have also used cerebellar granule cells cultures to assess molecular effects on the Glu-NO-cGMP pathway in vitro. In vitro chronic exposure to these neurotoxicants does reduce the function of the Glu-NO-cGMP pathway, but the combination of PCBs with MeHg do not reproduce the protective effect observed in vivo. This could be due to the absence of astrocytes in culture or the modulatory effects of synapses and signal transduction pathways triggered in vivo that cannot be reproduced in our in vitro model.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Neurociências, Florianópolis, 2009. / Made available in DSpace on 2012-10-24T13:07:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 268685.pdf: 4350948 bytes, checksum: 0bebd031289ca97e0599cddd75196d85 (MD5) / A crista neural (CN) representa um grupo de celulas transientes durante o desenvolvimento dos craniatas. Essas celulas estao localizadas nas bordas dorsais do tubo neural, ao longo de todo eixo antero-posterior do embriao. A CN sofre transicao epitelio-mesenquimal, suas celulas tornam-se altamente migratorias e seguem rotas distintas por todo o embriao. A CN e postulada pela maioria dos pesquisadores como o grande passo evolutivo que permitiu aos vertebrados desenvolverem a cabeca, porem os mecanismos moleculares que envolveram esse processo sao obscuros e instigantes. Esse trabalho tem por objetivo estudar as relacoes entre os fatores de transcricao Hoxa2 e Six2 no desenvolvimento da cabeca e os efeitos dos fatores de crescimento epidermal (EGF) e de fibroblasto (FGF2) na diferenciacao dos derivados da CN truncal. Nossos resultados demonstram que o fator de transcricao Six2, expresso normalmente na CN cefalica, mostrou-se capaz de controlar a expressao de antagonistas de BMPs, como Noggin e DAN e tambem do antagonista da via TGFÀ, Cerberus. Quando expresso ectopicamente na CN cefalica, o gene Hoxa2 suprime a expressao de Six2, levando a uma reducao na expressao de Noggin e DAN. Isso acarretara num aumento da biodisponibilidade de BMP4, promovendo reducao na expressao de FGF8 na regiao neural anterior. Alem disso, a reducao na expressao de Six2 promove um ganho de expressao de Cerberus pelas celulas da CN periocular e maxilar. Esse cenario molecular inviabilizara o desenvolvimento dos derivados condro-osteogenicos da CN e, surpreendentemente do sistema nervoso central. Com base nesses resultados, pode ser sugerido que o surgimento de uma CN que nao expressa genes Hox e que expressa o gene Six2 permitiu a formacao de um cenario molecular fundamental para a formacao da cabeca. Alem disso, analisamos os efeitos de fatores do microambiente na diferenciacao da CN truncal de codorna, em cultura. Demonstramos pela primeira vez que EGF induz a diferenciacao da CN para o fenotipo neuronal e melanocitico enquanto que FGF2 promove a diferenciacao da CN para o fenotipo glial. Nossos resultados sugerem que FGF2 favorece a gliogenese enquanto que EGF promove a neurogenese e melanogenese, e assim podemos propor que estes fatores apresentam um importante envolvimento no desenvolvimento do sistema nervoso periferico.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Comunicação e Expressão, Programa de Pós-Graduação em Estudos da Tradução, Florianópolis, 2009. / Made available in DSpace on 2012-10-24T11:33:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 267125.pdf: 686411 bytes, checksum: 2f0e90a4461e7ac0915e0af04cffee25 (MD5) / O desenvolvimento significativo da ciência e tecnologia nas últimas décadas resultou em um aumento no número de publicações especializadas e, consequentemente, na necessidade de uma comunicação eficaz entre profissionais das mais diversas áreas do conhecimento e também entre especialistas e público leigo. Nesse ponto encontra-se a importância da formação da terminologia e sua planificação, através de intervenções linguísticas e do consenso entre os que a utilizam. Para o tradutor de textos técnico-científicos, o bom planejamento terminológico é também de grande valia, pois sua ausência poderia acarretar problemas, sobretudo quando as línguas de partida e de chegada não apresentam os mesmos níveis de desenvolvimento em cada área profissional. Por este motivo, o presente estudo traz uma análise comparativa, seguida de uma proposta de harmonização terminológica, visando questionar a problemática atual da terminologia científica, assim como o papel do tradutor diante desses desafios. / A noteworthy development in science and technology has been observed in the last decades, leading to an increase in the rate of specialized publications and, consequently, to a great demand of efficient ommunication between professionals from all different fields of knowledge and also between specialists and nonprofessional public. Thereof, we notice the importance of terminology formation and its planning through specific interventions and the agreement among those who use it. A good terminology planning policy is also very important for technical translators, especially because the absence of a planning activity can call forth some problems, particularly when the source and target languages do not have the same terminological evolution and improvement in each professional segment. For this reason, the present study has carried out a comparative analysis, followed by a proposal for harmonizing terminology, in order to discuss issues related to it as well as the role of the translator before such challenges.

