L'environnement s'est considérablement transformé au cours des dernières décennies sous l'effet du développement économique. Ces transformations se sont accompagnées d'effets positifs, mais aussi négatifs car l'homme se trouve exposé à un grand nombre de substances chimiques dont certaines présentent des risques pour sa santé. La dégradation de l'environnement et ses conséquences néfastes sur la santé ont fait prendre conscience progressivement aux décideurs publics de la nécessité de s'engager dans un développement durable reposant sur un modèle de croissance économiquement soutenable. Dans ce contexte, l'élaboration de politiques de prévention en santé environnementale repose sur une approche globale mobilisant différentes disciplines scientifiques allant de la toxicologie aux sciences sociales en passant par les sciences de l?ingénieur et l'écologie environnementale. En France, les politiques publiques de prévention mobilisent encore peu l'approche économique comme outil d'aide à la décision. Or la contribution de cette approche est indéniable : elle peut, notamment, mesurer la réduction du bien-être social liée aux effets des expositions sur la santé. L'évaluation économique peut permettre, entre autres, de faire révéler aux agents leur consentement à payer pour éviter une réduction de leur état de santé ou de leur bien-être, en donnant une valeur monétaire à ces externalités. Outre le fait d'aider à la décision, elle apporte aussi des éléments utiles et nécessaires au débat public. Dans cette thèse, nous avons retenu l'Impact Pathway Analysis (IPA) comme méthode d?évaluation parce qu'elle analyse un risque environnemental donné en définissant précisément sa nature, son ampleur et les probabilités qui le caractérisent et elle intègre ensuite l'évaluation économique afin de mesurer l'impact monétaire de la réduction du risque sur la santé. Cette thèse s'appuie sur deux exemples des conséquences de la pollution environnementale sur la santé des enfants, les cas du plomb et du mercure, et cherche à mettre en évidence le bien-fondé de l'intégration de l'évaluation économique dans les processus de décision publique. L'exposition au plomb et l'exposition au mercure altèrent la santé des enfants et provoquent des effets indésirables graves, tels que des troubles cognitifs et comportementaux. L'impact économique de l'exposition de la population infantile française à ces deux polluants et de sa réduction a été évalué par l'Analyse Coût Bénéfice (ACB) qui permet de rapprocher l'objectif à atteindre de l'optimisation des coûts. Les premiers résultats de l'évaluation montrent que des politiques publiques axées sur la réduction de l'exposition à ces polluants permettraient de réaliser des bénéfices monétaires de plusieurs milliards d'Euros par année comme le montrent les deux articles présentés 1,2. Ces bénéfices incluent une réduction des dépenses médicales futures et de la charge d'une éducation spécialisée des enfants en bas âge, et surtout l'augmentation de la productivité de ces derniers au cours de leur vie d'adulte. L'évaluation des coûts d'investissements dans des programmes de réduction des émissions des polluants est utile au décideur public afin qu'il puisse mettre en balance les coûts des interventions et le bénéfice de cette réduction. Différentes interventions pour réduire les émissions et/ou les expositions sont possibles : "réglementation - permis d'émission - information" et ont des coûts et des efficacités différents. Un troisième papier fait apparaître des bénéfices nets négatifs dans le cas des changements des canalisations d'eau contenant du plomb. Dans un contexte d'allocation de ressources rares, la recherche de l'efficience d'une politique publique nécessite de s'interroger sur le retour sur investissements, ce que permet l'évaluation économique / The environment has changed considerably in recent decades due to economic development. These changes have been accompanied by positive effects but also negative because people are exposed to many chemicals, some of which pose health risks. The environmental degradation and its adverse health effects have gradually led policy makers to become aware of the need to engage in development based on an economically sustainable growth model. In this context, prevention policies in environmental health I should be based on a comprehensive approach mobilizing various scientific fields, from toxicology to social sciences through engineering and environmental ecology. In France, public policies hardly use the economic approach as a tool for decision support. Now, the contribution of this approach is undeniable: it may, in particular, measure the reduction of social welfare associated with the health effects of exposure. Economic evaluation can help economic agents disclose their willingness to pay in order to avoid a degradation of their health or welfare, by giving a monetary value on these externalities. In addition to helping decision, it also provides useful and necessary items for public discussion. In this thesis, we selected the Impact Pathway Analysis (IPA) as an assessment method because it precisely defines the nature, magnitude and probability of a given environmental hazard and integrates the economic assessment to measure the monetary impact of reducing risk. This thesis is based on two examples of the effects of environmental pollution on children's health, the cases of lead and mercury, and seeks to highlight the validity of integrating economic evaluation in the process of public decision. Exposure to lead and mercury affects the health of children and may cause serious side effects, such as cognitive and behavioral disorders. The objective of this thesis is to evaluate the economic impact of the exposure of