Mechanistic investigation has been carried out for the reaction between Rh(tmp) and the nitroxide, 2,2,6,6-tetramethyl-piperidine-1-oxyl (TEMPO). Mechanistically, Rh(tmp) at first coordinated with one molecule of TEMPO to produce a 1:1 adduct. Through this complex, parallel major carbon-carbon bond activation (CCA) and minor carbon-hydrogen bond activation (CHA) occurred. CCA was more favorable at higher reaction temperatures. The CHA product Rh(tmp)H further reacted with excess TEMPO to produce Rh(tmp) again for further CCA and CHA. The overall activation reaction was found to follow second order kinetics, rate = k [Rh(tmp)] [TEMPO]. / Rhodium(II) meso-tetramesitylporphyrin (Rh(tmp)) has been prepared successfully by photolysis of Rh(tmp)Me under anaerobic conditions at low temperature. / The activation of carbon-carbon bond with high reactivity and selectivity has attracted many organometallic chemists due to its fundamental importance in basic chemical research and potential utility in organic synthesis. / The aliphatic, unstrained carbon-carbon bonds of a series of nitroxides 1,1,3,3-tetraalkylisoindolin-2-oxyl have been activated by Rh(tmp). In long chain alkyl substituted nitroxides, regioselective carbon-carbon bond activations were observed. This was attributed to the cooperative effects of the bond dissociation energy and the steric hindrance of alkyl groups in nitroxides. While PPh3 was used as the fifth ligand, the yields of regioselective CCA changed. For sterically less hindered nitroxides, the total yield of CCA increased. For sterically more hindered nitroxides, the total yield of CCA decreased. These can be attributed to the cooperation of steric and electronic effects in the rhodium porphyrin complexes and nitroxides. / The C(sp3)-C(sp3) bonds of a series of alpha-alkylphenylacetonitriles have been activated by Rh(tmp) using PPh3 as the optimized fifth ligand. The activation was not regioselective. The CCA yield was affected by bond energy and steric hindrance of the nitriles. The optimal reaction temperature was 130 °C. / Under same reaction conditions, CCA between Rh(tmp) and 2-alkylbenzonitriles also was carried out. Only C(sp3)-C( sp3) bond was activated. CCA yield depended on the BDE of C-C bond in alkyl substituents. / by Li Xinzhu. / "June 2006." / Adviser: Kin Shing Chan. / Source: Dissertation Abstracts International, Volume: 67-11, Section: B, page: 6396. / Thesis (Ph.D.)--Chinese University of Hong Kong, 2006. / Includes bibliographical references (p. 197-210). / Electronic reproduction. Hong Kong : Chinese University of Hong Kong, [2012] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Electronic reproduction. [Ann Arbor, MI] : ProQuest Information and Learning, [200-] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Abstracts in English and Chinese. / School code: 1307.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le but de cette thèse consistait en l’amélioration de l’activité thérapeutique d’agents anti-radicalaires synthétiques de type nitroxyde et nitrone. Ces deux classes d’antioxydants synthétiques ont été choisies pour leur très bonne activité de piégeurs de radicaux libres, des substances particulièrement délétères et impliquées à l’heure actuelle dans un grand nombre de pathologies. Dans une première partie de ce travail, des nitroxydes ont été fonctionnalisés par des transporteurs amphiphiles dérivés de la lysine et de l’acide aspartique, puis une deuxième approche a consisté en la modification d’une nitrone, l’alphaphényl-N-tert-butyl-nitrone (PBN) par des groupements polaires et apolaires. Les études physico-chimiques ont ensuite permit de caractériser les propriétés d’auto-assemblage en milieux aqueux de ces composés ainsi que leur caractère hydrophobe et leurs propriétés antioxydantes. Enfin, des études biologiques ont mis en évidence les propriétés protectrices de ces molécules vis-à-vis des phénomènes de stress oxydant sur des modèles in vitro et in vivo. / The goal of this thesis was to improve the therapeutic activity of synthetic nitroxide and nitrone antioxidant agents. Free radicals are very reactive and toxic species that are associated to a large number of pathologies. In the first part of this work, nitroxides were grafted to lysine- and aspartic acid- based amphiphilic carriers. The second part, consisted inthe functionalization of the α-phenyl-N-tert-butyl-nitrone (PBN) by hydrophilic and lipophilic groups. For both series of compounds the self-aggregation properties in water as well as their hydrophobic character and antioxidant properties were determined. Finally, biological studies demonstrated the protective properties of these molecules against oxidative stress in vitro and in vivo models.