Orientador: Paulo Dalgalarrondo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-26T23:10:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lacerda_AciolyLuizTavaresde_D.pdf: 6959647 bytes, checksum: 1030a1c2f841133e5ef556992d9cd905 (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: Estudamos 16 pacientes adultos com diagnóstico de Transtorno Obsessivo Compulsivo [(segundo critérios diagnósticos da CID-lO (pesquisa) e do DSM-IV)], emparelhados por idade, gênero, escolaridade e lateralidade cerebral com um grupo de controles saudáveis (n = 17). Foi medido o Fluxo Sangüíneo Cerebral regional (FSCr) através da técnica de SPECT (99m TC-HMP AO), em estado de repouso, em ambos os grupos. Tanto os pacientes quanto os controles não utilizaram medicação psicotrópica no periodo de 30 dias anteriores à realização do exame. Avaliamos também o desempenho neuropsicológico de ambos os grupos, nas mesmas condições, através de um conjunto de testes: Teste da Trilha (parte A e B), Teste Dígito-Símbolo, Teste da Fluência Verbal Alternada, Mini Exame do Estado Mental, Figura Complexa de Rey-Osterrieth (cópia e desenho após 5 minutos) e Wisconsin Card Sorting Test (WCST). As variáveis psicopatológicas foram examinadas através das Escalas de Hamilton para Ansiedade e Depressão, Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS), Impressão Clínica Global antes (CGI 1) e após o tratamento (CGI 2) e Global Assessment Scale (GAS). O grupo de pacientes apresentou um FSCr significativamente maior que o grupo controle nas seguintes regiões: Frontal Inferior Direita, Frontal Superior Direita e Tálamos Direito e Esquerdo. Além de um pior desempenho nos Testes de Fluência Verbal Alternada, WCST (menor número de respostas corretas, maior número de erros totais e perseverativos), Teste da Trilha (maior tempo de execução em ambas as partes e maior número de erros na parte B), Figura Complexa de Rey-Osterrieth (menor escore na cópia e maior tempo para o desenho após 5 minutos). Quando analisados os resultados âe SPECT, encontramos um hiperfluxo frontal (achado bastante relatado na literatura)' apenas à direita e nos Tálamos (achado menos freqüente na literatura). Nos testes neuropsicológicos, observamos um prejuízo em Funções Executivas, Funções Visuoespaciais e Fluência Verbal, resultados bastante robustos na literatura. Analisados conjuntamente, ps resultados de SPECT e da avaliação neuropsicológica, permitiu-nos concluir que, em concordância com a literatura, os pacientes com Transtorno Obsessivo Compulsivo, possivelmente, apresentam um prejuízo (aparentemente mais pronunciado nos pacientes com maior gravidade) no funcionamento das estruturas que compõem o Circuito Pré Frontal - Cíngulo - Estriado - Tálamo Cortical e no Hemisfério Cerebral Direito / Abstract: We compared 16 adult patients with Obsessive Compulsive Disorder (who met ICD-lO research criteria and DSM-IV diagnostic criteria), matched for age, sex, educational status, and handedness, to a health control group (n = 17). Regional Cerebral Blood Flow (rCBF) was measured in both groups by SPECT technique (99m Tc-HMPAO) in the resting state. Neither the patients nor the controls had been on pscychotropics for 30 days prior to the tests. We assessed the neuropsychological performance of both groups, in the same conditions, by means of a group oftests: Trail Making Test (A and B), Digit-Symbol Test, Verbal Fluency, Mini Mental State Examination, Rey-Osterrieth Complex Figure (copy and design after five minutes), and Wisconsin Card Sorting Test (WCST). Patients' symptomatology was assessed making use ofHamilton Anxiety and Depression Rating Scales, Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS), Clinical Global Impression both before (CGI 1) and after treatment (CGI 2), and Global Assessment Scale (GAS). The patients showed a rCBF significantly higher than controls in the following regions: Inferior Right Frontal, Superior Right Frontal, and Right and Left Thalami. And a worse performance on Fluency Verbal Test, WCST (smaller number of correct responses, more total errors, and perseverative errors), Trail Making T est (larger time of execution in both parts, and more- errors in part B), Rey-Osterrieth Complex Figure (lower score in the copy and spend more time for design after five minutes). rCBF was increased in both Right Frontal Lobe (wich is dose agreement with findings from the literture) and Thalami - less frequendy reported in the literature. On the neuropsychological tests, the patients presented a deficit in Executive Functions, Visuospatial Functions, and Verbal Fluency. T~ftwongly agrees with other studies. Both fidings from the SPECT study and those derived from neuropsychological assessments are in close agreement with those reported in other studies and indica te that Obsessive Compulsive patients probably display an important deficit (associated with severity of illness) in the areas related to the functioning of Prefrontal-Cingulate-Striatum- Thalamus-Cortical circuit and Right Cerebral Hemiphere / Doutorado / Saude Mental / Doutor em Ciências Médicas

