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Relação de marcadores do metabolismo do ferro com a intensidade da Esteato Hepatite Não Alcoólica (EHNA) em obesosSilva, Marise Pereira da January 2016 (has links)
Orientador: Carlos Antonio Caramori / Resumo: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é a alteração mais comum do metabolismo hepático, associada à obesidade, resistência à insulina e à síndrome metabólica. Compreende amplo espectro de alterações, que tem em comum a esteatose, em indivíduos que não consomem álcool. Além da sobrecarga de ingestão calórica, outros fatores como alterações do metabolismo do ferro podem estar relacionados à patogênese ou progressão da DHGNA. Analisamos no presente estudo as possíveis relações de marcadores do metabolismo do ferro com a intensidade das lesões hepáticas na DHGNA em indivíduos obesos. Foram estudados 88 indivíduos adultos, de ambos os gêneros, obesos (IMC >30), com diagnóstico histológico de DHGNA, acompanhados no ambulatório de Gastroenterologia e Hepatologia da FMB-Unesp. Os marcadores do metabolismo do ferro avaliados foram: níveis séricos de ferro, ferritina e transferrina, bem como o índice de saturação da transferrina (IST). A presença e intensidade da deposição de ferro no parênquima hepático foram investigadas pelo método histoquímico do Azul da Prússia (Perls). A intensidade da esteatose e o grau de fibrose foram avaliados nas biópsias hepáticas. Dos 88 indivíduos avaliados, 31 (35,2 %) apresentaram aumento dos níveis séricos de ferritina e 12 (13,6%) apresentaram valores de IST acima de 45 %. A avaliação histológica, das biópsias hepáticas, demonstrou a presença de fibrose em 48/88 casos (54,54%), sendo 21/88 (23,86%) de intensidade leve e 27/88 (30,68%) caso... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor
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Relação de marcadores do metabolismo do ferro com a intensidade da esteato hepatite não alcoólica (EHNA) em obesosSilva, Marise Pereira da January 2016 (has links)
Orientador: Carlos Antonio Caramori / Resumo: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é a alteração mais comum do metabolismo hepático, associada à obesidade, resistência à insulina e à síndrome metabólica. Compreende amplo espectro de alterações, que tem em comum a esteatose, em indivíduos que não consomem álcool. Além da sobrecarga de ingestão calórica, outros fatores como alterações do metabolismo do ferro podem estar relacionados à patogênese ou progressão da DHGNA. Analisamos no presente estudo as possíveis relações de marcadores do metabolismo do ferro com a intensidade das lesões hepáticas na DHGNA em indivíduos obesos. Foram estudados 88 indivíduos adultos, de ambos os gêneros, obesos (IMC > 30), com diagnóstico histológico de DHGNA, acompanhados no ambulatório de Gastroenterologia e Hepatologia da FMB-Unesp. Os marcadores do metabolismo do ferro avaliados foram: níveis séricos de ferro, ferritina e transferrina, bem como o índice de saturação da transferrina (IST). A presença e intensidade da deposição de ferro no parênquima hepático foram investigadas pelo método histoquímico do Azul da Prússia (Perls). A intensidade da esteatose e o grau de fibrose foram avaliados nas biópsias hepáticas. Dos 88 indivíduos avaliados, 31 (35,2 %) apresentaram aumento dos níveis séricos de ferritina e 12 (13,6%) apresentaram valores de IST acima de 45%. A avaliação histológica, das biópsias hepáticas, demonstrou a presença de fibrose em 48/88 casos (54,54%), sendo 21/88 (23,86%) de intensidade leve e 27/88 (30,68%) ca... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor
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Relação de marcadores do metabolismo do ferro com a intensidade da esteato hepatite não alcoólica (EHNA) em obesos / Relationship iron metabolism markers with the intensity of Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in obeseSilva, Marise Pereira da [UNESP] 24 June 2016 (has links)