the French child population to these pollutants, and to highlight the costs and benefits of measures that would reduce the risks. To do this, we selected the Cost Benefit Analysis (CBA), which encompasses a cost optimization assessment. The first results of the evaluation show that public policy focused on reducing exposure to these pollutants would achieve monetary benefits of several billion Euros per year as shown by the two first papers presented in the thesis1.2. These benefits include a reduction in future medical expenses and of the burden of special education of young children, and mainly increased productivity of the latter during their adult life. Assessing the costs of investments in programs to reduce emissions of pollutants is useful for public decision so that costs of intervention and the benefit of this reduction can be weighed. Different interventions are possible to reduce emissions and / or exposures: "regulation - emission permits - information" and have different costs and efficiencies. A third paper shows net negative benefits in the case of removal of water pipes containing lead. In a context of allocating scarce resources, the pursuit of efficiency in public policy requires to consider the return on investment, which is allowed by economic evaluation. Following the empirical work in the three articles, the general discussion comes back on contributions, limits and prospects of integration in the economic evaluation of prevention policies and environmental risks of their neurotoxic effects on the health of children

Le mercure (Hg) et les biphenylpolychlorés (BPC) sont des polluants ubiquitaires qui menacent la santé des écosystèmes et des humains par leur rémanence, leur mobilité, leur toxicité et leur capacité de se bioaccumuler dans la chaine trophique. Par conséquent, on peut retrouver des niveaux élevés de ces contaminants dans les poissons, particulièrement les piscivores. Au cours des dernières années, les bénéfices et les risques potentiels pour la santé suite à une consommation régulière de poissons sont au centre des polémiques. Les poissons sont à la fois source de bénéfices nutritifs et de bienfaits sur la santé, ainsi que la principale source d'exposition au mercure et aux BPC. De nombreux effets sur la santé en lien avec ses polluants ont été rapportés par des études épidémiologiques chez les grands consommateurs de poisson. La présente étude faisait partie du projet COMERN (Collaborative Mercury Research Network), un réseau pancanadien de recherche sur le mercure. Composé de plusieurs groupes de recherche (sur la santé, l'environnement, l'éducation et la biogéochimie du Hg), ce réseau avait pour objectif d'étudier les sources de mercure, sa transmission dans les écosystèmes et ses impacts sur la santé humaine. La présente étude a été menée par le groupe de recherche en santé du projet COMERN. Cette équipe a établi le bilan de la consommation de poisson et de l'apport en Hg chez deux populations riveraines provenant de deux écosytèmes différents. Elle a étudié les effets potentiels sur la santé associés à la consommation de poissons et a proposé des mesures permettant de réduire l'apport et l'exposition au Hg afin de maximiser les bienfaits tout en minimisant les risques relié à la consommation de poisson. Cette étude transversale d'observation a été menée auprès de deux communautés riveraines provenant de deux écosystèmes différents du Québec : 130 participants du lac Saint-Pierre et 130 participants de 3 lacs de la région de l'Abitibi (Lacs Malartic, Preissac et Duparquet). Un questionnaire auto-administré a servi à collecter des données socio-démographiques. Un questionnaire de fréquences de consommation de poisson d'eau douce, de poisson du marché et de sauvagine a été administré par entrevue. Des prélèvements de sang, et de cheveux ont été collectés pour le dosage du Hg, des métaux (plomb, cadmium et sélénium) et des organochlorés (16 congénères de BPC et 17 pesticides organochlorés). De plus, des mesures anthropométriques (taille et poids) et de pression artérielle ont été effectuées pour chaque participant. Afin d'étudier les effets neurotoxiques de l'exposition chronique aux faibles doses en Hg et en BPC et pesticides organochlorés, des tests neuropsychomoteurs (cognitifs, moteurs et sensoriels) ont été administrés aux participants. Finalement afin d'étudier l'effet des polluants sur l'homéostasie les hormones thyroïdienne, la triodothyronine (T3), la thyroxine (T4) et la thyroid stimulating hormone (TSH) ont été mesurées dans le sérum. Dans un premier temps, nous avons estimé l'apport quotidien en Hg exprimé en µg Hg/kg poids corporel/jour. Pour ce faire, nous avons utilisé les données des niveaux de Hg dans les poissons pêchés dans les lacs étudiés fournis par l'équipe environnement du COMERN et par le ministère de l'environnement. Pour le poisson du marché et la sauvagine, nous avons utilisé les données publiées au Canada et aux États-Unis. Ces données associées aux quantités de poisson consommées nous ont permis d'estimer l'apport quotidien en mercure pour les deux groupes. Nous avons ensuite examiné la relation entre la consommation du poisson, l'estimation de l'apport en Hg et les biomarqueurs d'exposition au Hg. Les résultats ont montré que les participants du lac Saint-Pierre (LSP), comparativement à ceux de l'Abitibi, consommaient significativement plus de poisson mais présentaient des concentrations de Hg significativement moins élevées aussi bien dans les cheveux que dans le sang. L'apport en Hg chez les participants du LSP était également inférieur à celui des participants de l'Abitibi. Pour les deux groupes, c'est principalement la consommation de poisson d'eau douce qui était positivement associée aux bioindicateurs