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000447382-Texto+Completo-0.pdf: 4486344 bytes, checksum: 86fdbbba27db00743c8e29d0d264ba0e (MD5) Previous issue date: 2013 / A wide variety of studies have demonstrated that physical activity has beneficial effects on brain function, including the improvement of cognition, the enhancement of learning and memory processes, and also displays neuroprotective effects. One of the mechanisms responsible for these beneficial effects is the influence that exercise has on brain plasticity. In this sense, the hippocampus is a brain region particularly important in the formation of new memories and featured as one of the main structures of the brain where we observe neurogenesis in adulthood. The astrocytes are important glial cells, critical for neuronal energy metabolism by regulating the concentration of various molecules and as neurons, are believed to participate actively in the synaptic function. Furthermore, astrocytes are susceptible to plasticity induced by environmental stimuli such as physical exercise. The aim of this study was to investigate whether physical exercise can alter the immunoreactivity for Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP), density and morphology of GFAP positive astrocytes, in the stratum radiatum of the CA1 region of the rat hippocampus. Thirteen male rats were divided in two groups: Sedentary (n=6) and Exercise (n=7). The animals in the exercise group were submitted to a protocol of 30 minutes of daily physical exercise on a treadmill for 4 consecutive weeks. GFAP immunoreactivity was evaluated using optical densitometry and the analysis of the astrocyte ramification was done using an adaptation of Sholl's concentric circles method. The results show that physical exercise is capable of increasing the density of GFAP positive astrocytes as well as the regional and cellular GFAP expression. In addition, physical exercise altered astrocytic morphology as shown by the increased degree of ramification observed in the lateral quadrants and in the length of the longest astrocytic processes in the central quadrants. This data demonstrate important changes in astrocytes promoted by physical exercise, supporting the idea that these cells are involved in regulating neural activity and plasticity. / Diversos estudos demonstram que a prática de atividade física diária tem efeitos benéficos sobre a função cerebral, incluindo melhora da cognição e dos processos de aprendizagem e memória, além de apresentar efeitos neuroprotetores. Um dos mecanismos responsáveis por esses efeitos benéficos é a influência que o exercício físico exerce sobre a plasticidade neural. Neste sentido, o hipocampo é uma região encefálica especialmente importante nos processos de formação de novas memórias e caracterizado como um dos principais locais do encéfalo onde observamos neurogênese em fase adulta. Os astrócitos são importantes células da glia, fundamentais para o metabolismo energético neuronal, regulando a concentração de várias moléculas e assim como os neurônios, acredita-se que participem ativamente da função sináptica. Além disso, os astrócitos são células suscetíveis à plasticidade induzida por estímulos ambientais, como o exercício físico. O objetivo deste estudo foi investigar se o exercício físico é capaz de alterar a imunorreatividade para a Proteína Glial Fibrilar Ácida (GFAP), a densidade e a morfologia dos astrócitos GFAP positivos, do stratum radiatum da região CA1 do hipocampo de ratos Wistar. Treze ratos machos foram divididos em 2 grupos: Sedentário (n=6) e Exercício (n=7). Os animais do grupo exercício foram submetidos a 4 semanas de exercício físico diário em esteira durante 30 minutos por dia. A imunorreatividade para GFAP foi avaliada por densitometria óptica e a análise da ramificação astrocitária foi realizada por uma adaptação do método dos círculos concêntricos de Sholl. Os resultados obtidos demonstram que o exercício físico foi capaz de aumentar a densidade de astrócitos GFAP positivos, bem como a expressão regional e celular de GFAP. Além disso, os astrócitos alteraram sua morfologia em resposta ao exercício físico, o que foi demonstrado pelo aumento no grau de ramificação dos astrócitos nos quadrantes laterais e no comprimento dos processos astrocíticos nos quadrantes centrais. Estes achados demonstram importantes alterações astrocitárias após o exercício físico, corroborando a ideia de que estas células estão envolvidas na regulação da atividade neural e da plasticidade.

