Current views in cognitive neuroscience assume that many high level cognitive functions, such as learning, language, or memory are anatomically widely distributed across the whole brain, interacting and overlapping with different large-scale functional systems. These functional specific brain networks are believed to be implemented in the brain by the segregation of different brain regions, that is, groups of neurons or cortical columns with common functional properties. It is the integration of these distal segregated regions, which might define the different cognitive processes. Moreover, these regions are also connected by the presence of specific neural pathways, which permits the information flow between areas. The lack of an anatomical support of these networks makes a direct functional connection biologically impossible. Indeed, unique afferent and efferent connections might define the connectivity patterns used to convey information to other cortical and subcortical regions. In this framework, it is the integration of the distributed neural network, linked anatomically and functionally in a precise way, which largely may define the brain's function. More concretely, by combining functional MRI and diffusion tensor imaging (DTI) information, this dissertation aims to examine possible functional and micro-structural interactions in the human brain in order to reach a better understanding of the organization and dynamics of the distributed neural systems that subserve neural functions and human behaviour.This dissertation should not be considered as a treatise on functional and structural integration but rather as a launching point in order to begin to understand human functional and structural brain connectivity.KEY WORDS: Diffusion Tensor imaging (DTI); functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI); functional connectivity; micro-structure; neuroimaging; reward processing / Les tendències actuals en ciència cognitiva donen suport a la idea que la majoria de les funcions cognitives d'alt nivell, com ara l'aprenentatge, el llenguatge o la memòria estan sostingudes per circuits funcionals que estan distribuïts i interactuen entre si en el cervell humà. Es creu que aquestes xarxes cerebrals podrien estar segregades en unitats funcionals caracteritzables tant per la seva localització com per les seves interaccions amb diferents poblacions neuronals. La integració d' aquestes unitats funcionals a través de feixos específics de substància blanca modularien el flux d'informació dins la xarxa neuronal, donant lloc al processament de les diferents funcions cognitives. En aquest marc, la dinàmica i l'arquitectura cerebral funcional són essencials per l'estudi dels processos cognitius. L'objectiu d'aquesta tesi és explorar possibles interaccions entre funció i micro-estructura fent ús de la tècnica de ressonància magnètica, concretament, combinant imatges de ressonància magnètica funcional i del tensor de difusió. Així, es pretén aprofundir en la comprensió de l'organització i la dinàmica dels diferents sistemes neurals que suporten les funcions cognitives i per tant el comportament humà.Aquesta tesi no s'ha d'entendre com un tractat d'integració funcional i estructural sinó com un punt de partida en l'estudi de la connectivitat funcional i estructural a partir de tècniques de ressonància magnètica. / RESUMEN:Las tendencias actuales en ciencia cognitiva dan soporte a la idea que la mayoría de las funciones cognitivas de alto nivel, como por ejemplo el aprendizaje, el lenguaje o la memoria, se sostienen a través de circuitos funcionales que están distribuidos e interactúan en el cerebro humano. Se cree que estas redes neuronales podrían estar segregadas en unidades funcionales que se caracterizarían tanto por su localización como por sus interacciones con diferentes poblaciones neuronales. La integración de estas unidades funcionales a través de haces específicos de sustancia blanca modularían el flujo de información en la red neuronal, dando lugar al procesamiento de diferentes funciones cognitivas. Es en este marco donde la arquitectura cerebral y su dinámica son claves en el estudio de los procesos cognitivos.El objetivo de esta tesis doctoral es investigar posibles interacciones entre función y microstructura utilizando la técnica de resonancia magnética, concretamente combinando imágenes de resonancia magnética funcional así como del tensor de difusión. Se pretende profundizar en la compresión y la organización de la dinámica de los diferentes sistemas neuronales que soportan diferentes funciones cognitivas y por tanto el cerebro humano.Esta tesis no se ha de considerar como un tratado de integración funcional y estructural sino como el punto de partida en el estudio de la conectividad funcional y estructural a partir del uso de técnicas de resonancia magnética.PALABRAS CLAVE: Tensor de difusión, Resonancia Magnética funcional (RMf), conectividad funcional, microestructura, neuroimagen, procesamiento de la recompensa.