du Hg. Les estimations des apports journaliers en Hg (provenant de la consommation de poisson d'eau douce et de la consommation totale de poisson) étaient significativement reliées aux biomarqueurs du Hg. Nous avons également observé une relation positive entre la consommation de poisson d'eau douce, l'estimation de l'apport en Hg et le mercure inorganique sanguin. Nos résultats ont démontré que la quantité de poisson exprimée en nombre de repas ou en quantité de poisson, lesquels sont largement utilisés par de nombreuses études, seraient de moins bons bioindicateurs d'exposition au Hg par rapport à l'estimation de l'apport en Hg. Dans la seconde partie de notre travail, nous avons examiné la relation entre les hormones thyroïdiennes sériques: (T3, T4 et TSH), et les POP sériques, les bioindicateurs du Hg et le plomb sanguin (Pb) chez 211 consommateurs de poissons d'eau douce (124 hommes et 87 femmes). Les niveaux des hormones thyroïdiennes étaient dans l'étendu des valeurs normales. L'analyse des relations stratifiées par genre a montré que les effets observés sur les hormones thyroïdiennes étaient différents selon le sexe : chez les femmes, les concentrations sériques de T3 étaient négativement reliées aux concentrations sériques de différents congénères des BPC ainsi que le p,p’-DDE alors qu'aucune relation n'a été observée avec la T4. La TSH était négativement reliée au Pb sanguin. Chez les hommes, par contre, nous avons observé une diminution de la T4 et une augmentation de la TSH en relation avec les BPC et le Hg. En revanche, aucun effet n'a été observé sur la T3. Ces constations suggèrent que malgré les faibles concentrations, ces contaminants environnementaux peuvent interférer avec la fonction thyroïdienne et les effets pourraient être différents selon le genre. Ces résultats confirment les recommandations du Groupe de Travail sur les Méthodologies en Évaluation des Risques des Produits Chimiques « Scientific Group on Methodologies for the Safety Evaluation Chemicals (SGOMSEC) » qui mettent de l'avant l'importance des effets observés séparément chez les femmes et les hommes en prenant en considération les covariables spécifiques pour chaque genre. Finalement, afin d'étudier les effets neurotoxiques de l'exposition chronique aux faibles doses en Hg et en POP, nous avons examiné les relations entre les scores des tests cognitifs, moteurs et sensoriels avec les niveaux sériques des POP, et les biomarqueurs du Hg dans le sang et les cheveux. Nous avons également examiné les effets synergiques potentiels entre le Hg et les BPC en prenant en considération toutes les variables pouvant influencer les scores. En premier lieu, nous avons réalisé des analyses statistiques continues sur l'ensemble des participants des deux écosystèmes réunis (N=260). Dans un deuxième temps, afin de vérifier l'hypothèse selon laquelle les effets neurologiques étaient différents selon le genre, nous avons effectué des analyses stratifiées par sexe. Pour les deux analyses, nous n'avons observé aucun effet concluant. Dans un troisième temps, nous avons réalisé des analyses stratifiées selon l'âge (inférieur et supérieur à 50 ans) en nous basant sur l'hypothèse selon laquelle les personnes âgées seraient plus sensibles aux polluants neurotoxiques du fait de leur charge corporelle en polluants et, également, en raison de la baisse de l'activité de la dopamine et de nombreux neurotransmetteurs observée au cours du vieillissement. Cette analyse a montré que pour l'ensemble des tests, les scores augmentaient significativement avec l'âge. Pour le groupe des moins de 50 ans, il n'existe aucune relation entre les scores des tests neuropsychomoteurs et les biomarqueurs de Hg, les BPC et le p-p’ DDE. En revanche, pour le groupe d'adultes de plus de 50 ans, la performance à de multiples tests cognitifs était significativement et inversement associée à l'exposition aux BPC alors qu'aucune relation n'a été observée avec les performances motrices. Ces résultats confirmaient notre hypothèse selon laquelle, chez les personnes âgées, les performances neurofonctionnelles, plus particulièrement la fonction cognitive, étaient plus sensibles et plus vulnérables à l'exposition aux polluants neurotoxiques et cela même à de faibles niveaux d'exposition. Par ailleurs, les niveaux de Hg mesurés étaient de loin inférieurs à ceux d'autres groupes de grands consommateurs de poisson pour lesquels des effets neurotoxiques du Hg ont été observés. Contrairement à ces études, nos résultats ont montré une amélioration significative de différentes performances motrices en relation avec le Hg dans les cheveux et le sang. Ces observations pourraient suggérer un phénomène de compensation précédant, en général, l'installation tardive de troubles de la fonction motrice, associée à l'exposition chronique à de très faibles doses en Hg. Par ailleurs, nous n'avons pas observé d'effet synergique entre les BPC et le Hg sur les scores des tests neuropsychomoteurs. Nos travaux ont mis en évidence la perturbation de l'homéostasie de la fonction thyroïdienne ainsi que des effets neurotoxiques à de faibles doses en BPC et en mercure. Depuis plusieurs années, une baisse considérable des niveaux de BPC et de Hg a été observée dans l'environnement et dans les différents medias biologiques. Malgré ces niveaux bas, des effets néfastes ont néanmoins été observés particulièrement chez les personnes âgées. Il serait donc important de promouvoir les études qui œuvrent à trouver les moyens d'atténuer l'exposition humaines aux polluants et, de soutenir celles qui dénoncent les sources primaires de pollution. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Mercure, organochlorés, apport en mercure, hormones thyroïdiennes, performances neurologiques.