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma síndrome comum e amplamente distribuída na população associada a significativo comprometimento funcional dos indivíduos acometidos. Entre os pacientes portadores dessa condição, o grupo que apresenta depressão de difícil tratamento é de especial interesse à pesquisa e à clínica, visto que manifesta doença mais grave, de maior duração, mais sujeita a recorrências e com maior número de comorbidades – condições essas responsáveis pela maior parte da carga de doença atribuída ao TDM. Dentro do grupo da depressão de difícil tratamento, há um subgrupo que merece atenção particular: a depressão resistente ao tratamento (DRT), definida para esta tese como a ausência de resposta a pelo menos uma tentativa de tratamento farmacológico. O diagnóstico do TDM, assim como os demais diagnósticos em psiquiatria, tem sido criticado por ser baseado fundamentalmente em critérios sintomáticos, sem levar em consideração aspectos etiológicos e fisiopatológicos. Uma das prioridades da pesquisa em psiquiatria é a identificação de subtipos de depressão biologicamente homogêneos, buscando desvelar de forma mais sólida a heterogeneidade do transtorno de maneira a melhorar sua compreensão fisiopatológica e, por conseguinte, avançar em termos diagnósticos e terapêuticos. A DRT, ainda que responsável por boa parte do ônus associado ao transtorno, vem sendo relativamente pouco estudada. Mesmo opções terapêuticas já conhecidas, testadas e aplicadas com sucesso em pacientes com TDM ainda não foram testadas nesse subgrupo mais desafiador. A terapia interpessoal (TIP) é um bom exemplo: uma estratégia de tratamento com comprovada eficácia para TDM que nunca foi avaliada em pacientes com DRT. Isto posto, os objetivos desta tese são avaliar a heterogeneidade biológica do TDM em pacientes com depressão considerada de difícil tratamento e a eficácia da TIP para pacientes com DRT. Para isso, foram conduzidos dois estudos. No primeiro, usamos uma metodologia estatística centrada no sujeito, a Análise de Classe Latente (LCA), para analisar 140 pacientes com TDM de acordo com os seguintes biomarcadores séricos: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6), interleucina-10 (IL-10), interferon (IFN), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e teste de substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS). Como validadores dessa classificação, testamos seis dimensões sintomáticas de depressão, trauma atual e trauma na infância. Como resultado, encontramos duas classes de pacientes com TDM: a primeira caracterizouse por níveis elevados de BDNF e níveis reduzidos de marcadores inflamatórios; a segunda caracterizou-se pelo oposto, níveis reduzidos de BDNF e níveis elevados de marcadores inflamatórios. As classes se diferenciaram em relação ao trauma na infância: a primeira apresentou escores mais altos em comparação com a segunda. Não houve diferença em relação às dimensões sintomáticas e ao trauma atual entre os dois grupos. O trauma na infância foi, assim, o validador etiológico dessa classificação. Diferenças na ocorrência e intensidade de trauma na infância estiveram associadas a dois padrões biologicamente distintos – ainda que fenomenologicamente semelhantes – de depressão. No segundo estudo, realizamos um ensaio clínico randomizado de TIP adicionada ao tratamento farmacológico usual de pacientes com DRT. Quarenta pacientes com DRT, definida como falha a pelo menos uma tentativa adequada de tratamento com antidepressivos, foram randomizados para uma das seguintes estratégias: 1) tratamento farmacológico usual ou 2) tratamento farmacológico usual associado a TIP. Os pacientes foram avaliados nas semanas 8, 12, 19 (final do tratamento) e 24 através de escalas de gravidade de depressão (Escala de Depressão de Hamilton – HDRS e Inventário de Depressão de Beck - BDI) e escala de qualidade de vida (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version – WHOQOL-B). O desfecho primário foi a redução de pontos na HDRS; os desfechos secundários foram mudanças nos escores do WHOQOL-B e da BDI. A TIP foi conduzida em 16 sessões semanais individuais, as quais foram gravadas, transcritas e semanalmente supervisionadas. O tratamento farmacológico usual ocorreu através de consultas mensais, sendo a escolha terapêutica uma prerrogativa dos médicos assistentes. Para análise estatística, foi usado um modelo misto e adotado nível de significância estatística de p<0,05. Ambos os grupos obtiveram melhora dos sintomas depressivos ao longo do tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação aos desfechos primário e secundários. Conclui-se que, tanto em relação à gravidade de sintomas quanto em relação à medida de qualidade de vida, não houve benefício na adição da TIP ao tratamento farmacológico usual para essa população de pacientes com DRT. / Major Depressive Disorder (MDD) is a highly frequent, worldwide distributed syndrome associated with substantial functional impairment. Among individuals suffering from MDD, the group which presents difficult-to-treat depression is of special clinical and research interest because their disorders are more severe, of longer duration, more prone to recurrences and with more comorbidities – conditions that are responsible for most of the burden of the disease attributed to MDD. Within difficult-totreat depression group, there is a subgroup which deserves particular attention: treatment-resistant-depression (TRD), defined here as no response to at least one