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Studies on novel food functions of microbial metabolites and constituents / 微生物の代謝産物と成分の新規食品機能性に関する研究Neng, Tanty Sofyana 25 May 2020 (has links)
京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(農学) / 甲第22664号 / 農博第2419号 / 新制||農||1080(附属図書館) / 学位論文||R2||N5295(農学部図書室) / 京都大学大学院農学研究科応用生物科学専攻 / (主査)教授 菅原 達也, 教授 佐藤 健司, 教授 澤山 茂樹 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Agricultural Science / Kyoto University / DGAM
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Deletion of Nardilysin Prevents the Development of Steatohepatitis and Liver Fibrotic Changes / ナルディライジンの欠失は脂肪性肝炎および肝線維化を抑制するIshizu, Shoko 23 January 2015 (has links)
京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18682号 / 医博第3954号 / 新制||医||1007(附属図書館) / 31615 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 羽賀 博典, 教授 野田 亮, 教授 坂井 義治 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM
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MOLECULAR DRIVERS OF DISEASE PATHOGENESIS IN NONALCOHOLIC STEATOHEPATITISQuinn, Connor January 2022 (has links)
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the number one cause of chronic liver disease worldwide, with 25% of these patients developing nonalcoholic steatohepatitis (NASH). NASH is characterized by steatosis, inflammation, cell death, and liver fibrosis and significantly increases the risk of cirrhosis and decompensated liver failure. There are currently no approved drugs on the market for treating NASH leaving a major unmet medical need for drug discovery research. The aim of this dissertation is to better understand the pathophysiology of NASH and elucidate disease driving molecular mechanisms that can be used for drug targeting. Analysis of human liver samples using state of the art mass spectrometry proteomics identified dysregulation of one-carbon metabolism in NASH. This dissertation details the molecular mechanisms for how these proteomic changes can drive NASH pathogenesis and be targeted for therapeutic purposes. Chapter 1 provides an extensive background on NASH prevalence and pathophysiology and the association of one-carbon metabolism and NASH. Chapter 2 presents the identification of reduced glycine N-methyltransferase, a key regulator of one-carbon metabolism, in human NASH patients. Using a diet-induced animal model of NASH and targeted proteomics and metabolomics it was found glycine N-methyltransferase reduction in NASH leads to an accumulation of S-adenosylmethionine, activation of polyamine metabolism, and production of oxidative stress. Oxidative stress is a key component to NASH pathogenesis and this work identifies a novel mechanism for how oxidative stress is produced during NASH. Chapter 3 covers the discovery of increased folate receptor gamma (FOLR3) specifically in the liver of NASH patients. Initially, FOLR3 was predicted to impact one-carbon metabolism through folate metabolism, but molecular characterization found FOLR3 drives liver fibrogenesis independent of one-carbon metabolism. Chapter 3 details the molecular mechanism for how FOLR3 drives liver fibrosis by enhancing transforming growth factor beta activation of hepatic stellate cells through its interaction with serine protease HTRA1. The effect of FOLR3 was then validated in an in vivo model of NASH showing FOLR3 treatment can induce severe liver fibrosis in mice comparable to human liver fibrosis. These findings provide a translational animal model that can be used for NASH drug development and introduce a novel drug target in FOLR3. Chapter 4 discusses the innovation and translational impact of these findings and Chapter 5 summarizes the main results of this dissertation. / Pharmaceutical Sciences
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Regulation of NFkappaB-Mediated Inflammation By Green Tea in Obese Models of Nonalcoholic SteatohepatitisLi, Jinhui 28 July 2017 (has links)
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Alopurinol na prevenção da esteato-hepatite não alcoólica e hiperglicemia induzida por dieta rica em frutose em ratos wistarBeltrão, Fabyan Esberard de Lima 27 March 2012 (has links)