L'étude de l'impact des facteurs environnementaux sur les effets à long-terme des psychostimulants a montré que des facteurs négatifs, comme le stress, augmentent le risque de développer une addiction, alors que des facteurs positifs, comme l'exposition à des conditions stimulantes, le réduisent. Une partie de cette thèse a consisté à rechercher les mécanismes neurobiologiques et cellulaires qui sous-tendent cette influence environnementale. Ainsi, l'exposition d'animaux à un environnement enrichi (EE), qui procure des conditions stimulantes, diminue leur niveau d'anxiété, un effet qui serait en partie lié à la régulation de gènes appartenant au système cannabinoïde endogène (SCE) dans des régions impliquées dans la réactivité au stress (article 1). Par ailleurs, nos travaux ont mis en évidence des limites de l'exposition à l'EE : quand celle-ci est interrompue, ses effets bénéfiques sont perdus et la vulnérabilité à la cocaïne est même augmentée. Ceci s'expliquerait par l'apparition d'un état émotionnel négatif, associé à une activation du facteur CREB dans l'amygdale étendue, une région carrefour entre la récompense et le stress (article 2). Nous nous sommes aussi intéressés à la toxicité de la méthamphétamine et à sa modulation par le SCE, pour lequel des propriétés neuroprotectives avaient déjà été suggérées. Ainsi, une stimulation pharmacologique du SCE permet de prévenir la neurotoxicité dopaminergique induite par la méthamphétamine (article 3). Nos résultats soulignent la complexité d'utilisation des manipulations environnementales et mettent en lumière les capacités protectives du SCE contre la dépendance et la neurotoxicité engendrées par les psychostimulants. / Studies of the impact of environmental factors on the long-term effects of psychostimulants have shown that negative factors, such as stress, increase the risk of developing drug addiction, while positive factors, such as exposure to stimulating conditions, reduce it. The first aim of this thesis work was to look for the neurobiological and cellular mechanisms that underlie this environmental influence. We found that exposure of animals to stimulating enriched environments (EE) reduces anxiety levels, an effect that may be partly related to the regulation of genes belonging to the endogenous cannabinoid system (ECS) in regions involved in stress reactivity (Article 1). In addition, our work has highlighted some limitations of the exposure to EE since discontinuation of enrichment results not only in the loss of its beneficial effects but also in increased vulnerability to cocaine. This effect is associated with emotional distress associated and changes in the activity of the transcription factor CREB in the extended amygdala, an interface region between reward and stress processes (Article 2). We also investigated whether ECS, for which neuroprotective properties have already been suggested, could reduce the brain toxicity induced by methamphetamine. We found that pharmacological stimulation of ECS provides protection against the methamphetamine-induced dopaminergic neurotoxicity (Article 3). Our results highlight the complex consequences of environmental conditions on brain and behavior and highlight the protective role of ECS against both addiction and neurotoxicity induced by psychostimulants.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La pollution atmosphérique est omniprésente du fait de nombreuses sources émettrices de composés chimiques. Dans ce contexte, les Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP) sont largement diffusés dans l’air et ont déjà montré des effets délétères sur la santé.Ce travail a consisté en l’évaluation de la neurotoxicité du fluorène, composé choisi comme molécule représentative de la pollution liée aux HAP, chez le rat adulte exposé par voie i.p., par voie orale ou par inhalation. Le modèle d’exposition par inhalation a ensuite été appliqué à l’étude des effets du polluant sur le développement sensori-moteur et l’activité comportementale de l’animal exposé in utero ou au cours de la lactation.Ces études ont montré que le fluorène était susceptible d’affecter le niveau d’anxiété et l’activité locomotrice du rat adulte exposé directement et indirectement au polluant, et n’avait aucun effet sur les capacités d’apprentissage. En revanche, aucune atteinte majeure de la maturation des fonctions sensori-motrices n’a été mise en évidence. L’analyse de la présence du composé et de trois de ses métabolites a par ailleurs montré que le polluant était capable de traverser la barrière hémato-encéphalique et d’être métabolisé au niveau du cerveau. Les réponses physiologiques et comportementales étant variables entre les études, les effets induits par le fluorène dépendent donc de la voie d’entrée, du niveau de contamination et du moment d’exposition.Ces résultats ont ainsi révélé chez l’animal la toxicité comportementale du fluorène à des niveaux de contamination réalistes, confirmant ainsi le risque sanitaire de l’exposition aux HAP tout au long de la vie des individus / Actually air pollution is ubiquitous due to the emission of chemical compound from many sources. In this context, Polycyclic Aromaric Hydrocarbons (PAH)related compounds are widely distributed in the air and have shown deleterious health effects.Fluorene was chosen as a representative compound of PAHs pollution. This work consisted in the evaluation of its neurotoxic effects in adult animals, exposed i.p., orally or by exposure nose-only. The inhalation model of exposure was then applied to the study of its effects on sensorimotor development and on behavioral activity of animals exposed in utero or during lactation.The results showed that fluorene is able to induce behavioral changes in adult animals exposed directly or indirectly on the level of anxiety and the locomotor activity, whereas no effect on learning and memory abilities has been observed. However, no defect on the development of motor and sensory functions was demonstrated. Furthermore, the analysis of the presence of the compound and three of its metabolites showed that the pollutant was able to cross the blood brain barrier and can be metabolized in the brain. Moreover, variations have been observed concerning behavioral and physiological responses between studies, showing that effects induced by fluorene are dependent on the way of administration, the level of contamination and the time of exposure.In conclusion, these results demonstrate in animals the behavioral toxicity of fluorene at levels of contamination corresponding to human cases of exposure, confirming so the risk of PAH exposure throughout life