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2002. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains xi, 121 p. : ill. (some col.). Includes abstract. Includes bibliographical references (p. 113-115).

L'objectif de cette thèse était d'évaluer des nitroxydes chiraux à squelette imidazolidin-4-one comme catalyseurs d'oxydation énantiosélective d'alcools par le dioxygène. Pour cela, plusieurs nitroxydes avec différents substituants en position α ont été synthétisés afin de voir les effets possibles de chacun des groupements. Différents co-catalyseurs décrits dans la bibliographie ont été testés afin de faire ces réactions qui ont lieu à température ambiante et pression atmosphérique. Ces systèmes catalytiques peuvent se différencier selon s'ils utilisent ou pas de métal comme additif.La stratégie utilisée pour la synthèse des catalyseurs a été développée au laboratoire à partir de travaux sur des nitrones réalisés précédemment. Grâce à cette stratégie et à l'utilisation de différentes nitrones de départ, des analogues différemment substitués en position α peuvent être synthétisés rapidement en seulement deux étapes. En particulier, l'utilisation d'une nitrone chirale nous permettra l'obtention de catalyseurs énantiopurs qui pourront être utilisés pour les réactions d'oxydation énantiosélectives.Dans la première partie de notre étude, différents systèmes catalytiques ont été testés avec nos catalyseurs sur un substrat modèle : l'alcool benzylique. Les résultats obtenus nous ont aidé à déterminer : (1) la capacité des nitroxydes de type imidazolidin-4-one à agir en tant que catalyseurs pour les réactions d'oxydation aérobie ; (2) la différence de réactivité selon la substitution en position α ; (3) les systèmes catalytiques les plus efficaces avec nos catalyseurs ; (4) le type de substrats qui pourront être envisagés lors de l'oxydation énantiosélective.C'est ainsi la désymétrisation de diols conduisant à la formation d'atropoisomères qui a été envisagée. L'oxydation par le dioxygène de trois substrats a ainsi été testée avec plusieurs catalyseurs énantiopurs et un système catalytique à base de cuivre. Les résultats d'énantiosélectivité obtenus ont été variables selon le substrat et le catalyseur utilisés. Des résultats très encourageants ont été obtenus pour l'un des substrats, avec des excès enantiomériques d'environ 60 %.En parallèle avec les différentes réactions d'oxydation, des études de voltammétrie cyclique et de résonance paramagnétique électronique (RPE) ont aussi été réalisées. La voltammétrie cyclique nous a servi surtout pour expliquer la différence de réactivité de différents analogues selon leur substitution en position α. Avec la RPE, nous avons essayé de comprendre un peu plus l'organisation autour du cuivre des différents éléments qui font partie du système catalytique à base de cuivre utilisé pour les oxydations énantiosélectives.Grâce à tous ces travaux, nous avons démontré que les nitroxydes à squelette imidazolidin-4-one peuvent être utilisés en tant que catalyseurs pour l'oxydation aérobie d'alcools. Nous avons noté l'importance des substituants en position α qui jouent un rôle important sur la stabilité de l'espèce active, ce qui pourra faire varier l'efficacité de chaque composé. Les nitroxydes contenant le squelette imidazolidin-4-one ont aussi donné des bons résultats dans des réactions d'oxydation énantioséletive de diols benzyliques. / The aim of this thesis was to evaluate the use of chiral nitroxides containing an imidazolidin-4-one squeletton as enantioselective catalysts for the aerobic oxidation of alcohols. In this view, several nitroxides with different α substituents have been synthesized to investigate the influence of these groups. Several co-catalysts reported in the literature have been tested for the oxidation reactions that take place at room temperature and atmospheric pressure. These catalytic systems can be classified relatively to the presence or the absence of metal as additive.The strategy used for the catalyst synthesis has been developped in the laboratory from previous studies about nitrones. Using this strategy and different starting nitrones, several α-substituted analogues can be rapidly synthesized in only two steps. Particularly, the use of a chiral nitrone will permit the obtention of enantiopur catalysts that will be able used for the enantioselective oxidations.In the first part of our study, several catalytic systems have been tested with our catalysts with a reference substrate: benzylic alcohol. According to the results, we have been able to determine: (1) the capacity of imidazolidin-4-one nitroxides to behave as catalysts for the aerobic oxidations; (2) the difference of reactivity depending on