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Previous issue date: 2012-03-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in the last two decades has been recognized as the most common chronic liver disease in Western countries, paralleling the epidemic of obesity and consumption of high-fructose diet. Researchers suggest that NAFLD may be the hepatic manifestation of metabolic syndrome. Although NAFLD and hyperuricemia are strongly related to metabolic syndrome, few scientists in the literature associated with both diseases. Allopurinol, a potent inhibitor of xanthine oxidase, with anti-inflammatory and antioxidant effects has been shown to prevent the metabolic syndrome induced by fructose. Thus, the main objective of the study is to evaluate the effects of allopurinol in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and hyperglycemia in rats fed high-fructose water. Wistar rats were fed along with 20% fructose in drinking water with or without allopurinol (30mg/kg/day) for 14 weeks. A control group received a normal diet. Serum total cholesterol level (P<0,001) and glucose (P<0,05) in fructose group and of triglycerides (P<0,01) and creatinine (P<0,01) in allopurinol group were significantly increased compared to normal control. Significant correlations were found glucose with uric acid (r = 0.51, p <0.001) and creatinine with triglycerides (r = 0.354, p <0.05). Liver histopathology from fructose group showed mild to moderate, steatosis, necroinflammation and fibrosis. Allopurinol treatment decreases macrovesicular steatosis (27%, P<0,01), necroinflammation (72%, P<0,001) and fibrosis (26%, P<0,05) in hepatocytes. Therapy with allopurinol significantly prevented hyperglycemia and increased HDL cholesterol levels in rats and was effective in preventing necroinflammation and fructose-induced hepatic fibrosis. This is the first study to prove the action of a xanthine oxidase inhibitor as a treatment for NASH. / Nas últimas duas décadas a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tem sido reconhecida como a doença hepática crônica mais comum nos países ocidentais, em paralelo com a epidemia de obesidade e consumo de dieta com alto teor de frutose. Pesquisadores sugerem que DHGNA possa ser a manifestação hepática da síndrome metabólica. Apesar da EHNA e hiperuricemia estarem fortemente relacionadas com a síndrome metabólica, poucos cientistas na literatura consultada associaram as duas patologias. Alopurinol, um potente inibidor da xantina-oxidase, com efeito anti-inflamatório e antioxidante tem sido utilizado para prevenir a síndrome metabólica induzida por frutose. Assim, o objetivo principal do presente estudo é avaliar os efeitos do alopurinol na prevenção da esteatose hepática não alcoólica (EHNA) e hiperglicemia em ratos alimentados com água rica em frutose. Ratos Wistar foram alimentados com 20% de frutose na água de beber, com ou sem alopurinol (30mg/kg/dia) durante 14 semanas. Um grupo controle recebeu uma dieta normal. Níveis de colesterol total (P <0,001) e glicose (P <0,05) no grupo de frutose e de triglicérides (P <0,01) e creatinina (P <0,01) no grupo alopurinol foram significativamente mais elevados, em comparação com o controle normal. As correlações significativas encontradas foram ácido úrico com glicose (r = 0,51, p<0,001) e creatinina com triglicerídeos (r = 0,354, p<0,05). A análise histopatológica hepática do grupo frutose mostrou esteatose, necroinflamação e fibrose de leve a moderada. O tratamento com alopurinol diminuiu esteatose macrovesicular (27%, P <0,01), necroinflamação (72%, P <0,001) e fibrose (26%, P <0,05) em hepatócitos. A terapia com alopurinol evitou significativamente a hiperglicemia e aumentou os níveis de HDL colesterol nos ratos e foi eficaz na prevenção da necroinflamação e fibrose hepática induzida por frutose. Corresponde assim ao primeiro estudo a provar a ação de um inibidor da xantina oxidase como um tratamento para EHNA.