Les composés organiques semi volatils (COSV) sont largement présents dans les environnements intérieurs et sont suspectés d’être repro- ou neurotoxiques, mais peu de données sont disponibles quant à leur toxicité en mélanges. L’objectif de cette thèse est de proposer des indicateurs de toxicité cumulés pour les COSV détectés dans les logements français, dans un cadre d’évaluation des risques sanitaires cumulés. Les COSV ont été regroupés en fonction de leurs modes d’action communs, en lien avec les effets reprotoxiques (diminution de la concentration de testostérone sérique) et neurotoxiques (diminution de la viabilité neuronale). Des benchmark doses (BMD) ont ensuite été estimées par modélisation (modèle de Hill, PROAST, RIVM) des relations dose-réponse de la littérature décrivant la réponse d’intérêt. Des BMD comparables ont pu être estimées seulement pour 6 des 19 COSV reprotoxiques induisant une diminution de testostérone de 10 ou 50 % chez le rat adulte exposé par voie orale. Les facteurs de toxicité relatifs (RPF) estimés à partir des BMD sont sensiblement les mêmes en fonction du niveau de réponse (de 1600 pour le B(a)P à 0,1 pour le BBP), excepté pour le biphénol A qui passe de 7E+6 à 180. Considérant la mort neuronale in vitro, des BMD ont pu être estimées pour 13 COSV neurotoxiques, à partir de données provenant de différentes lignées et espèces. Les BMD équivalent à un niveau de réponse de 10 % s’échelonnent de 0,07 (PCB-153) à 95 µM (diazinon). L’originalité de ce travail repose sur le regroupement de composés de familles chimiques différentes qui constituent des contaminations réelles de notre environnement. Si l’estimation des quelques BMD a été possible à partir des données de la littérature, de nombreuses limites méthodologiques conduisent à émettre des recommandations en particulier sur la standardisation des protocoles expérimentaux et la disponibilité des résultats sous une forme adaptée à la modélisation de la relation dose-réponse. / Semi-volatile organic compounds (SVOCs) are widely present in indoor environments and are suspected to be repro- or neurotoxic but little is known on the health impact on SVOC mixtures. The objective of this work is to derive cumulative toxicity indicators for SVOCs detected in French dwellings in carrying forward a cumulative health risk assessment. SVOCs were grouped according to their repro- and neurotoxic common modes of action (i.e. decrease in serum testosterone concentrations, decrease in neuronal viability). Benchmark doses (BMDs) were then estimated by modeling dose-response relationships from scientific literature (Hill models, PROAST, RIVM). Comparable BMDs were estimated only for 6 of the 19 reprotoxic SVOCs which are responsible to 10 or 50% decrease in testosterone in adult male rats orally exposed. Estimated relative potency factors (RPFs) from BMDs are similar according to the response level (from 1600 for the B(a)P to 0.1 for the BBP), excepted for bisphenol A moving from 7E+6 to 180. For in vitro neuronal death, BMDs were estimated for 13 neurotoxic SVOCs using data from different cell lines and species. BMDs equivalent to a 10% of response range from 0.07 (PCB-153) to 95 µM (diazinon). The originality of this work is the grouping of compounds from different chemical families which we are really exposed to. BMDs estimation from published data was possible but many methodological limitations lead us to put forward recommendations especially on the standardization of experimental protocols and the availability of results in adapted format for dose-response relationship modeling.

Le vieillissement des populations est corrélé à l'augmentation des pathologies neurodégénératives liées à l'âge, plus particulièrement la maladie d'Alzheimer. La recherche de marqueurs précoces de la maladie ainsi que l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques constituent un enjeu de taille. Parmi les mécanismes moléculaires de la formation des plaques amyloïdes actuellement explorés, les formes oligomériques tronquées de peptide amyloïde (Aß), notamment le peptide Aß3(pE) 42 retrouvé à des stades précoces de la maladie, joueraient un rôle déterminant. Ces travaux de thèse ont permis de montrer, dans un premier temps, que l'injection intracérébrale de ce peptide chez la souris entraîne des altérations de la mémoire de travail et des capacités d'apprentissage, associées à une accumulation d'espèces réactives dérivées de l'oxygène dans des régions cérébrales spécifiques (hippocampe et bulbes olfactifs) de ces animaux. Des essais menés in vitro sur des cultures primaires de neurones de souris montrent leur implication dans les voies apoptotiques impliquant l'activation des caspases et la cascade métabolique de l'acide arachidonique. La seconde étape de ces travaux a constitué en l'étude des effets protecteurs d'un peptide antiapoptotique d'origine endogène, l'humanine (HN) et son variant S14G (HNG). In vitro, un effet protecteur de ces peptides a été mesuré après traitement de neurones en culture par le peptide Aß3(pE) 42. Les résultats les plus marquants résident dans les observations faites in vivo : en effet, ces peptides inhibent l'effet délétère de l'injection intracérébroventriculaire du peptide Aß3(pE) 42, en restaurant les performances mnésiques des animaux dans les tests comportementaux. A la lumière de ces résultats, les peptides HN pourraient constituer de nouveaux outils thérapeutiques dans le traitement ou la prévention des dommages cellulaires précoces liés à la présence des oligomères solubles du peptide Aß.