pharmacological treatment trial. MDD diagnosis, as well as the rest of psychiatric diagnoses, has been criticized for being based in symptomatic criteria, with no mention to etiologic and physiopathologic aspects. One of the main priorities to psychiatry research is the identification of biologically homogeneous depressive subtypes, aiming to disentangle MDD heterogeneity in order to improve its physiopathologic comprehension and consequently advance in terms of diagnosis and treatment. Despite the main part of MDD’s burden being attributed to TRD, this subgroup of patients is relatively less studied. Even known and approved treatment strategies for MDD have never been tested in this challenging subgroup. Interpersonal psychotherapy (IPT) is a good example: an evidence-based treatment strategy for MDD that has never been tested for TRD. The objectives of this thesis were to evaluate MDD biologic heterogeneity in difficult-to-treat patients and to evaluate IPT efficacy in TRD patients. For these purposes, two studies were performed. The first study used a patient-centered method, Latent Class Analysis (LCA), to evaluate 140 MDD patients according to the following seric biomarkers: brain-derived neurotrophic fator (BDNF), interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interpheron-gama (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and thiobarbituric acid reactive substances assay (TBARS). To validate the biomarker-based classification, we investigated the relationship between putative latent classes and depressive symptomatic dimensions, current trauma and childhood trauma. We found support for a two-class solution. The first class presented high BDNF levels and low inflammatory markers levels; the second class presented the opposite, low BDNF levels and high inflammatory markers levels. The classes were different regarding childhood trauma: the first one presented higher scores of childhood trauma when compared with the second one. There were no differences between the two classes considering current trauma and symptomatic dimensions. Childhood trauma was the biomarker-based classification etiologic validator. Differences in the occurrence and intensity of childhood trauma were associated with two biologically distinct patterns of MDD, even though they were phenomenologically similar. In the second study, we performed a randomized clinical trial evaluating IPT as an add-on to usual drug treatment for TRD patients. Forty patients with TRD, defined as one adequate trial with antidepressants, were randomized for one of the following strategies: 1) usual drug treatment or 2) usual drug treatment plus IPT. Patients were assessed at weeks 8, 12, 19 (end of treatment) and 24 using depression symptomatic scales (Hamilton Depression Rating Scale - HDRS and Beck Depression Inventory - BDI) and quality of life scale (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version - WHOQOL-B). The primary outcome was HDRS score reduction; secondary outcomes were changes in WHOQOL-B and BDI scores. IPT was conducted in 16 individual weekly sessions. Sessions were audiotaped, transcribed and weekly supervised. Drug treatment was clinician’s free choice and the appointments occurred in a monthly basis. Statistical analysis was conducted using a mixed model and a statistical significancy level of p<0.05 was adopted. Both groups equally improved with treatment. There was no statistically significant difference between groups regarding primary and secondary outcomes. In conclusion, there was no benefit of adding IPT to TAU to this TRD population, regarding symptom severity and quality of life measurement.

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma síndrome comum e amplamente distribuída na população associada a significativo comprometimento funcional dos indivíduos acometidos. Entre os pacientes portadores dessa condição, o grupo que apresenta depressão de difícil tratamento é de especial interesse à pesquisa e à clínica, visto que manifesta doença mais grave, de maior duração, mais sujeita a recorrências e com maior número de comorbidades – condições essas responsáveis pela maior parte da carga de doença atribuída ao TDM. Dentro do grupo da depressão de difícil tratamento, há um subgrupo que merece atenção particular: a depressão resistente ao tratamento (DRT), definida para esta tese como a ausência de resposta a pelo menos uma tentativa de tratamento farmacológico. O diagnóstico do TDM, assim como os demais diagnósticos em psiquiatria, tem sido criticado por ser baseado fundamentalmente em critérios sintomáticos, sem levar em consideração aspectos etiológicos e fisiopatológicos. Uma das prioridades da pesquisa em psiquiatria é a identificação de subtipos de depressão biologicamente homogêneos, buscando desvelar de forma mais sólida a heterogeneidade do transtorno de maneira a melhorar sua compreensão fisiopatológica e, por conseguinte, avançar em termos diagnósticos e terapêuticos. A DRT, ainda que responsável por boa parte do ônus associado ao transtorno, vem sendo relativamente pouco estudada. Mesmo opções terapêuticas já conhecidas, testadas e aplicadas com sucesso em pacientes com TDM ainda não foram testadas nesse subgrupo mais desafiador. A terapia interpessoal (TIP) é um bom exemplo: uma estratégia de tratamento com comprovada eficácia para TDM que nunca foi avaliada em pacientes com DRT. Isto posto, os objetivos desta tese são avaliar a heterogeneidade biológica do TDM em pacientes com depressão considerada