Les dernières années témoignent d'une remarquable accélération dans la compréhension des facteurs génétiques impliqués dans la déficience intellectuelle (DI) et de nombreux gènes responsables ont été identifiés. Néanmoins, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la DI sont encore mal connus. Une hypothèse attractive est que les mutations à l’origine de DI affectent la neurogenèse hippocampique adulte (NGA), une forme de plasticité qui joue un rôle crucial dans la mémoire. L'objectif de ce projet est d’entreprendre une analyse comparative de la NGA chez trois modèles murins de pathologies d’origine génétique, menant à une DI sévère, impliquant des gènes localisés sur le chromosome X et participant à différentes voies de signalisation susceptibles de moduler la NGA : le syndrome de Coffin-Lowry (gène rsk2), la dystrophie musculaire de Duchenne (gène dmd) et une DI liée au gène pak3. Mes recherches actuelles montrent que ces trois modèles présentent des déficits cognitifs dépendants de l’hippocampe, dont des altérations de la fonction de séparation de patterns. Nous avons également mis en évidence des altérations de la NG adulte, avec, entre autres, des altérations du recrutement des jeunes neurones par l’apprentissage qui pourraient contribuer aux déficits cognitifs observés en particulier dans la fonction de séparation de patterns. Toutefois, selon les gènes en cause, les déficits ne sont pas observés dans les mêmes étapes de la NGA ni dans les mêmes situations comportementales. L’ensemble de ces résultats laisse donc suggérer que chacun des gènes étudiés pourrait jouer un rôle différent dans la NGA, mais qu'in fine des altérations de cette forme de plasticité contribuent, au moins en partie, aux déficits cognitifs associés à la DI dans les trois modèles. Ensemble, ces résultats apportent des informations supplémentaires qui seront directement pertinentes pour d’autres pathologies neuro-développementales conduisant à des déficits cognitifs liés à des altérations de la NG, et pourraient ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. / Recent years have shown a remarkable acceleration in the understanding of genetic factors involved in intellectual disability (ID) and many genes responsible have been identified. However, the cellular and molecular underlying mechanisms are still poorly understood. An attractive hypothesis is that mutations causing ID may affect adult hippocampal neurogenesis (ANG), a form of plasticity that plays a crucial role in learning and memory. The objective of this project was to undertake a comparative analysis of adult hippocampal neurogenesis in three mouse models of genetic diseases involving genes located on the X chromosome and participating in different signalling pathways that may modulate ANG: the Coffin-Lowry syndrome (rsk2 gene), Duchenne muscular dystrophy (dmd gene) and ID due to mutation of the pak3 gene. My current research shows that these three models present hippocampal dependent cognitive deficits. Among these deficits, major deficits in spatial pattern separation function have been highlighted. We also showed specific alterations of basal ANG, together with alterations in the recruitment of young newborn neurons by learning that could contribute to the observed cognitive deficits, in particular in pattern separation function. However, depending on the genes involved, the deficits are not observed in the same steps of adult NG and in the same behavioural situations. In all, the results suggest that each of the genes plays a different role in ANG, but finally that alterations of this form of plasticity may contribute to the cognitive deficits associated with ID in the three models. Together, these results provide additional information that will be directly relevant to other neurodevelopmental disorders leading to cognitive deficits related to NG alterations, and could open new therapeutic tracks.

Le déclin cognitif associé au vieillissement chez l’Homme, impacte fortement la vie quotidienne des personnes âgées. Si la pratique musicale apparait comme une activité de loisir prometteuse pour le maintien d’un bon fonctionnement cognitif au cours du vieillissement, les mécanismes neurobiologiques sous-jacents sont à l’heure actuelle, mal connus. L’objectif de ce travail a donc été d’étudier les effets d’une exposition tardive et chronique à la musique sur les performances comportementales et certains processus neurobiologiques au cours du vieillissement chez le rat Wistar. Si quelques études rapportent qu’une exposition à la musique améliore les performances d’apprentissage et de mémoire, associé à une augmentation de la neurogenèse hippocampique et du BDNF chez le Rongeur jeune adulte, il n’en existe aucune qui se soit intéressée à ces effets chez le Rongeur âgé. Des rats d’âge médian ont été répartis dans 2 groupes, l’un exposé à de la musique et l’autre à du bruit blanc, puis inclus dans une étude longitudinale, au cours de laquelle les performances comportementales ont été évaluées jusqu’à l’âge de 24 mois, suivi d’analyses biologiques. Ainsi, nous avons pu montrer qu’une exposition chronique à la musique démarrant à un âge médian, réduit le déclin cognitif associé au vieillissement. En revanche, la neurogenèse hippocampique et le BDNF n’apparaissent pas comme des mécanismes neurobiologiques potentiels impactés par la musique chez le rat âgé. / Cognitive decline associated to aging impacts daily life of elderly. While the music practice appears as promising leisure activity to prevent cognitive decline in elder, little is known about the neurobiological mechanisms involved. The aim of this work was to study the effects of music exposure on behavioral performances and some neurobiological processes across aging in rats. Indeed, improved behavioral performances together with an increased hippocampal neurogenesis and a higher BDNF expression were reported after music exposure in both young and adult animals. Yet, no study has so far investigated these effects in aged rats. After a fine appraisal of the cognitive state in middle-aged Wistar rats (15 months), they were divided in two groups, exposed either to classic music or to white noise. Thereafter, a longitudinal follow up of 9 months was performed. We observed for the first time that chronic music exposure alleviated age-related cognitive decline. However, contrary to what was observed in adult animals, we did not reported any differences in age-related changes of hippocampal neurogenesis and BDNF expression. These promising results of a beneficial effect of music exposure in the field of aging still lay open the question about the underlying mechanisms in the context of aging of the beneficial effect of music exposure.