La protéostasie désigne l’ensemble de stratégies développées par la cellule pour assurer la préservation de son protéome. Parmi celles-ci on peut citer le contrôle du repliement, de la concentration, et de la distribution des protéines. Les neurones en raison de leur importante activité métabolique représentent une population cellulaire particulièrement vulnérable à l’altération de la protéostasie, auquel cas on parle de protéinopathie. C’est notamment le cas des tauopathies et β-amyloidopathies, deux troubles neurodégénératifs, respectivement caractérisés par le dysfonctionnement de la protéine tau et du peptide amyloïde-β (Aβ). La protéine tau par le biais de son état de phosphorylation contrôle la stabilisation des microtubules, tandis que l’Aβ issu du clivage de l’APP (Amyloid Precursor Protein) serait impliqué dans la plasticité synaptique ; de telle sorte que l’altération du fonctionnement ou de la protéostasie de ces deux molécules engendre de graves troubles neuronaux. Le glaucome, principale cause de cécité irréversible au monde, est une neuropathie dégénérative caractérisée par la perte spécifique des somas des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) et de leurs axones dans le nerf optique. Bien que l’hypertension oculaire (HTO) soit le principal facteur de risque, on ignore la cause du glaucome raison pour laquelle il n’existe aucun remède contre la maladie. La maladie d’Alzheimer (MA), principale cause de démence, est caractérisée par la présence d’enchevêtrement neurofibrillaires formés de la protéine tau dans les neurones et de plaques séniles constitué d’agrégats d’Aβ dans le parenchyme cérébral. De manière surprenante, de nombreuses études révèlent que le glaucome et la MA présentent de nombreux points communs. C’est ainsi que des agrégats d’Aβ et de tau ont été trouvés dans les CGR de sujets atteints du glaucome. De même les sujets victimes de la MA présentent des déficits visuels et une dégénérescence des CGR. Vu l’importance de tau pour la physiologie neuronale et son rôle de médiateur de la toxicité d’Aβ, nous proposons l’hypothèse selon laquelle le dysfonctionnement de la protéine tau résulte en la perte des CGR. Les résultats présentés dans cette thèse reposent sur deux modèles expérimentaux de neurodégénérescence : un modèle de glaucome dépendant de HTO chez les rats (modèle de Morrison) et le modèle 3xTg de la MA chez lequel les souris expriment des mutations dans la protéine tau et la voie Aβ (PS1M146V, APPSWE, TauP301L). Chez ces animaux nous avons prélevé la rétine, le nerf optique et le cerveau, sur lesquels nous avons étudié l’expression, la distribution, et la neurotoxicité de tau par western blot, immunohistochimie et PCR quantitative. Nos résultats révèlent que comparativement aux contrôles sains, les rétines malades (glaucome et MA) présentent une accumulation de tau anormalement phosphorylée, tandis que son expression génique reste inchangée. Cette hausse de tau est la conséquence de sa relocalisation vers le compartiment somatodendritique et le segment axonal intrarétinien des CGR, ceci au détriment des axones myélinisés inclus dans le nerf optique. Nos données montrent que les CGR 3xTg présentent une baisse drastique du transport axonal antérograde, indiquant que l’altération de la distribution de tau pourrait être à la base de cette perte de fonction axonale. Finalement, nous démontrons que l’accumulation de tau dans la rétine malade provoque éventuellement la mort des CGR. Au total, cette thèse démontre que les rétines atteintes du glaucome et de la MA présentent les manifestations cardinales des tauopathies à savoir l’accumulation, l’altération de la phosphorylation, et une distribution anormale de tau le tout culminant en la perte de fonction et la dégénérescence des CGR. / Proteostasis refers to a set of strategies developed by the cell to ensure the maintenance of its proteome. These strategies include the control of protein folding, the amount, and the distribution of the proteins. Neurons are endowed with a high metabolic rate and, as such, are highly vulnerable to alterations in proteostasis, a situation referred to as proteinopathy. Tauopathies and β-amyloidopathies are two such instances wherein tau and amyloid-β, respectively, undergo dysfunction. Tau protein is a microtubule stabilising protein which function is regulated by its phosphorylation state, while Aβ a product of the cleavage of APP (Amyloid Precursor Protein) which is thought to be involved in the regulation of synaptic plasticity. Therefore, functional or proteostatic alterations of these proteins result in harmful consequences for neurons. Glaucoma, the main cause of irreversible blindness, is a degenerative optic neuropathy characterised by the selective loss of retinal ganglion cells (RGC) and their axons in the optic nerve. Although ocular hypertension (OHT) is the main risk factor for the development of glaucoma, the cause of the disease is still unknown. There is currently no cure for glaucoma and the only available treatment is to reduce OHT pharmacologically or surgically. Alzheimer’s disease, the main cause of dementia, is characterized by the presence of neurofibrillary