de difícil tratamento e a eficácia da TIP para pacientes com DRT. Para isso, foram conduzidos dois estudos. No primeiro, usamos uma metodologia estatística centrada no sujeito, a Análise de Classe Latente (LCA), para analisar 140 pacientes com TDM de acordo com os seguintes biomarcadores séricos: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6), interleucina-10 (IL-10), interferon (IFN), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e teste de substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS). Como validadores dessa classificação, testamos seis dimensões sintomáticas de depressão, trauma atual e trauma na infância. Como resultado, encontramos duas classes de pacientes com TDM: a primeira caracterizouse por níveis elevados de BDNF e níveis reduzidos de marcadores inflamatórios; a segunda caracterizou-se pelo oposto, níveis reduzidos de BDNF e níveis elevados de marcadores inflamatórios. As classes se diferenciaram em relação ao trauma na infância: a primeira apresentou escores mais altos em comparação com a segunda. Não houve diferença em relação às dimensões sintomáticas e ao trauma atual entre os dois grupos. O trauma na infância foi, assim, o validador etiológico dessa classificação. Diferenças na ocorrência e intensidade de trauma na infância estiveram associadas a dois padrões biologicamente distintos – ainda que fenomenologicamente semelhantes – de depressão. No segundo estudo, realizamos um ensaio clínico randomizado de TIP adicionada ao tratamento farmacológico usual de pacientes com DRT. Quarenta pacientes com DRT, definida como falha a pelo menos uma tentativa adequada de tratamento com antidepressivos, foram randomizados para uma das seguintes estratégias: 1) tratamento farmacológico usual ou 2) tratamento farmacológico usual associado a TIP. Os pacientes foram avaliados nas semanas 8, 12, 19 (final do tratamento) e 24 através de escalas de gravidade de depressão (Escala de Depressão de Hamilton – HDRS e Inventário de Depressão de Beck - BDI) e escala de qualidade de vida (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version – WHOQOL-B). O desfecho primário foi a redução de pontos na HDRS; os desfechos secundários foram mudanças nos escores do WHOQOL-B e da BDI. A TIP foi conduzida em 16 sessões semanais individuais, as quais foram gravadas, transcritas e semanalmente supervisionadas. O tratamento farmacológico usual ocorreu através de consultas mensais, sendo a escolha terapêutica uma prerrogativa dos médicos assistentes. Para análise estatística, foi usado um modelo misto e adotado nível de significância estatística de p<0,05. Ambos os grupos obtiveram melhora dos sintomas depressivos ao longo do tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação aos desfechos primário e secundários. Conclui-se que, tanto em relação à gravidade de sintomas quanto em relação à medida de qualidade de vida, não houve benefício na adição da TIP ao tratamento farmacológico usual para essa população de pacientes com DRT. / Major Depressive Disorder (MDD) is a highly frequent, worldwide distributed syndrome associated with substantial functional impairment. Among individuals suffering from MDD, the group which presents difficult-to-treat depression is of special clinical and research interest because their disorders are more severe, of longer duration, more prone to recurrences and with more comorbidities – conditions that are responsible for most of the burden of the disease attributed to MDD. Within difficult-totreat depression group, there is a subgroup which deserves particular attention: treatment-resistant-depression (TRD), defined here as no response to at least one pharmacological treatment trial. MDD diagnosis, as well as the rest of psychiatric diagnoses, has been criticized for being based in symptomatic criteria, with no mention to etiologic and physiopathologic aspects. One of the main priorities to psychiatry research is the identification of biologically homogeneous depressive subtypes, aiming to disentangle MDD heterogeneity in order to improve its physiopathologic comprehension and consequently advance in terms of diagnosis and treatment. Despite the main part of MDD’s burden being attributed to TRD, this subgroup of patients is relatively less studied. Even known and approved treatment strategies for MDD have never been tested in this challenging subgroup. Interpersonal psychotherapy (IPT) is a good example: an evidence-based treatment strategy for MDD that has never been tested for TRD. The objectives of this thesis were to evaluate MDD biologic heterogeneity in difficult-to-treat patients and to evaluate IPT efficacy in TRD patients. For these purposes, two studies were performed. The first study used a patient-centered method, Latent Class Analysis (LCA), to evaluate 140 MDD patients according to the following seric biomarkers: brain-derived neurotrophic fator (BDNF), interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interpheron-gama (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and thiobarbituric acid reactive substances assay (TBARS). To validate the biomarker-based classification, we investigated the relationship between putative latent classes and depressive symptomatic dimensions, current trauma and childhood trauma. We found support for a two-class solution. The first class presented high BDNF levels and low inflammatory markers levels; the second class presented the opposite, low BDNF levels and high inflammatory markers levels. The classes were different