the α substituents; (3) the more effective catalytic systems for our catalysts; (4) the scope of the reaction in order to determine the suitable substrates for enantioselective reactions.With all these results in hand, diol desymmetrization for the synthesis of atropoisomers has been considered. Dioxygen oxidation of three diols has been tested using different enantiopur catalysts with a copper-based catalytic system. The enantioselectivity obtained proved variable depending on the substrate and the catalyst used. Very encouraging results have been obtained for one of the substrate, with enantiomeric excess of about 60 %.At the same time as the oxidation reactions, cyclic voltammetry and electron paramagnetic resonance (EPR) studies have been carried out. Cyclic voltammetry has been useful to explain the difference of reactivity of the catalysts according the α substituents. Using the EPR, we have tried to understand the organisation around copper for the different species from the catalytic system used for the enantioselective oxidations.By means of this study, we have demonstrated that imidazolidin-4-one nitroxides can be used as catalysts for the aerobic oxidation of alcohols. The α substituents play an important role in the stability of the active species that can change the efficacity of each compound. Imidazolidin-4-one nitroxides have also given encouraging results in the enantioselective oxidation of benzylic diols.

Depuis sa découverte, la spectroscopie de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) a permis de grandes avancées scientifiques dans de nombreux domaines allant de la physique à la médecine. L'inconvénient majeur de la RMN est sa faible sensibilité intrinsèque, due à la très faible polarisation des spins nucléaires. Au cours de ces 20 dernières années, la Polarisation Dynamique Nucléaire (PDN) s'est développée comme technique très prometteuse permettant d'augmenter la polarisation de spin nucléaire, et l'intensité des signaux en RMN liquide ou solide de plusieurs ordres de grandeur. Dans les mêmes conditions expérimentales, la polarisation de spin de l'électron est beaucoup plus grande que la polarisation de spin nucléaire et la PDN permet le transfert de cette forte polarisation à partir d'un agent de polarisation paramagnétique (habituellement un radical libre organique) vers les noyaux avoisinants. L'augmentation de l'intensité du signal RMN (I) est caractérisé par un facteur d'exaltation ε=I(μw ON)/I(μw OFF).L'objectif principal de cette thèse est la synthèse d'agents de polarisation, de type dinitroxyde, solubles dans l'eau et très efficaces pour des expériences de MAS ssNMR/PDN. Nous avons préparé une large série de dérivés du bTurea solubles dans l'eau et leurs performances PDN ont été évaluées à différent champs magnétiques. En remplaçant les groupements méthyl des fonctions TEMPO par des cycles pyranyl, ainsi qu'en introduisant des chaînes PEG sur le linker urée, AMUPol (ε=247) et PyPolPEG2OH (ε=303) ont entre autres été obtenus. Ce sont actuellement les agents de polarisation les plus efficaces pour des expériences de MAS ssNMR/PDN en milieux aqueux. / Nowadays, Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy has become a very powerful technique that can be used to address a wide range of problems, ranging from physics to medicine. The major limitation of NMR is its intrinsic low sensitivity, resulting from the very small nuclear spin polarizations observed even at high magnetic fields. During the last two decades, Dynamic Nuclear Polarization (DNP) has emerged as a very promising approach to enhance NMR signal intensities of solids and liquids by several orders of magnitude. All things being equal, electron spin polarization is much higher than nuclear spin polarization and DNP exploits the microwave-driven transfer of polarization from a paramagnetic polarizing agent (usually an added exogenous organic free radical) to the surrounding nuclei. The enhancement of NMR signal intensities (I) is characterized by the enhancement factor ε=I(μw ON)/I(μw OFF). The main objective of this PhD thesis was the development of new water-soluble dinitroxides, highly efficient polarizing agents for MAS solid-state NMR/DNP applications. We have designed and prepared a large series of water-soluble bTurea (TEMPO-N(H)-C(O)-(H)N-TEMPO), derivatives, and their DNP performance was tested at different magnetic fields (mainly 9.4 T). Replacing the methyl groups of TEMPO moieties with pyranyl rings, and introducing PEG chains on the urea linker we obtained, among others, two derivatives, AMUPol (ε = 247) and PyPolPEG2OH (ε = 303) which are currently the most efficient water-soluble polarizing agents for MAS ssNMR/DNP experiments for aqueous media.