tangles made of tau protein in neurons and senile plaques made of Aβ in the cerebral parenchyma. Intriguingly, several studies have shown that glaucoma and AD share several common features. For instance, aggregates of tau and Aβ have been described in the retina of glaucoma subjects. Likewise, AD patients show visual defects associated with RGC degeneration. Mindful of the importance of tau for neuronal physiology, and of its role as mediator of Aβ toxicity, we put forward the hypothesis that tau protein alterations leads to RGC dysfunction and death. vii The results presented in this thesis were based on two experimental models of neurodegeneration: a model of OHT-dependent glaucoma in rats leading to RGC death (Morrison model), and the 3xTg model of AD wherein mice overexpress mutant forms of tau and Aβ (PS1M146V, APPSWE, TauP301L). Using these animals, we collected retina, optic nerve, and brains which we used to study tau expression, distribution and neurotoxicity by western blot, immunohistochemistry and real-time PCR. Our results show that, when compared to healthy controls, the diseased retina (glaucoma or AD) display accumulation of abnormally phosphorylated tau while its gene expression remains unchanged. The increase of retinal tau protein might result from the redistribution of the protein in the somatodendritic compartment and intraretinal axonal segment of RGCs at the expense of the extraocular axonal segment enclosed within the optic nerve. Our data also demonstrate that RGCs from 3xTg mice show a drastic reduction of anterograde axonal transport suggesting that missorted tau might underlie these functional deficits. Lastly, we demonstrate that tau accumulation in the diseased retina eventually promotes RGC death. Altogether, this thesis demonstrates that the glaucomatous and AD retinas present the cardinal features of tauopathies including tau accumulation, altered phosphorylation, and mislocalization which contribute to RGC dysfunction and subsequent death.

La consommation de poisson et de mammifères marins représente une source importante d’acides gras oméga-3 connus pour leurs effets bénéfiques sur le développement des fonctions cérébrales et notamment, sur le développement du système visuel. Afin de tester l’hypothèse selon laquelle l’exposition prénatale aux acides gras oméga-3 a des effets bénéfiques à long terme, nous avons examiné les fonctions visuelles chez des enfants Inuits d’âge scolaire exposés à de grandes quantités d’oméga-3 durant la période de gestation. Des enfants Inuits (n = 136; moyenne d’âge = 11.3 ans) du nord du Québec (Nunavik) ont participé à cette étude. Un protocole de potentiels évoqués visuels (PEVs) utilisant des stimuli en couleur et en mouvement a été employé afin d’appréhender les réponses parvo- et magnocellulaires respectivement. Les concentrations d’acide docosahexaénoïque (ADH) ont été mesurées à la naissance à partir du sang de cordon ombilical et au moment du testing, reflétant ainsi les expositions pré- et post-natales. Les relations entre les niveaux sanguins d’ADH et les PEVs ont été examinées à l’aide d’analyses de régression multiples, en tenant compte des contaminants environnementaux et d’autres variables potentiellement confondantes. Aucune association significative n’a été trouvée en ce qui concerne les stimuli de mouvement. Cependant, après ajustement pour les covariables, les concentrations d’ADH à la naissance étaient associées à une latence plus courte des composantes N1 et P1 des PEVs couleur. Notre étude démontre, pour la première fois, des effets bénéfiques de l’exposition prénatale à l’ADH sur le système parvocellulaire à l’âge scolaire. / Fish and sea mammals consumption is an important source of omega-3 fatty acids, known for their beneficial effects on human brain development. Several lines of evidence indicate that omega-3 fatty acids are beneficial especially for the development of the visual system. However, the long-term effect of prenatal exposure to omega-3 fatty acids on human visual development is unknown. This question was addressed using visual evoked potentials (PEVs) to study a cohort of school-age Inuit children (n = 136; mean age = 11.3 years old) from Arctic Quebec (Nunavik) who received high levels of omega-3 intake during gestation. PEV protocols using color and motion-onset stimuli were used to assess the parvocellular and magnocellular responses, respectively. Concentrations of the omega-3 fatty acid DHA were measured at birth in the umbilical cord and at the time of testing, reflecting pre- and post-natal exposure, respectively. Relations between omega-3 and VEPs were assessed by multivariate regression analyses, taking into account environmental contaminants and other potential confounding variables. No significant associations were found with motion-onset VEPs. However, after adjustment for covariables, cord blood concentrations of DHA were associated with a shorter latency of the N1 and P1 components of the color VEPs. Our study suggests beneficial effects of DHA on the visual parvocellular system at school age. This is the first study supporting the longlasting beneficial effects of prenatal exposure to DHA.