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Participação da conexina 32 na fisiopatogênese da doença hepática gordurosa não alcoólica em camundongos / Role of connexin 32 in physiopatogenesis of nonalcoholic fatty liver disease in miceTiburcio, Taynã Cristina 04 March 2016 (has links)
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) abrange alterações desde esteatose até esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), podendo evoluir para fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. A DHGNA é considerada a doença hepática mais comum na atualidade e com prevalência mundial alarmante. Esta doença caracteriza-se, basicamente, pela deposição de triglicérides nos hepatócitos, podendo evoluir com inflamação e fibrose, e está intimamente associada com resistência à insulina (RI), diabetes mellitus tipo 2 e obesidade. Os hepatócitos representam as principais células hepáticas e se comunicam através de junções do tipo gap, formadas principalmente por conexina 32 (Cx32). Esta proteína apresenta importante função no controle da homeostase tecidual, regulando processos fisiológicos e tem sido associada como agente protetor na hepatocarcinogênese e outros processos patológicos, porem pouco se sabe sobre sua participação na DHGNA. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar a participação da Cx32 na fisiopatogênese da DHGNA, utilizando camundongos knockout para Cx32 (Cx32-KO) submetidos a uma dieta hiperlipídica deficiente em colina. Foram analisados dados biométricos, histopatológicos, função hepática, RI, citocinas inflamatórias, adipocinas, estresse oxidativo, peroxidação lipídica e a expressão de genes envolvidos na DHGNA. Os animais Cx32-KO apresentaram maior acumulo de triglicérides hepáticos em relação aos animais selvagens e, consequentemente, maior peso absoluto e relativo do fígado. Adicionalmente, apresentaram maior inflamação hepática demonstrado pela exacerbação da citocina TNF-α e supressão da IL-10, maior dano hepatocelular indicado pelo aumento das enzimas AST e ALT, aumento da peroxidação lipídica e alterações na expressão de genes chaves na fisiopatogênese da DHGNA, como SREBP1c. No entanto, não houve diferença nos marcadores histopatológicos, RI e estresse oxidativo hepático. Por fim, os animais Cx32-KO apresentaram maior produção de leptina e adiponectina no tecido adiposo. Todos esses resultados revelam que a Cx32 pode atuar como um agente protetor ao desenvolvimento da DHGNA, sugerindo seu potencial como novo alvo terapêutico / Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) covers a spectrum of liver diseases ranging from steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), liver fibrosis, cirrhosis and eventually hepatocellular carcinoma. NAFLD is currently the most common liver disease in the world with an alarming prevalence worldwide. This disease is characterized by the deposition of triglycerides in hepatocytes and can develop inflammation and fibrosis. NAFLD is closely associated with insulin resistance (IR), type 2 diabetes mellitus and obesity. The gap junctions mediate intercellular communication and are critical for maintaining integral cellular processes. In hepatocytes, the major type of liver cells, the gap junctions are formed mainly by connexin 32 (Cx32). This protein is important for the control of tissue homeostasis and for physiological processesregulation. It has been linked as a protective agent in hepatocarcinogenesis and other pathological processes. However, little is known about its role on NAFLD. Thus, the aim of this study was to evaluate the participation of Cx32 in the pathogenesis of NAFLD using WT and Cx32-knockout mice (Cx32-KO) subjected to a high-fat diet deficient in choline. NAFLD was evaluated based on a battery of clinically relevant read-outs, including histopathological examination, inflammatory citokines, liver damage markers, in-depth lipid analysis, assessment of oxidative stress, insulin and glucose tolerance and lipid-related biomarkers.The Cx32-KO animals showed higher accumulation of hepatic triglycerides, increased inflammation and lipid peroxidation and increased production of leptin and adiponectin in the adipose tissue when compared with WT. Moreover, there was no difference in histopathological markers, RI and hepatic oxidative stress. Taken together, all these results show that Cx32 is a protective agent to the development of the disease, suggesting its potential as a novel therapeutic target in NAFLD