Cette thèse porte sur le développement de nouvelles approches par marquage de spin suivi par spectroscopie RPE. Cette technique est bien adaptée pour suivre la dynamique structurale des protéines. Son principe repose sur l'insertion d'un radical nitroxyde, en un (ou plusieurs) site(s) choisi(s) d'une protéine et permet de sonder localement la structure de la protéine étudiée grâce aux différentes techniques de RPE (en onde continue et impulsionnelle).Dans une première partie, cette technique a été appliquée à la caractérisation de la dynamique structurale de l'IF1 de levure, un peptide inhibiteur de l'ATP-synthase. L'utilisation des spectroscopies de RPE et de dichroïsme circulaire a permis de montrer qu'IF1 de levure dimérise par sa partie médiane et que la partie C-terminale est désordonnée.La seconde partie est plus méthodologique et a pour but d'étudier et de caractériser un marqueur nouvellement synthétisé afin d'élargir les potentialités du marquage de spin. En effet, cette technique est notamment limitée par la faible diversité spectrale offerte par les sondes disponibles (trois raies). Le nouveau marqueur donne un spectre RPE à six raies grâce à la présence d'un noyau magnétique dans l'environnement du radical. Greffé sur une protéine modèle, nous avons montré que ce nouveau marqueur est tout autant capable de rendre compte de variations structurales qu'un marqueur classique. La superposition des signatures spectrales (trois raies + six raies) montre qu'il est possible de différencier les deux signatures spectrales et de sonder simultanément deux sites d'une protéine et de son partenaire. / This thesis focuses on the development of new approaches for site-directed spin labeling followed by EPR spectroscopy. This technique is well suited to monitor the structural dynamics of proteins. The insertion of a nitroxide radical, in one (or several) selected site(s) of a protein, allows probing the structure of the protein using different EPR spectroscopy approaches (continuous wave and pulsed).In a first part, this technique has been applied to characterize the structural dynamics of the yeast IF1, an inhibitory peptide of the ATP-synthase. Using EPR and circular dichroïsm spectroscopies we showed that yeast IF1 dimerizes by its central part and that the C-terminal part remains disordered.The second part is more methodological and the aim is to study and characterize a newly synthesized spin label in order to expand the potential of site-directed spin labeling. In particular, the technique is limited by the poor spectral diversity offered by the available labels (three lines). The new label gives a six lines EPR spectrum thanks to the presence of a magnetic nucleus in the environment of the radical. Grafted on a model protein, we demonstrated that this new label is as able as classical ones to report on structural variations. The superposition of the spectral signatures (three lines + six lines) showed that it is possible to differentiate the two spectral signatures and to probe two sites of a protein and its partner simultaneously.