L’influence des contaminants environnementaux (CE) a été largement étudié en contexte d’exposition aigüe et d’intoxication. Qu’en est-il d’une exposition chronique à plus faibles doses sur le développement cognitif et sensoriel des enfants? Les études longitudinales de la présente thèse ont été réalisées au Nunavik. Bien que géographiquement éloignée des centres industriels, la communauté inuite est exposée aux CE via leur transport par les courants atmosphériques et océaniques ainsi que par leur bioaccumulation dans le poisson et les mammifères marins. Puisque l’alimentation autochtone traditionnelle, notamment la chair de béluga, est encore fréquemment consommée par la communauté, une proportion substantielle d’enfants inuits est exposée in utero aux CE. Ceux-ci sont également continuellement exposés à ces agents neurotoxiques durant leur développement postnatal. Or, la variation considérable dans l’adoption de l’alimentation traditionnelle au sein de la communauté représente une opportunité pour étudier la relation entre les niveaux d’exposition aux CE et le développement cognitif et sensoriel des enfants. Bien que certains déficits aient déjà été mis en lien avec l’exposition chronique aux CE dans la littérature, la présente thèse s’intéressa à cette relation plus spécifiquement chez les enfants inuits vivant dans le Grand Nord et plus exposés aux CE en raison de leur alimentation. Par ailleurs, les protocoles qui ont été développés pour cette thèse permettront d’évaluer des aspects qui ont été peu étudiés en lien avec les CE, soit l’attention visuospatiale et le traitement visuel cérébral précoce. Dans le premier volet de cette thèse, la relation entre trois CE et l’attention visuospatiale a été étudiée à l’aide d’une version adaptée de la tâche de Posner (M.I. Posner et al., 1980). Cette tâche psychophysique a été administrée à des enfants inuits (âge moyen = 11.2 ans) dont les niveaux d’exposition au mercure (Hg), au plomb (Pb) et aux biphényles polychlorés (BPCs) ont été documentés durant les périodes pré et postnatale. Les expositions in utero au Pb et aux BPCs ont été significativement associées à de l’impulsivité et de l’inattention, respectivement, alors que l’exposition postnatale au Pb a été associée à des temps de réaction plus longs. Bien qu’aucune relation spécifique avec l’attention visuospatiale n’ait été trouvée, les résultats de cette étude suggèrent que l’exposition aux CE est associée à une diminution des capacités attentionnelles générales chez les enfants résidant au Nunavik. Dans le second volet, le traitement cérébral précoce de l’information visuelle a été examiné à l’aide de potentiels évoqués visuels auprès d’enfants de la même communauté (âge moyen = 10.9 ans). La concentration de Hg dans le sang de cordon ombilical mesurée à la naissance a été associée à une réduction de l’amplitude et à une augmentation de la latence de la composante N75. L’exposition prénatale au Pb a quant à elle été associée à un délai dans la latence de la composante N150. Les résultats obtenus suggèrent ainsi que l’exposition aux métaux lourds, en particulier durant la période gestationnelle, serait associée à des altérations dans le développement visuel. Les résultats présentés dans cette thèse soutiennent l’hypothèse selon laquelle le cerveau en développement est vulnérable lors d’une exposition chronique aux CE, et cela même à des niveaux de concentration inférieurs aux limites recommandées par les organismes de santé publique. Les résultats permettent également d’apporter un éclairage nouveau sur les déficits cognitifs et sensoriels associés aux CE. / The deleterious impact of environmental contaminants (EC) has been extensively studied in acute exposure and poisoning events. What about the chronic exposure to lower doses on cognitive and sensory development of children? The longitudinal studies of this thesis were conducted in Nunavik. Although geographically distant from industrial centers, the Inuit community is exposed to EC via their transport by atmospheric and oceanic currents and their bioaccumulation in fish and sea mammals. Since traditional native foods, especially beluga meat, are still frequently consumed by this community, a substantial proportion of Inuit infants are exposed in utero to EC. Inuit children are also continuously exposed to these neurotoxic agents during postnatal development. The considerable variation in consumption of traditional food within this community provides an opportunity to investigate the relation between degree of exposure to EC and the effects on cognitive and sensory development of children. Although some deficits have already been related with chronic exposure to environmental contaminants in the literature, this thesis is interested more specifically at these relations in Inuit children living up North. Furthermore, the protocols that were developed for this thesis will evaluate new aspects related to EC, which are the visuospatial attention and the early brain visual processing. The first part of this thesis was designed to assess the effect of three EC on visuospatial attention with a modified Posner paradigm (M.I. Posner, et al., 1980). This psychophysical task was administered to Inuit children (mean age = 11.2 years) for whom the levels of exposure to mercury (Hg), lead (Pb) and polychlorinated biphenyls (PCBs) were documented for pre and postnatal periods. In utero exposures to Pb and PCBs were significantly associated with greater impulsivity and inattention, respectively, while current exposure to Pb was significantly associated with longer reaction times. Although no specific effect has been found on visuospatial attention, the results of this study suggest that exposure to EC is associated with decreased in general attentional abilities in children living in Nunavik. In the second part, early brain processing of visual information was assessed using visual evoked potentials with children from the same community (mean age = 10.9 years). Cord blood Hg level measured at birth was associated with a reduction of the amplitude and an increase of the latency of the N75 component. Prenatal exposure to Pb was associated with a delay of the N150 latency. These results suggest that heavy metal exposure, in particular during the gestational period, is associated with alterations in visual development. The results presented in this thesis support the hypothesis that the developing brain is vulnerable during a chronic exposure to EC, even at concentration levels below the limits recommended by public health agencies. The results also shed new light on cognitive and sensory deficits associated with EC.