regarding childhood trauma: the first one presented higher scores of childhood trauma when compared with the second one. There were no differences between the two classes considering current trauma and symptomatic dimensions. Childhood trauma was the biomarker-based classification etiologic validator. Differences in the occurrence and intensity of childhood trauma were associated with two biologically distinct patterns of MDD, even though they were phenomenologically similar. In the second study, we performed a randomized clinical trial evaluating IPT as an add-on to usual drug treatment for TRD patients. Forty patients with TRD, defined as one adequate trial with antidepressants, were randomized for one of the following strategies: 1) usual drug treatment or 2) usual drug treatment plus IPT. Patients were assessed at weeks 8, 12, 19 (end of treatment) and 24 using depression symptomatic scales (Hamilton Depression Rating Scale - HDRS and Beck Depression Inventory - BDI) and quality of life scale (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version - WHOQOL-B). The primary outcome was HDRS score reduction; secondary outcomes were changes in WHOQOL-B and BDI scores. IPT was conducted in 16 individual weekly sessions. Sessions were audiotaped, transcribed and weekly supervised. Drug treatment was clinician’s free choice and the appointments occurred in a monthly basis. Statistical analysis was conducted using a mixed model and a statistical significancy level of p<0.05 was adopted. Both groups equally improved with treatment. There was no statistically significant difference between groups regarding primary and secondary outcomes. In conclusion, there was no benefit of adding IPT to TAU to this TRD population, regarding symptom severity and quality of life measurement.

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma síndrome comum e amplamente distribuída na população associada a significativo comprometimento funcional dos indivíduos acometidos. Entre os pacientes portadores dessa condição, o grupo que apresenta depressão de difícil tratamento é de especial interesse à pesquisa e à clínica, visto que manifesta doença mais grave, de maior duração, mais sujeita a recorrências e com maior número de comorbidades – condições essas responsáveis pela maior parte da carga de doença atribuída ao TDM. Dentro do grupo da depressão de difícil tratamento, há um subgrupo que merece atenção particular: a depressão resistente ao tratamento (DRT), definida para esta tese como a ausência de resposta a pelo menos uma tentativa de tratamento farmacológico. O diagnóstico do TDM, assim como os demais diagnósticos em psiquiatria, tem sido criticado por ser baseado fundamentalmente em critérios sintomáticos, sem levar em consideração aspectos etiológicos e fisiopatológicos. Uma das prioridades da pesquisa em psiquiatria é a identificação de subtipos de depressão biologicamente homogêneos, buscando desvelar de forma mais sólida a heterogeneidade do transtorno de maneira a melhorar sua compreensão fisiopatológica e, por conseguinte, avançar em termos diagnósticos e terapêuticos. A DRT, ainda que responsável por boa parte do ônus associado ao transtorno, vem sendo relativamente pouco estudada. Mesmo opções terapêuticas já conhecidas, testadas e aplicadas com sucesso em pacientes com TDM ainda não foram testadas nesse subgrupo mais desafiador. A terapia interpessoal (TIP) é um bom exemplo: uma estratégia de tratamento com comprovada eficácia para TDM que nunca foi avaliada em pacientes com DRT. Isto posto, os objetivos desta tese são avaliar a heterogeneidade biológica do TDM em pacientes com depressão considerada de difícil tratamento e a eficácia da TIP para pacientes com DRT. Para isso, foram conduzidos dois estudos. No primeiro, usamos uma metodologia estatística centrada no sujeito, a Análise de Classe Latente (LCA), para analisar 140 pacientes com TDM de acordo com os seguintes biomarcadores séricos: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6), interleucina-10 (IL-10), interferon (IFN), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e teste de substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS). Como validadores dessa classificação, testamos seis dimensões sintomáticas de depressão, trauma atual e trauma na infância. Como resultado, encontramos duas classes de pacientes com TDM: a primeira caracterizouse por níveis elevados de BDNF e níveis reduzidos de marcadores inflamatórios; a segunda caracterizou-se pelo oposto, níveis reduzidos de BDNF e níveis elevados de marcadores inflamatórios. As classes se diferenciaram em relação ao trauma na infância: a primeira apresentou escores mais altos em comparação com a segunda. Não houve diferença em relação às dimensões sintomáticas e ao trauma atual entre os dois grupos. O trauma na infância foi, assim, o validador etiológico dessa classificação. Diferenças na ocorrência e intensidade de trauma na infância estiveram associadas a dois padrões biologicamente distintos – ainda que fenomenologicamente semelhantes – de depressão. No segundo estudo, realizamos um ensaio clínico randomizado de TIP adicionada ao tratamento farmacológico usual de pacientes com DRT. Quarenta pacientes com DRT, definida como falha a pelo menos uma tentativa adequada de tratamento com antidepressivos, foram randomizados para uma das seguintes estratégias: 1) tratamento farmacológico usual ou 2) tratamento farmacológico usual associado a TIP. Os pacientes foram avaliados nas semanas 8, 12, 19 (final do tratamento) e 24 através de escalas de gravidade de depressão (Escala de Depressão de Hamilton – HDRS e Inventário de Depressão de Beck - BDI) e escala de qualidade de vida (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version – WHOQOL-B). O desfecho primário foi a redução de pontos na HDRS; os desfechos secundários foram mudanças nos escores do WHOQOL-B e da BDI. A TIP foi conduzida em 16 sessões semanais individuais, as quais foram gravadas, transcritas e semanalmente supervisionadas. O tratamento farmacológico usual ocorreu através de consultas mensais, sendo a escolha terapêutica uma prerrogativa dos médicos assistentes. Para análise estatística, foi usado um modelo misto e adotado nível de significância estatística de p<0,05. Ambos os grupos obtiveram melhora dos sintomas depressivos ao longo do tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação aos desfechos primário e secundários. Conclui-se que, tanto em relação à gravidade de sintomas quanto em relação à medida de qualidade de vida, não houve benefício na adição da TIP ao tratamento farmacológico usual para essa população de pacientes com DRT. / Major Depressive Disorder (MDD) is a highly frequent, worldwide distributed syndrome associated with substantial functional impairment. Among individuals suffering from MDD, the group which presents difficult-to-treat depression is of special clinical and research interest because their disorders are more severe, of longer duration, more prone to recurrences and with more comorbidities – conditions that are responsible for most of the burden of the disease attributed to MDD. Within difficult-totreat depression group, there is a subgroup which deserves particular attention: treatment-resistant-depression (TRD), defined here as no response to at least one pharmacological treatment trial. MDD diagnosis, as well as the rest of psychiatric diagnoses, has been criticized for being based in symptomatic criteria, with no mention to etiologic and physiopathologic aspects. One of the main priorities to psychiatry research is the identification of biologically homogeneous depressive subtypes, aiming to disentangle MDD heterogeneity in order to improve its physiopathologic comprehension and consequently advance in terms of diagnosis and treatment. Despite the main part of MDD’s burden being attributed to TRD, this subgroup of patients is relatively less studied. Even known and approved treatment strategies for MDD have never been tested in this challenging subgroup. Interpersonal psychotherapy (IPT) is a good example: an evidence-based treatment strategy for MDD that has never been tested for TRD. The objectives of this thesis were to evaluate MDD biologic heterogeneity in difficult-to-treat patients and to evaluate IPT efficacy in TRD patients. For these purposes, two studies were performed. The first study used a patient-centered method, Latent Class Analysis (LCA), to evaluate 140 MDD patients according to the following seric biomarkers: brain-derived neurotrophic fator (BDNF), interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interpheron-gama (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and thiobarbituric acid reactive substances assay (TBARS). To validate the biomarker-based classification, we investigated the relationship between putative latent classes and depressive symptomatic dimensions, current trauma and childhood trauma. We found support for a two-class solution. The first class presented high BDNF levels and low inflammatory markers levels; the second class presented the opposite, low BDNF levels and high inflammatory markers levels. The classes were different regarding childhood trauma: the first one presented higher scores of childhood trauma when compared with the second one. There were no differences between the two classes considering current trauma and symptomatic dimensions. Childhood trauma was the biomarker-based classification etiologic validator. Differences in the occurrence and intensity of childhood trauma were associated with two biologically distinct patterns of MDD, even though they were phenomenologically similar. In the second study, we performed a randomized clinical trial evaluating IPT as an add-on to usual drug treatment for TRD patients. Forty patients with TRD, defined as one adequate trial with antidepressants, were randomized for one of the following strategies: 1) usual drug treatment or 2) usual drug treatment plus IPT. Patients were assessed at weeks 8, 12, 19 (end of treatment) and 24 using depression symptomatic scales (Hamilton Depression Rating Scale - HDRS and Beck Depression Inventory - BDI) and quality of life scale (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version - WHOQOL-B). The primary outcome was HDRS score reduction; secondary outcomes were changes in WHOQOL-B and BDI scores. IPT was conducted in 16 individual weekly sessions. Sessions were audiotaped, transcribed and weekly supervised. Drug treatment was clinician’s free choice and the appointments occurred in a monthly basis. Statistical analysis was conducted using a mixed model and a statistical significancy level of p<0.05 was adopted. Both groups equally improved with treatment. There was no statistically significant difference between groups regarding primary and secondary outcomes. In conclusion, there was no benefit of adding IPT to TAU to this TRD population, regarding symptom severity and quality of life measurement.

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