Les nouveaux neurones de l’hippocampe semblent contribuer à l’action thérapeutique des antidépresseurs. La nature fonctionnelle de cette contribution est cependant inconnue. En stimulant la neurogenèse les antidépresseurs pourraient renforcer certaines fonctions de l’hippocampe et ainsi permettre la rémission. Nous montrons dans ce travail que les nouveaux neurones peuvent contribuer à l’action thérapeutique des antidépresseurs en participant au renforcement de rétrocontrôle hippocampique sur la régulation de l’axe HPA, potentiellement via leur rôle dans la capacité de l’hippocampe à moduler l’activité des autres structures impliquées dans la régulation du stress, comme le noyau du lit de la strie terminale. Les différentes composantes fonctionnelles de l’hippocampe sont cependant topographiquement distribuées le long de son axe septo-temporal. A travers une approche corrélative nous avons montré que différents antidépresseurs régulent la neurogenèse différentiellement le long de l’axe septo-temporal. Cela suggère des mécanismes de régulation régiondépendants et que la contribution des nouveaux neurones dans les effets des antidépresseurs pourrait être multiple et sous tendue par des composantes fonctionnelles différentes, et non limitée à la régulation de l’axe du stress. / Hippocampal newborn neurons contribute to some extent to the therapeutic effects of antidepressants. Mechanisms involved in this contribution remain however elusive. By increasing the recruitment of newborn neurons antidepressants could improve several hippocampal functions and thus allow remission. Here we demonstrate that newborn neurons may contribute to the therapeutic effects of antidepressants by allowing the recovery of a proper hippocampal inhibitory feedback over the HPA axis, possibly by normalizing the communication between the hippocampus and stress integrative structures mediating its inhibitory influence, such as the bed nucleus of the stria terminalis. Hippocampal functions are however topographically segregated along its septo-temporal axis. Here we show that different mood-improving manipulations differentially regulate neurogenesis along this septo-temporal axis. This suggest different region-specific mechanisms involved in the regulation of neurogenesis and that newborn neurons may contribute to the therapeutic effects of antidepressants by modulating different aspects of hippocampal functions.

Les acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC) de la série n-3 jouent des rôles essentiels dans le fonctionnement du cerveau et notamment dans les processus de plasticité synaptique et de mémoire, altérés au cours du vieillissement. Il est maintenant bien admis que ces AGPI peuvent réguler la transcription génique en se liant à des récepteurs nucléaires spécifiques, les PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors), mais aussi aux récepteurs de l’acide 9-cis rétinoïque, les RXR (retinoid X receptors). En tant que partenaires communs d’hétérodimérisation des PPAR et des RAR (récepteurs de l’acide tout-trans rétinoïque), les RXR sont des acteurs clés de la modulation de l’expression génique par les acides gras et les rétinoïdes. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail de thèse était d’étudier, au cours du vieillissement chez le rat, les effets d’une supplémentation en AGPI-LC n-3 sur l’activité des voies de signalisation des acides gras et des rétinoïdes, les processus de plasticité cérébrale (plasticité synaptique et neurogenèse) et la mémoire spatiale. Nos principaux résultats montrent qu’une supplémentation en AGPI-LC n-3, pendant 21 semaines chez des rats à mi-vie, maintient dans l’hippocampe les niveaux d’expression des ARNm codant pour RXRγ et GAP-43 (protéine synaptique) altérés au cours du vieillissement. De plus les rats âgés supplémentés en AGPI-LC n-3 présentent une augmentation du nombre de néo-neurones hippocampiques et une amélioration de la mémoire spatiale de travail, comparés aux rats âgés contrôle. Les résultats de cette étude plaident en faveur d’un effet bénéfique des AGPI-LC n-3 sur la mémoire de travail au cours du vieillissement via notamment, une action sur la plasticité cérébrale. De plus, nos travaux suggèrent l’implication des RXR dans l’effet neuroprotecteur des AGPI-LC n-3, qui réguleraient l’expression de certains gènes cibles impliqués dans la plasticité synaptique et les processus de neurogenèse hippocampique. / Long chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) of the n-3 series play essential roles in brain functions, including brain plasticity and memory processes which are altered during aging. It is now well accepted that these PUFA regulate gene transcription through binding and activating specific nuclear receptors such as PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) and RXR (retinoid X receptors, which also bind 9-cis retinoic acid). As a common heterodimeric partner of both PPAR and RAR (all-trans retinoic acid receptors), RXR is a key factor in the modulation of gene expression by fatty acids and retinoids. In this context, the purpose of this work was to study the effects of a n-3 LC-PUFA supplementation on fatty acid and retinoid signalling pathways and on cerebral plasticity and spatial memory processes. Our main results show that n-3 LC-PUFA supplementation for 21 weeks in mid-life rats, maintains the mRNA levels of RXRγ and GAP-43 (synaptic protein) which were altered in aged rat hippocampus. Besides, supplemented aged rats exhibited increased numbers of newly generated neurons and improved spatial working memory, when compared with control aged rats. To summarize, our results support the neuroprotective effects of n-3 LC-PUFA during aging, in particular on cerebral plasticity and working memory. Furthermore, our works suggest the implication of RXR in the set up of these effects through notably the regulation of some target genes involved in synaptic plasticity and hippocampal neurogenesis processes.