La détection par RPE en solution du radical NO n’est possible qu’après piégeage sur une molécule appropriée. Les travaux décrits dans ce manuscrit concernent l’étude des potentialités des composés PG3 et DSB dans ce domaine : ces deux molécules possèdent un motif diénique conjugué devant permettre, après une cycloaddition [4+1] avec NO, l’obtention d’adduits nitroxyde détectables en RPE. En présence d’oxygène, le PG3 piège efficacement NO et NO2 dans le tert-butylbenzène, conduisant respectivement à un nitroxyde et à un oxynitroxyde stables avec des spectres de RPE très caractéristiques. En solvant plus polaire ou en milieu aqueux, le PG3 ne piège pas directement NO mais son dérivé oxydé NO2. Le DSB a montré, en présence d’oxygène, une bonne capacité de piégeage du radical NO dans divers solvants organiques, conduisant à un nitroxyde cyclique stable aisément indentifiable par RPE, bien qu’aucun adduit n’ait jamais été observé par RPE après réaction avec NO2. Les deux composés PG3 et DSB sont stables et ne nécessitent donc pas d’être générés in situ. L’ensemble des résultats obtenus relance l’intérêt d’utiliser des diènes conjugués comme piège à NO, bien que des composés plus hydrophiles doivent maintenant être élaborés en vue d’utilisations en milieux biologiques. / NO radical requires to be trapped before its EPR detection in solution. The work described therein deals with the study of the potentialities of the compounds PG3 and DSB in this field: both molecules show a conjugated diene moiety that could allow a [4+1] cycloaddition with NO, thereby yielding EPR detectable nitroxide adducts. In the presence of oxygen, PG3 trapped efficiently NO and NO2 radicals in tert-butylbenzene, leading to stable cyclic nitroxide and oxynitroxide, respectively, with characteristic EPR spectra. In more polar solvents and in aqueous media, PG3 was found to trap NO2, formed after NO oxidation, rather than NO itself. In the presence of oxygen, DSB trapped efficiently NO in various solvents, yielding a stable cyclic nitroxide easily identified on the basis of its EPR spectrum, though no EPR signal was ever detected after reaction between DSB and NO2. PG3 and DSB both showed a high thermal stability and no in situ generation is necessary. All these results re-boost interest in using conjugated dienes as NO traps, though more hydrophilic compounds should now be elaborated for biological applications.

La Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT) combinée avec le formalisme de la Symétrie Brisée (BS) est aujourd'hui très utilisée dans le domaine du magnétisme moléculaire pour le calcul des constantes d'échange magnétique. Dans le but d'améliorer la compréhension des contributions qui participe à l'interaction d'échange caractérisant les systèmes magnétiques, nous avons mené une étude théorique systématique basée sur l'étude de deux types de modèles. Ces complexes binucléaires de cuivre(II) reliés par divers groupements pontant de type hydroxo, azoture, et chloro, ainsi que des bis-nitroxydes modèles constitués de deux groupements nitroxydes reliés par un système conjugué sont caractérisés par des couplages ferro- et anti-ferromagnétiques variés. Nous avons développé une approche théorique basée sur l'utilisation d'orbitales gelées permettant d'étudier la décomposition de l'interaction d'échange magnétique en différentes contributions telles que l'échange direct, l'échange cinétique et le mécanisme de polarisation de spin. Dans un second temps, nous avons étendu ce travail de rationalisation aux effets de solvant à l'aide de modèles implicites ou explicites. Grâce à une analyse basée sur l'approche de Hoffmann, nous avons pu déterminer les paramètres caractérisant dans les mécanismes d'échange direct et d'échange cinétique. / Density Functional Theory (DFT) combined with the Broken Symmetry (BS) method is today widely used in the field of molecular magnetism for the computation of magnetic exchange coupling constants. In order to improve the understanding of the contributions involved in the exchange phenomena characterizing some magnetic systems, we propose a study based on two types of models. Copper(II) binuclear complexes connected with various bridging groups like hydroxo, azide, and chlorine, as well as small bis-nitroxide composed of two nitroxide moieties linked by a conjugated system show various ferro- and anti-ferromagnetic couplings. We have developed a theoretical approach based on the use of frozen orbitals to decompose the magnetic exchange interaction in different contributions such as the direct exchange, the kinetic exchange and mechanism of spin polarization. In a second part, we have extended this work to rationalize the solvent effects using implicit or explicit models. Through an analysis based on the Hoffmann's approach, we have determined some parameters characterizing the mechanisms of direct exchange and kinetic exchange.

La copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle contrôlée par les nitroxydes entre les esters méthacryliques et les acétals de cétène cycliques a permis de synthétiser des copolymères vinyliques bien contrôlés et dégradables contenant des fonctions esters le long de la chaine polymère. Plus précisément, des copolymérisations entre le 2-méthylène-4-phenyl-1,3-dioxolane (MPDL) et l’oligo(éthylène glycol) méthyl éther méthacrylate (OEGMA) ou le méthacrylate de méthyle (MMA) ont été amorcées par une alkoxyamine basée sur le nitroxyde SG1. Des copolymères de type P(OEGMA-co-MPDL) et P(MMA-co-MPDL) ont été obtenus et dégradés hydrolytiquement en conditions accélérées ou physiologiques. Leurs cinétiques de dégradation furent également comparées à celles de polyesters traditionnels (e.g., PLGA, PLA and PCL) où il a été montré que la dégradation des copolymères de P(OEGMA-co-MPDL) pouvait être ajustée par la stœchiométrie initiale en monomères et qu’elle se situait entre celles du PLA et du PCL. En revanche, les copolymères de P(MMA-co-MPDL), plus hydrophobes, ont présenté une hydrolyse très lente, bien inférieure à celle du PCL. Dans un deuxième temps, une nouvelle famille de prodrogues polymères dégradable a été synthétisé par copolymérisation radicalaire par ouverture de cycle contrôlée par les nitroxydes entre le MPDL et l’OEGMA ou le MMA, à partir d’un amorceur couplé à un principe actif (méthode du principe actif amorceur). Pour ce faire, la Gemcitabine, un principe actif anticancéreux, a été couplé à une alcoxyamine à base SG1 qui fut ensuite utilisée pour amorcer la réaction de copolymérisation. Les copolymères ainsi obtenus ont montré des propriétés de libération de la Gem et des activités cytotoxiques sur différentes lignées cellulaires en relation avec la nature de l’ester méthacrylique utilisé, la nature de la liaison entre la Gem et le copolymère ainsi que le taux de MPDL dans le copolymère. Cette étude nous a permis d’extraire des relations de type structure-activité importantes pour des développements futurs. / Nitroxide-mediated radical ring-opening copolymerization of methacrylic esters and cyclic ketene acetals was investigated and enabled the synthesis of well-defined degradable vinyl copolymers containing ester groups along the main chain, whose amount was readily adjusted by changing the initial comonomer feed. More specifically, the copolymerizations of 2-methylene-4-phenyl-1,3-dioxolane (MPDL) and either oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate (OEGMA) or methyl methacrylate (MMA) were initiated by an alkoxyamine initiator based on the SG1 nitroxide. It led to a library of P(OEGMA-co-MPDL) and P(MMA-co-MPDL) materials that were hydrolytically degraded under both accelerated and physiological conditions. Their hydrolytic degradation kinetics were also benchmarked against traditional polyesters (e.g., PLGA, PLA and PCL) where P(OEGMA-co-MPDL) copolymers showed tunable degradation rates as function of the MPDL content, being in between those of PLA and PCL. Conversely, the more hydrophobic P(MMA-co-MPDL) copolymers exhibited much slower hydrolysis than that of PCL. In a second step, a new class of degradable polymer prodrugs was developed by nitroxide-mediated radical ring-opening copolymerization of MPDL with OEGMA or MMA, from a drug-bearing initiator (‘drug-initiated’ method). To do so, Gemcitabine, an anticancer drug, was derivatized with a SG1-based alkoxyamine to initiate the copolymerization reaction. The resulting degradable polymer prodrugs exhibited interesting characteristics in terms of drug release and in vitro cytotoxicity, depending on the nature of the methacrylic ester used, the nature of the linker between the drug and the polymer and the MPDL content. This study enabled us to extract important structure-activity relationships of great importance for further development.