Aquesta tesi es planteja com a objectiu principal identificar, en pacients amb trastorn depressiu major (TDM), característiques neuroanatòmiques, tant a nivell neuroestructural com neurofuncional, que es puguin relacionar amb variables clíniques, d'evolució i de resposta a tractament i per tant, constituir fenotips de neuroimatge. Amb aquesta finalitat hem estudiat la relació entre les dades obtingudes mitjançant ressonància magnètica (RM) i variables com el subtipus depressiu (depressió amb malenconia i depressió comòrbida a trastorn obsessiu-compulsiu (TOC)), el nombre de recaigudes, el temps fins a la remissió o la resposta a tractament. Aquesta tesis doctoral consta de tres estudis principals: PRIMER ESTUDI: Es va estudiar un grup de pacients amb TDM que apareixia en el decurs d'un TOC, comparant-los amb un grup de pacients amb TOC pur. Es va deteminar que els primers presentaven una major reducció de l'escorça orbito-frontal medial (EOFm) i un patró de correlacions amb altres estructures que els diferenciava clarament dels subjectes amb TOC pur. Publicació: N Cardoner, C Soriano-Mas, J Pujol, P Alonso, B Harrison, J Deus, R Hernández-Ribas, JM Menchón, J Vallejo. Brain structural correlates of depressive comorbidity in obsessive-compulsive disorder. Neuroimage 2007; 38: 413-421 Factor d’impacte = 5,937. JCR 2010 = 1r quartil, 1r decil, número 1/14 (Neuroimatge). SEGON ESTUDI: Es va estudiar de forma transversal un grup de 70 pacients amb depressió malenconiosa, comparant-los amb una mostra de controls sans. Es van trobar reduccions de substància gris (SG) en l'ínsula esquerra i increment de la substància blanca (SB) en l'àrea troncoencefálica superior. Posteriorment es va realitzar el seguiment longitudinal d'aquests pacients, obtenint-se, en 30 dels 70 pacients inclosos en l'estudi transversal, una segona RM al cap de 7 anys. La SB de l'àrea troncoencefálica superior va mostrar una evolució temporal diferencial entre els pacients depressius i els controls sans, mostrant una disminució de volum en els primers i un increment en els segons. El decrement de SG en ambdues ínsules es va relacionar amb el nombre de recaigudes durant el seguiment. Publicació: C Soriano-Mas, R Hernández-Ribas, J Pujol, M Urretavizcaya, J Deus, B Harrison, H Ortiz, M López-Solà, JM Menchón, N Cardoner. Cross-Sectional and Longitudinal Assessment of Structural Brain Alterations in Melancholic Depression. Biological Psychiatry 2011; 69:318-325 Factor d’impacte = 8,674. JCR 2010 = 1r quartil, 1r decil, número 4/128 (Psiquiatria). TERCER ESTUDI: Es va estudiar mitjançant RM funcional (RMf) una mostra de pacients amb TDM amb la finalitat de determinar els correlats neurofuncionals de la resposta al tractament actiu mitjançant estimulació magnètica transcranial repetitiva (EMTr), comparant-lo amb un grup de subjectes que rebien EMTr placebo. Es va relacionar la resposta clínica a EMTr amb l'activitat en l'escorça cingulada anterior (CCA), l’EOFm esquerra, l'escorça frontal medial (EFm) dreta i el putamen ventro-caudal esquerre. Publicació: R Hernández-Ribas, J Deus, J Pujol, C Segalàs, J Vallejo, JM Menchón, N Cardoner, C Soriano-Mas. Identifying Brain Imaging Correlates of Clinical Response to Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) in Major Depression. Brain Stimulation (en premsa) Factor de impacto = 4,964. JCR 2010 = 1r quartil, número 41/239 (Neurociències). VALORACIÓ GLOBAL: En concordança amb les hipòtesis i els objectius del present treball, s’han descrit un conjunt d’alteracions neuroestructurals i neurofuncionals que es poden considerar correlats neurals d’aspectes clínics com el subtipus depressiu, d’aspectes evolutius com el nombre de recurrències clíniques, o d’aspectes relacionats amb la resposta al tractament antidepressiu. Aquests correlats es podrien considerar, segons el nostre criteri, com a fenotips de neuroimatge, ja que s’associen a característiques concretes del trastorn depressiu major i ens permeten diferenciar entre grups/subgrups de pacients. / MAGNETIC RESONANCE IMAGING STUDY OF NEURAL BASIS OF MAJOR DEPRESSIVE DISORDER: FOCUS ON SYMPTOMS, LONGITUDINAL COURSE AND RESPONSE TO TREATMENT SUMMARY: Main objective: To identify brain imaging correlates of clinical, outcome and treatment response variables in patients with major depressive disorder (MDD). FIRST STUDY 72 obsessive-compulsive patients (OCD) with (n=33) or without (n=39) MDD, and 72 control subjects (CS) were assessed. OCD with MDD showed a larger reduction of medial orbitofrontal cortex (mOFC) gray matter (GM) volume. Both OCD groups showed distinct correlations of mOFC GM volume with other brain regions. Publication: N Cardoner, C Soriano-Mas, J Pujol, P Alonso, B Harrison, J Deus, R Hernández-Ribas, JM Menchón, J Vallejo. Brain structural correlates of depressive comorbidity in obsessive-compulsive disorder. Neuroimage 2007; 38: 413-421 SECOND STUDY Whole-brain magnetic resonance images (MRI) were collected from 70 melancholic inpatients and 40 CS. A subset of 30 patients and 20 CS were rescanned after a 7-year period. In cross-sectional assessment, melancholic patients showed GM reductions in the left insula and white matter (WM) increases in the upper brainstem tegmentum. In longitudinal assessment, WM of the upper brainstem tegmentum showed a different temporal evolution between groups. Bilateral GM insulae reductions were associated with the number of relapses. Publication: C Soriano-Mas, R Hernández-Ribas, J Pujol, M Urretavizcaya, J Deus, B Harrison, H Ortiz, M López-Solà, JM Menchón, N Cardoner. Cross-Sectional and Longitudinal Assessment of Structural Brain Alterations in Melancholic Depression. Biological Psychiatry 2011; 69:318-325 THIRD STUDY Twenty-one MDD patients received active or sham repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) on the left dorsolateral prefrontal cortex. In the active rTMS group, clinical response was correlated to smaller pre-treatment deactivations in the anterior cingulate, the left medial orbitofrontal and the right middle frontal cortices, and to larger activations in the left ventral-caudal putamen. Publication: R Hernández-Ribas, J Deus, J Pujol, C Segalàs, J Vallejo, JM Menchón, N Cardoner, C Soriano-Mas. Identifying Brain Imaging Correlates of Clinical Response to Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) in Major Depression. Brain Stimulation (in press) COMMENT In our research, we found brain imaging changes related to variables such as depressive subtype, number of clinical relapses or response to treatment. These imaging correlates could be considered as neuroimaging phenotypes.

Positron emission tomography (PET) is a functional imaging method that allows studying physiological, biochemical or pharmacological processes in vivo. PET is being used in both research and clinical practice. In the brain, it has been used to investigate metabolism, receptor binding, and alterations in regional blood flow. This thesis involves both preclinical and clinical dual-tracer PET imaging studies of different neurological disorders. In this way, different radiotracers were used along the projects. The first project focused on the implementation and in vivo validation of the simultaneous dual-tracer PET imaging technique on the rat brain and its applications in the study of cerebral ischemia. In particular, in this project two biological processes were studied at the same time: cerebral blood flow and cerebral glucose metabolism. The second project consisted in a clinical correlation study of the GABAergic and serotonin systems in a population with Essential Tremor (ET), the most commonly movement disorders. / La tomografia per emissió de positrons (PET) és un mètode d'imatge funcional que permet l'estudi in vivo de processos fisiològics, bioquímics i farmacològics. La PET s'utilitza tant en la pràctica clínica com en la recerca. Al cervell, s'ha utilitzat per investigar el metabolisme, la neurotransmissió, i les alteracions en el flux sanguini regional. Aquesta tesi implica estudis preclínics i clínics de la tècnica PET en diversos trastorns neurològics. D'aquesta manera, es van utilitzar diferents radiotraçadors al llarg dels projectes. El primer projecte es va centrar en la implementació i validació in vivo de la tècnica PET del doble-marcador simultani en el cervell de rata i les seves aplicacions en l'estudi de la isquèmia cerebral. En particular, en aquest projecte es van estudiar en el mateix moment dos processos biològics: el flux sanguini cerebral i el metabolisme cerebral de la glucosa. El segon projecte va consistir en un estudi clínic de correlació dels sistemes GABAèrgic i serotoninèrgic en una població amb tremolor essencial (TE), el trastorn del moviment més comú