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Participação da conexina 32 na fisiopatogênese da doença hepática gordurosa não alcoólica em camundongos / Role of connexin 32 in physiopatogenesis of nonalcoholic fatty liver disease in miceTaynã Cristina Tiburcio 04 March 2016 (has links)
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) abrange alterações desde esteatose até esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), podendo evoluir para fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. A DHGNA é considerada a doença hepática mais comum na atualidade e com prevalência mundial alarmante. Esta doença caracteriza-se, basicamente, pela deposição de triglicérides nos hepatócitos, podendo evoluir com inflamação e fibrose, e está intimamente associada com resistência à insulina (RI), diabetes mellitus tipo 2 e obesidade. Os hepatócitos representam as principais células hepáticas e se comunicam através de junções do tipo gap, formadas principalmente por conexina 32 (Cx32). Esta proteína apresenta importante função no controle da homeostase tecidual, regulando processos fisiológicos e tem sido associada como agente protetor na hepatocarcinogênese e outros processos patológicos, porem pouco se sabe sobre sua participação na DHGNA. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar a participação da Cx32 na fisiopatogênese da DHGNA, utilizando camundongos knockout para Cx32 (Cx32-KO) submetidos a uma dieta hiperlipídica deficiente em colina. Foram analisados dados biométricos, histopatológicos, função hepática, RI, citocinas inflamatórias, adipocinas, estresse oxidativo, peroxidação lipídica e a expressão de genes envolvidos na DHGNA. Os animais Cx32-KO apresentaram maior acumulo de triglicérides hepáticos em relação aos animais selvagens e, consequentemente, maior peso absoluto e relativo do fígado. Adicionalmente, apresentaram maior inflamação hepática demonstrado pela exacerbação da citocina TNF-α e supressão da IL-10, maior dano hepatocelular indicado pelo aumento das enzimas AST e ALT, aumento da peroxidação lipídica e alterações na expressão de genes chaves na fisiopatogênese da DHGNA, como SREBP1c. No entanto, não houve diferença nos marcadores histopatológicos, RI e estresse oxidativo hepático. Por fim, os animais Cx32-KO apresentaram maior produção de leptina e adiponectina no tecido adiposo. Todos esses resultados revelam que a Cx32 pode atuar como um agente protetor ao desenvolvimento da DHGNA, sugerindo seu potencial como novo alvo terapêutico / Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) covers a spectrum of liver diseases ranging from steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), liver fibrosis, cirrhosis and eventually hepatocellular carcinoma. NAFLD is currently the most common liver disease in the world with an alarming prevalence worldwide. This disease is characterized by the deposition of triglycerides in hepatocytes and can develop inflammation and fibrosis. NAFLD is closely associated with insulin resistance (IR), type 2 diabetes mellitus and obesity. The gap junctions mediate intercellular communication and are critical for maintaining integral cellular processes. In hepatocytes, the major type of liver cells, the gap junctions are formed mainly by connexin 32 (Cx32). This protein is important for the control of tissue homeostasis and for physiological processesregulation. It has been linked as a protective agent in hepatocarcinogenesis and other pathological processes. However, little is known about its role on NAFLD. Thus, the aim of this study was to evaluate the participation of Cx32 in the pathogenesis of NAFLD using WT and Cx32-knockout mice (Cx32-KO) subjected to a high-fat diet deficient in choline. NAFLD was evaluated based on a battery of clinically relevant read-outs, including histopathological examination, inflammatory citokines, liver damage markers, in-depth lipid analysis, assessment of oxidative stress, insulin and glucose tolerance and lipid-related biomarkers.The Cx32-KO animals showed higher accumulation of hepatic triglycerides, increased inflammation and lipid peroxidation and increased production of leptin and adiponectin in the adipose tissue when compared with WT. Moreover, there was no difference in histopathological markers, RI and hepatic oxidative stress. Taken together, all these results show that Cx32 is a protective agent to the development of the disease, suggesting its potential as a novel therapeutic target in NAFLD
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